Metodología

Analizamos retrospectivamente pacientes con examen de “Perfil Renal” realizado entre enero de 2015 y junio de 2019 en nuestro centro. El “Perfil Renal” es un examen exclusivo de nuestro centro que incluye una recolección de orina de 24 h, muestras de plasma, orina aislada, datos demográficos y antropométricos (sexo, edad, peso, altura). Previamente, al paciente se le realizó una educación para recolectar y transportar la orina. Cuando el paciente entregaba la orina de 24 h se obtenía una muestra de sangre y orina aislada (segunda orina del día ¹⁷ ). En plasma y ambas muestras de orina se midió: concentración de creatinina, sodio, potasio, cloro y osmolaridad. Basado en las mediciones anteriores, se calculó la excreción fraccionada de sodio, potasio y cloro (FENa, FEK, FECl) y el gradiente transtubular de potasio (TTKG). La Na_u24 h se obtuvo a partir de la concentración de Na⁺ en orina (Na_u) de 24 h y el volumen urinario.

Se incluyó a pacientes ambulatorios, adultos (> 18 años) y sin insuficiencia renal crónica por creatinina plasmática (filtración glomerular estimada [TFGe] > 60 ml/min/1,73 m²). Se excluyó a sujetos con recolección urinaria de 24 h inadecuada según criterios de la Clínica Mayo (creatininuria 13-29 mg/kg/d en hombres y 9-26 mg/kg/d en mujeres) ²⁵ , pacientes cuya obtención de muestras de orina aislada y de 24 h fuera en días distintos, valores duplicados o con diferencia entre FENa en muestra de orina aislada versus 24 h ≥ | 30% |, pacientes con hiperpotasemia > 5,5 mEq/L o hipopotasemia < 3,5 mEq/L.

Para el cálculo del tamaño muestral, considerando una regresión lineal múltiple con α = 0,05, potencia de 80%, número aproximado de 7 predictores y un tamaño del efecto del 10%, se necesitó un n = 140 sujetos.

Los datos numéricos se presentan como media y desviación estándar, datos categóricos a través de frecuencias. El análisis bivariado se realizó con pruebas paramétricas: t de Student y correlación lineal de Pearson. Se desarrolló una nueva ecuación mediante regresión lineal múltiple en una selección aleatoria de sujetos (población de fórmula). La población restante (población de validación) se utilizó para validar la nueva ecuación y compararla con las existentes. El rendimiento de las ecuaciones se evaluó mediante análisis de asociación (correlación lineal de Pearson) y concordancia (coeficiente de correlación de Lin y gráficos de Bland-Altman). Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA^® y gráficos con GraphPad Prism®. Se consideró estadísticamente significativo un valor p < 0,05.

Resultados

Se obtuvo 361 pacientes adultos, ambulatorios y sin insuficiencia renal crónica con examen de “Perfil Renal” entre enero de 2015 y junio de 2019 (mujeres 68%; n = 245). Luego de aplicar criterios de exclusión quedó un total de 174 sujetos. De estos, fueron seleccionados aleatoriamente 144 sujetos para constituir la población con la cual se desarrolló la fórmula. Los sujetos restantes se utilizaron como población de validación para evaluar y comparar las fórmulas. La Tabla 1 resume las características de cada población (total, fórmula y validación).

En la población total se realizó análisis bivariado entre la Na_u24 h y datos antropométricos, valores obtenidos en plasma y mediciones en muestra de orina aislada. El sexo femenino se asoció significativamente con una menor Na_u24 h (p = 0,038). Las variables que tuvieron una correlación lineal positiva significativa con Na_u24h fueron: peso, altura, superficie corporal total, TFGe, Na_u, Cl_u, FENa, FEK, FECl y TTKG. Las variables que tuvieron correlación lineal negativa significativa con el Na_u24h fueron: edad, osmolaridad plasmática, creatinina urinaria, K_u, osmolaridad urinaria y Anion Gap urinario (AG_u). La Tabla 2 resume las asociaciones entre la Na_u24 h y variables cuantitativas con su respectiva correlación lineal y valor p.

En la población de fórmula se desarrolló un modelo predictivo de la Na_u24 h priorizando la bondad de ajuste. Luego de realizar una regresión lineal múltiple, las variables incluidas en el modelo predictivo fueron: edad, sexo, peso, talla, TFGe, K_u, AG_u, FENa y FECl. Sus componentes se resumen en la Tabla 3 . La Figura 1 muestra la fórmula desarrollada. El coeficiente de determinación ajustado de la fórmula fue 80%.

Figura 1 Fórmula para estimar natriuresis de 24 h. AG_u: Anion Gap urinario; eNa_u24 h: natriuresis de 24 h estimado; FECl: fracción excretada de cloro; FENa: fracción excretada de sodio; K_u: potasio urinario; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada. 

La correlación lineal entre la Na_u24 h en la población de validación y la Na_u24 h estimada (eNa_u24 h) según la fórmula desarrollada fue r = 0,91 ( Figura 2 ). Se analizaron otras fórmulas para eNa_u24h disponibles en la literatura con la población de validación: Tanaka ¹⁶ , Kawasaki ¹⁷ , Toft ¹⁸ , INTERSALT ¹⁹ , Nerbass ²⁰ y las 3 fórmulas de Rhee ²¹ . Todas presentaron asociación lineal positiva significativa ( Tabla 4 ).

Figura 2 Correlación lineal entre natriuresis de 24 h (Na_u24 h) medida y estimada en población de validación. 

El coeficiente de correlación de concordancia de Lin para la fórmula desarrollada fue ρ = 0,90. Para las otras fórmulas (Tanaka, Kawasaki, Toft, INTERSALT, Nerbass y las 3 fórmulas de Rhee); fueron respectivamente: ρ = 0,72; ρ = 0,60; ρ = 0,53; ρ = 0,55, ρ = 0,46; ρ = 0,79; ρ = 0,78 y ρ = 0,79. La Tabla 4 muestra las estimaciones de concordancia y la Figura 3 los gráficos de Bland-Altman por fórmula.

Figura 3 Gráficos de Bland-Altman entre natriuresis de 24 h medida y estimada por fórmulas en población de validación. a) Nuestra fórmula, b) Tanaka ¹⁶ , c) Kawasaki ¹⁷ , d) Toft ¹⁸ , e) INTERSALT ¹⁹ , f) Nerbass ²⁰ , g) Rhee lineal ²¹ , h) Rhee cuadrática ²¹ , i) Rhee cúbica ²¹ . Nau24 h: natriuresis de 24 h. 

Discusión

Hasta donde sabemos, la fórmula desarrollada en este trabajo es la primera en incluir parámetros plasmáticos para estimar la Na_u24 h. Las ecuaciones existentes se basan en la hipótesis de que la relación entre la “concentración urinaria aleatoria” de Na_u y Cr_u en orina aislada es proporcional a la relación entre Na_u y Cr_u en orina de 24 h. Esta afirmación puede ser correcta para moléculas que solo se filtran o filtran y tienen reabsorción tubular constante (como las proteínas). Sin embargo, como el Na⁺ es el principal elemento de control del VEC, su excreción (medida como concentración) tiene grandes variaciones en el tiempo y se disocia de la normalización por el volumen urinario que aporta la creatinina. Esto último puede ser el factor limitante de las fórmulas predictivas de Na_u24 h.

Hay muchas vías biológicas que afectan la excreción de sodio. Como no es posible medir cada una de estas vías, parece lógico cuantificar el efector final común: la fracción excretada de electrolitos urinarios. Con el uso de índices urinarios (como FENa y FEK) es posible inferir el comportamiento renal debido a la suma de sistemas biológicos que afectan la excreción de sodio.

En nuestra población, muchos sujetos no fueron incluidos debido a una recolección de orina inadecuada. Esto refuerza la necesidad de contar con fórmulas predictivas de parámetros urinarios de 24 h. No se incluyeron pacientes hospitalizados, por la variabilidad que pudieran tener en su función renal así como los sujetos con enfermedad renal crónica.

Una limitación del estudio es la ausencia de información sobre los antecedentes médicos de los pacientes o el uso de medicamentos. Por ejemplo, el uso de diuréticos podría afectar la excreción de Na⁺ y disociarlo del consumo dietético actual. Sin embargo, estas situaciones también afectan el valor de la Na_u24 h como reflejo del consumo real de sodio, lo que determina que no existe un patrón de referencia para estimar la ingesta de Na⁺ en estas circunstancias. Como nuestro objetivo era estimar Na_u24 h, la fórmula no se ve afectada por los factores mencionados.

La Na_u24 h promedio fue 115,6 mEq/d (6,8 g de Na⁺), un valor alto considerando las recomendaciones internacionales. La FENa promedio fue 0,58%, probablemente debido al estado de ayuno realizado antes de la obtención de los exámenes. La mayoría de la población estudiada fueron mujeres.

La selección aleatoria de la población de validación fue adecuada, como lo demuestra la similitud de las 3 poblaciones (total, fórmula y validación). La fórmula de población (n = 144) satisface el tamaño de muestra estimado. El tamaño de la población de validación (n = 30) por el teorema del límite central permite pruebas paramétricas.

La Na_u24 h se asoció con el tamaño de los sujetos (altura y superficie corporal total), pero no con obesidad (índice de masa corporal). Como era de esperar, las concentraciones urinarias de solutos (Cr_u, Osm_u) tuvieron una correlación lineal negativa, ya que una mayor natriuresis arrastra más agua diluyendo los demás componentes. Es interesante destacar el comportamiento del K⁺: tanto la concentración de K⁺ urinario como la TTKG en orina aislada tuvieron correlación lineal negativa. El TTKG indica la acción del eje renina-angiotensina-aldosterona, por lo tanto, una menor excreción urinaria de Na⁺ se correlaciona con una mayor excreción de K⁺ urinario. Los parámetros plasmáticos no mostraron una asociación lineal con el Na_u24 h, pero sí los índices urinarios. Esto refuerza la idea de utilizar índices urinarios para estimar los parámetros urinarios de 24 h.

La fórmula desarrollada, junto a las de Rhee, Tanaka y Kawasaki, tuvieron muy buenas correlaciones lineales en la población de validación. Sin embargo, incluso si una asociación es perfecta y significativa, no permite la predicción de la Na_u24 h real. Por esta razón, utilizamos la evaluación de la concordancia utilizando el coeficiente de correlación de Lin. En los análisis de concordancia, la fórmula desarrollada fue superior a las ecuaciones existentes. El coeficiente de correlación de Lin superó el 90%, siendo el único que logró este excelente grado de precisión. Cabe señalar que las fórmulas de Rhee, Tanaka, Kawasaki y Toft presentaron coeficientes de concordancia aceptables, sin embargo, tuvieron una diferencia de medidas promedio muy negativa. Eso significa que estas fórmulas sobrestiman sistemáticamente el Na_u24 h. Las ecuaciones de INTERSALT y Nerbass tienen un amplio rango de dispersión.

Los gráficos de Bland-Altman muestran el comportamiento de cada método de estimación, destacando que nuestra fórmula es la más concordante con la Na_u24 h. La fórmula de Kawasaki también presenta una concordancia aceptable, sin embargo, probablemente requiera un factor de corrección, al menos en la población estudiada, ya que sobreestima sistemáticamente la Na_u24 h. Las ecuaciones de Tanaka, Toft, INTERSALT y Nerbass sobrestimaron sistemáticamente los valores bajos de Na_u24 h medidas y subestimaron los valores altos de Na_u24 h.

Las limitaciones de nuestro estudio son su diseño retrospectivo, realización en un solo centro con población exclusivamente chilena y un tamaño muestral moderado. Todo lo anterior disminuye la validez externa. Sin embargo, no existe otro estudio con una fórmula predictiva para Na_u24 h con una concordancia tan alta como la nuestra. Por lo tanto, creemos que agregar índices urinarios y parámetros plasmáticos a las ecuaciones predictivas permite optimizar la capacidad predictiva de las ecuaciones. Un estudio multicéntrico prospectivo con n mayor podría encontrar fórmulas predictivas aun más precisas.

Podemos recomendar el uso de nuestra ecuación para estimar la Na_u24 h. Si no es posible contar con muestras de plasma ni índices urinarios, se podría utilizar las fórmulas de Rhee, ya que, en nuestra población, tiene una menor capacidad predictiva pero superior a las otras fórmulas. Así, conociendo el consumo diario de Na⁺ se podría tomar medidas preventivas poblacionales para reducir la morbimortalidad cardiovascular.