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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.149 no.3 Santiago mar. 2021

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872021000300330 

Artículo de Investigación

Marcadores inmunológicos de diabetes tipo 1: análisis de 4.164 perfiles en un centro de salud de Chile

Analysis of 4,164 type 1 diabetes antibody profiles in a Chilean health centre

Francisco Vera1  a

Paulina Jofré2  b

David Rodríguez1  a

Rodrigo Lagos3  c

Teresita Quiroga1 

Bruno Grassi2 

Felipe Pollak2 

1Departamento de Laboratorios Clínicos, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

2Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

3Programa Magíster en Bioestadística, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.

ABSTRACT

Background:

Previous studies have assessed the role of Type 1 diabetes (DM1) antibodies as predictors of the natural history of disease.

Aim:

To determine the frequency and combinations of positivity for DM1 antibodies in patients with DM1 and the relationship between antibody positivity and the age of the patient. To explore the relationship between history of insulin therapy or diabetic ketoacidosis (DKA) at the onset of the disease with antibody positivity in a subsample.

Material and Methods:

Data was gathered from every sample processed for DM1 antibodies in our laboratory between January 2015 and September 2019. Medical records from 84 patients who tested positive for at least one antibody were revised to study the relationship between insulin therapy or DKA at the onset of the disease with antibody positivity.

Results:

Forty percent of DM1 antibody tests were positive. Among positive tests, 1, 2, 3 or 4 DM1 antibodies were detected in 48%, 33%, 17% and 3% of cases, respectively. The likelihood of testing positive was inversely related with age for ICA, GAD, IA-2, ZnT8 and directlyproportionalforIAA (p= −0,012; −0,013; −0,014; −0,009; 0,005 respectively). An association between DKA at the onset of the disease and IA-2 positivity was observed (Odds ratio (OR) 5.38 95% confidence intervals (CI) 1.79 − 16.16, P < 0.01). No association was found between IAA positivity and history of insulin therapy (OR 2.25 95%CI 0.63 − 7.90, P = 0.2403).

The results obtained from this study represent a novel local profile of DM1 antibody data, highlighting a relationship between antibody positivity and age.

Key words: Antibodies; Diabetic Ketoacidosis; Diabetes Mellitus, Type 1; Insulin Antibodies; Immunoassay

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune crónica que ocurre en sujetos con susceptibilidad genética, asociada a determinantes epigenéticos y desencadenada por factores ambientales1,2. La incidencia de DM1 en la infancia continúa incrementándose anualmente 3-4% a nivel mundial3,4. La insulitis y autoinmunidad mediada por linfocitos T sonlos mecanismos iniciales de destrucción de las células beta del páncreas2,5. Sin embargo, no todos los pacientes con DM1 poseen estas características fisiopatológicas; llevando a la clasificación de DM1a (autoinmune) que corresponde a un 70-90% de los casos y DM1b (idiopática) que representa al resto y cuya patogénesis específica aún no está clara6.

En el contexto de DM1a, la detección de autoanticuerpos marcadores de DM1 se considera un fenómeno asociado a la insulitis, describiéndose la presencia de al menos 1 autoanticuerpo en > 95% de pacientes con DM1 al momento de detección de hiperglicemia2,7. Entre los autoanticuerpos asociados a DM1 se incluyen los antidecarboxilasa del ácido glutámico (GAD), antiinsulina (IAA), antitirosina fosfatasa IA-2 (IA-2), anticélula beta (ICA) y antiisoforma 8 del transportador de zinc (ZnT8). La seroconversión de autoanticuerpos suele producirse en forma individual, en un plazo de meses a años8. Aparte de su sensibilidad diagnóstica, los marcadores inmunológicos de diabetes han sido evaluados como predictores de historia natural de la enfermedad. Es así como algunos estudios sugieren que pacientes diabéticos con títulos elevados de GAD padecen una respuesta autoinmune grave y mayor riesgo de requerir insulinoterapia9,10. La presencia de mayor número de autoanticuerpos positivos se asociaría también con pérdida de función de células beta y progresión de enfermedad11. Por otro lado, la frecuencia de autoanticuerpos en DM1 varía con la edad de los pacientes y la ubicación geográfica, no existiendo datos descritos en Chile12.

La presente investigación corresponde a un perfil descriptivo de 5 autoanticuerpos asociados a DM1: GAD, IAA, IA-2 e ICA medidos entre enero 2015 y septiembre 2019, y ZnT8, incorporado a nuestro laboratorio desde noviembre de 2018. El objetivo principal de este estudio es determinar la frecuencia y combinaciones de positividad de los marcadores inmunológicos de DM1 al momento de su solicitud, y la relación de positividad de cada anticuerpo con la edad. Además, de un total de 1.683 pacientes positivos para los marcadores, se estudió una submuestra de 84 pacientes para los cuales se tuvo acceso a su historia clínica. En estos, se relacionó el antecedente de insulinoterapia con la positividad del anticuerpo IAA y se evaluó la relación de cetoacidosis diabética (CAD) con la positividad de los diferentes autoanticuerpos.

Material y Método

Diseño general del estudio

Este estudio de tipo transversal está compuesto de dos fases: análisis de resultados históricos de laboratorio y análisis de datos clínicos. Para la primera fase, se recopilaron los resultados de todas las muestras procesadas para marcadores inmunológicos de diabetes en el Laboratorio de Bioquímica del Centro Médico San Joaquín, Red de Salud UC-CHRISTUS, entre enero de 2015 y septiembre de 2019, lo que se consideró como el universo de estudio (n = 4.164). Las determinaciones de los distintos marcadores de diabetes se realizaron mediante las siguientes metodologías:

Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA) GAD (punto de corte > 10 UI/mL), IA-2 (punto de corte > 10 UI/mL) (EUROIMMUN, Alemania); ZnT8 (punto de corte > 15 U/mL) (ElisaRSRTM, RSR Limited, UK) e IAA, (IsletestTM-IAA, BIOMERICA, USA); Inmunofluorescencia indirecta ICA, (positivo en dilución 1:10) (EUROIMMUN, Alemania). Los calibradores utilizados en los ensayos de ELISA para GAD e IA-2 se encuentran estandarizados contra el material de referencia código 97/550 del National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluidos desde el año 2000 en el Diabetes Antibody Standardization Program (DASP) para asegurar la calidad de los métodos13,14. Se calcularon frecuencias y proporciones de positividad de los marcadores de diabetes, de forma aislada y en combinaciones.

En la segunda fase se revisó la historia clínica de 84 pacientes con al menos un marcador positivo atendidos en la Red de Salud UC-CHRISTUS, con el propósito de: (a) investigar el antecedente de exposición a insulina previa a la determinación de los marcadores y la positividad de IAA; (b) evaluar si el debut de DM1 con CAD se correlaciona con el número y tipo de marcadores positivos.

La relación edad/frecuencia de positividad se estableció a través de la regresión Poisson. Para estudiar la magnitud de asociación entre la positividad del marcador IAA y el antecedente de insulinoterapia, así como entre el debut con CAD y la positividad de marcadores se calculó una razón de probabilidades (Odds Ratio, OR). Se realizó la prueba exacta de Fisher para establecer significancia. Los gráficos y cálculos se realizaron con apoyo del software GraphPad Prism 8.3®.

El protocolo de recolección de datos y revisión de fichas clínicas fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

Resultados

Frecuencia y combinaciones de positividad de los marcadores inmunológicos de DM1

La edad promedio del universo de estudio (n = 4164) fue de 34,32 ± 17,87 años, siendo 2113/4164 individuos de sexo masculino (50,74%). De los perfiles solicitados, 1.683/4.164 resultaron positivos (40,42%). En 47,83%, 32,50%, 17,17% y 2,50% de los casos positivos se detectaron 1, 2, 3 o 4 marcadores, respectivamente. Los 4 marcadores fueron detectados simultáneamente en pacientes con edad promedio de 23,44 ± 16,97 años (rango de edad de 0 a 73 años). El marcador de mayor prevalencia fue GAD, presente en 73,74% de los perfiles positivos, siendo, además, el único marcador detectado en 24% de estos (Figura 1). La segunda frecuencia de presentación individual fue IAA, con 16,70%, aumentando a 30,96% al incluir combinaciones. De las combinaciones de anticuerpos, las más frecuentes correspondieron a GAD/IA-2 y GAD/IA-2/ICA, con 22,58% y 11,94% de los casos, respectivamente.

Figura 1 Frecuencia y combinaciones de positividad de los marcadores de DM1 al momento de su solicitud.“+” identifica la detección de solo un tipo de anticuerpo. GAD: antidecarboxilasa del ácido glutámico, IAA: antiinsulina, IA-2: antitirosina fosfatasa, ICA: anticélula beta, ZnT8: antiisoforma 8 del transportador de zinc. 

Para 765 pacientes se estudió, además, la frecuencia de marcadores tras agregar ZnT8 a la batería de prestaciones desde noviembre de 2018. Se detectaron 339/765 pacientes con al menos un marcador positivo (44,31%), 178/339 positivos para ZnT8 (52,50%) y 18/339 pacientes positivos solo para ZnT8 (5,31%). Se identificaron 15/339 casos con los 5 marcadores positivos (4,42%).

Relación de positividad de los marcadores inmunológicos de DM1 con la edad al momento de detección

La probabilidad de positividad al momento de determinación fue inversa a la edad para ICA, GAD, IA-2 y ZnT8, reflejado por valores P negativos de la regresión Poisson (-0,012; −0,013; −0,014; −0,009, respectivamente) (Figura 2). Caso opuesto fue el de IAA, con un P positivo (0,005). Además, la distribución de edades con mayor probabilidad de positividad a la determinación fue significativamente mayor (p < 0,0001) en el grupo de IAA en comparación a los demás marcadores. Así mismo, utilizando un punto de corte de 15 años, se calculó una asociación entre la edad mayor a 15 años y la positividad para los distintos marcadores de forma aislada o en combinación, encontrándose una relación en este grupo etario para IAA positivo de forma aislada (OR 7,33 IC95% 4,49-11,97; p < 0,0001), IAA positivo o más marcadores (OR 3,46, IC95% 2,62-4,57; p < 0,0001) y GAD positivo de forma aislada (OR 1,48, IC95% 1,14-1,92; p = 0,0031), caso contrario donde el resto de los marcadores y combinaciones se relacionan con una edad menor o igual a 15 años (Figura 3).

Figura 2 Relación entre tasa de positividad (determinaciones positivas/total determinaciones x 100) y edad en el universo de estudio.GAD: antidecarboxilasa del ácido glutámico, IAA: antiinsulina, IA-2: antitirosina fosfatasa, ICA: anticélula beta. 

Figura 3 Relación entre positividad de marcadores (de forma aislada o en combinación) y edad > 15 años en el universo de estudio.GAD: antidecarboxilasa del ácido glutámico, IAA: antiinsulina, IA-2: antitirosina fosfatasa, ICA: anticélula beta. ****p < 0,0001; ***p < 0,001; **p < 0,005; *p < 0,05; ns p > 0,05. 

Análisis de los antecedentes en ficha clínica para una submuestra de 84 pacientes

La edad promedio de la muestra estudiada (n = 84) fue de 23,44 ± 16,9 años, correspondiendo 54,76% a sexo masculino. Cuarenta y dos de 84 pacientes (50%) tenían el antecedente de uso previo de insulina a la determinación de marcadores y 33/84 (39,2%) debutaron con CAD. La edad promedio del grupo de debut con CAD fue 14,64 ± 13,61 años y sin CAD 29,14 ± 16,59 años.

Los marcadores, de forma aislada o combinada, presentaron la siguiente tasa de positividad: ICA 18/84 (21,42%); IAA 12/84 (14,28%); GAD 68/84 (80,95%); IA-2 54/84 (64,28%). Treinta y cinco de 84 pacientes (41,66%) presentaron uno, 32/84 (38,09%) dos, 15/84 (17,85%) tres y 2/84 (2,38%) cuatro marcadores positivos de manera concomitante. En el caso de ZnT8, solo 25/84 pacientes de la muestra tenían realizada esta prueba, de las cuales 22/25 fueron positivas de forma aislada o combinada (78,57%).

Se determinó una asociación entre debut con CAD y tener dos marcadores DM1 positivos de manera concomitante, resultando un OR de 2,9 (IC95% 1,04-8,52; p = 0,044) en comparación a tener solo un marcador positivo, aumentando a 3,23 (IC95% 1,22-8,57; p = 0,0215) con 2-3 marcadores positivos y 3,51 (IC95% 1,33-9,25, p = 0,0126) con 2-4 marcadores positivos (Figura 4).

Figura 4 Relación entre debut con cetoacidosis diabética y número de marcadores positivos.DM1: diabetes mellitus tipo 1, CAD: cetoacidosis diabética. ****p < 0,0001; ***p < 0,001; **p < 0,005; *p < 0,05; ns p > 0,05. 

En el caso de la asociación entre la positividad de cada marcador y el debut con CAD (Figura 5), se encontró una relación con IA-2, obteniéndose un OR de 5,38 (IC95% 1,79-16,16; p = 0,0022) no siendo así para los demás marcadores: GAD, OR 1,54 (IC95% 0,48-4,9; p = 0,464); IAA, OR (IC95% 0,20-2,69; p = 0,756); ICA, OR 2,33 (IC95% 0,816,70; p = 0,17).

Figura 5 Relación entre debut con cetoacidosis diabética y positividad (solo o en combinación) de cada marcador.GAD: antidecarboxilasa del ácido glutámico, IAA: antiinsulina, IA-2: antitirosina fosfatasa, ICA: anticélula beta, CAD: cetoacidosis diabética. ****p < 0,0001; ***p < 0,001; **p < 0,005; *p < 0,05; ns p > 0,05). 

No se observó relación entre la positividad del marcador IAA y el antecedente de uso previo de insulina (OR 2,25 IC95% 0,63-7,90, p = 0,2403).

Discusión

Estudios epidemiológicos realizados en Chile han evidenciado un incremento en la incidencia de DM1 en los últimos años15. En este contexto, el estudio de autoanticuerpos es un elemento de apoyo diagnóstico, clasificación y predicción de enfermedad.

El alto porcentaje de positividad de los perfiles evaluados (40,42%) sugiere que la solicitud de estos marcadores se realiza con elevada sospecha clínica. La mitad de los perfiles presentaba más de 1 anticuerpo positivo, siendo conocido que el número de marcadores detectados es el mayor predictor de progresión a DM116,17. En pacientes con diagnóstico reciente de DM1, se ha visto que hasta 98% presenta al menos 1 anticuerpo y más del 75% al menos 2 anticuerpos, siendo GAD el más frecuente18,19. Los autoanticuerpos tienden a positivar secuencialmente en vez de simultáneamente, primero para GAD o IAA y luego IA-2. Entre aquellos que expresan más de 1 marcador, 2/3 expresan GAD primero y 1/3 seroconvierte primero para IAA20. Concordantemente, en nuestro estudio, GAD es el anticuerpo de mayor frecuencia y en segundo lugar IAA.

Inicialmente se describió que la administración de insulina exógena era capaz de inducir la producción de IAA21. Sin embargo, estudios ya han demostrado la detección de IAA en pacientes con DM1 previo a la insulinoterapia e incluso años antes del diagnóstico de diabetes, siendo concordante con la ausencia de relación entre el uso de insulina exógena y la positividad de IAA descrita en nuestros resultados22,23. IAA se ha detectado en hasta 70% de pacientes con sospecha de DM1, considerándose mejor predictor de enfermedad en niños que en adultos24. Estudios prospectivos basados en seguimiento desde el nacimiento (DiPP, DAISY, BABYDIAB y TEDDY) sugieren que IAA es el primer autoanticuerpo detectado antes de los 4 años, con picos descritos incluso alrededor del año de edad8,23.

Debido a la variación interlaboratorio inicial, el Diabetes Autoantibody Standardization Program (DASP) ha liderado talleres de estandarización metodológica. Los ELISAs para GAD e IA-2 han alcanzado rendimiento comparable a los radioinmunoensayos14. Sin embargo, el ELISA para IAA persiste con baja sensibilidad25, sin alcanzar estándares DASP aceptables26. Esto explicaría la menor detección de IAA en nuestra población comparada con cohortes previas estudiadas con radioinmunoensayos. Entonces, si bien en la literatura GAD/IAA es la combinación de autoanticuerpos más sensible para el diagnóstico de DM1 autoinmune en adultos19, su detección en solo 5% de nuestros pacientes con marcadores positivos puede ser efecto de una baja sensibilidad analítica del ELISA IAA. Por este mismo motivo, nuestra población presentaría un mayor porcentaje de pacientes con GAD aislado o GAD/IA-2.

Nuestros datos reflejan una relación inversa entre la positividad de GAD, ICA e IA-2 y la edad, es decir, a menor edad mayor fue el porcentaje de positividad para estos anticuerpos y el caso opuesto se observó para IAA, donde el porcentaje de positividad fue mayor a mayor edad. Dado el corte transversal de nuestro estudio, estos resultados no pueden ser comparados con estudios prospectivos previos. Además, encontramos 4 marcadores de forma simultánea en pacientes con un rango de edad de 1 a 73 años, hallazgos descritos en estudios de adultos mayores27. Se debe recordar que la detección de autoanticuerpos no equivale necesariamente al diagnóstico de DM1, ya que en grandes cohortes, estos marcadores han sido detectados en hasta 9,7% de sujetos inicialmente clasificados como DM228 considerados por algunos grupos como latent autoimmune diabetes in adult (LADA)29.

El debut de DM1 con CAD es más común en población pediátrica, especialmente en el rango de 0 a 4 años3032. En la muestra estudiada, la edad del grupo con debut CAD es significativamente menor comparado con aquellos sin CAD, siendo concordante con la literatura33, si bien existen otras variables de carácter no biológico que están relacionadas con el debut con CAD3032.

Más del 60% de los pacientes adultos con DM con tendencia a CAD carecen de evidencia de autoinmunidad34,35. Es conocido que los sueros de pacientes con anti-IA-2 (IA-2 e IA.-2P) reaccionan con su dominio intracelular36 y los constructos usados en los ensayos de las pruebas de rutinas solo incluyen este dominio y no el extracelular (IA-2EC)37. Ha sido reportado que el 1% de los pacientes con DM1 son positivos solo para el anticuerpo IA-2EC y 4,7% con DM237,38. En una cohorte de pacientes (n = 288) con tendencia a CAD negativos para los marcadores, se identificaron 3,5% pacientes positivos para el IA-2-EC39. Aunque la CAD fue la primera manifestación de DM para algunos pacientes, muchos habían tenido diabetes durante tiempos variables antes de su primer episodio de CAD, la medición de IA-2-EC podría proporcionar datos útiles para clasificar y manejar pacientes con tendencia a CAD y su presencia podría predecir el requerimiento de insulina a largo plazo.

Al agregar ZnT8 a la batería solicitada, 52,50% de los perfiles positivos presentaba este marcador. Para 5,31% de los casos, ZnT8 fue el único marcador detectado, aumentando con estos casos la sensibilidad global de la batería. Además, convirtió a pacientes con un único marcador en “múltiple positivo”, lo cual se asocia en la literatura a un aumento en el riesgo de DM140.

Debido al corte transversal de este estudio, el sesgo de memoria podría explicar la falta de asociación entre el uso de insulina e IAA, ya que no todos los pacientes podrían recordar su uso aislado, en conjunto con limitación metodológica (la falta de estándares DASP aceptables) para su determinación26. A esto se suma la falta de antecedentes (diagnóstico, indicación de solicitud de los marcadores y patología asociada) del universo analizado. En cuanto al poder estadístico, es necesario destacar que la muestra clínica (84 pacientes) fue elegida por conveniencia, sujeta a la disponibilidad de fichas clínicas, restándole representatividad respecto al universo de estudio.

A pesar de sus limitaciones, este estudio corresponde al primer análisis de marcadores inmunológicos de DM1 en Chile, e invita a la comunidad científica a continuar explorando asociaciones entre la positividad de estos marcadores y las características clínicas de personas con DM1.

Trabajo no recibió financiamiento.

*Francisco Vera y Paulina Jofré comparten primera autoría del artículo.

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Recibido: 14 de Mayo de 2020; Aprobado: 13 de Enero de 2021

Correspondencia a: Dr. David Rodríguez, Departamento de Laboratorios Clínicos, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. drodriguez11@uc.cl

a

Residente de Laboratorio Clínico.

b

Residente de Nutrición Clínica y Diabetología.

c

Bioquímico, Magíster en Bioestadística.

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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