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El significativo impacto de la hipertensión arterial en la salud pública ha estimulado la realización de más de siete mil ensayos clínicos, además de numerosas investigaciones que han permitido reconocer nuevos mecanismos involucrados en la regulación de la presión arterial junto a avances en la identificación de elementos monogénicos y poligénicos.
A pesar de todos estos avances, asociados a la disponibilidad de fármacos de comprobada eficacia y alta aceptabilidad, una elevada proporción de pacientes hipertensos continúa sin adherir a los beneficios de un adecuado control terapéutico: un análisis global en más de 600 comunidades de todo el mundo comprobó que menos de la mitad de la población hipertensa reconocía su condición, un 40% se encontraba en tratamiento y tan sólo un 13% presentaba niveles bajo 140/90 mmHg1. A ello debe agregarse el aumento progresivo de las tasas de prevalencia2, estimándose en más de un billón el número de hipertensos a nivel mundial3.
Tomando en consideración los desafíos que plantea el adecuado manejo de la hipertensión arterial, la presente revisión está enfocada a resumir el estado de avance de nuevas alternativas en terapia farmacológica y la utilización de algunas herramientas tecnológicas en apoyo de la adherencia al tratamiento.
Fármacos en desarrollo
Nuevas opciones sobre el sistema renina angiotensina
El reconocimiento de nuevos componentes reguladores del sistema renina angiotensina ha dado paso al estudio de otras alternativas farmacológicas.
Entre los nuevos hallazgos cobra interés la enzima de conversión homóloga (ECA2) que convierte la angiotensina 2 (AG2) en angiotensina 1-7 (AG1-7), la cual presenta afinidad por los receptores Mas. La activación de estos receptores ejerce acciones vasodilatadoras, antifibróticas, antihipertróficas y antiproliferativas4. Paralelamente, AG1-7 actúa sobre los receptores AT2 generando vasodilatación, natriuresis y efectos antitrombóticos, antifibróticos y antiproliferativos. Los receptores AT2 también son activados por la acción de AG2 y AG3I5. Por otra parte, ECA2 convierte AG1 en AG1-9 y, esta última en AG1-7 (Figura 1).
Figura 1 Vías alternativas del eje renina angiotensina. ECA2: enzima de conversión homóloga; AT1 y AT2: receptores de angiotensina 2; MAS: receptor de angiotensina 1-7.
A partir de esos antecedentes se han desarrollado tres vías de estrategias farmacológicas: activadores de ECA2, agonistas de receptores Mas y análogos de AG1-7, y agonistas de receptores AT2.
Activadores de ECA2
Aun cuando la administración ECA2 y de ECA2 recombinante ha demostrado efectos antihipertensivos en modelos experimentales6,7, su uso en sujetos normales determinó una significativa reducción de AG2 y una adecuada tolerancia pero no se comprobaron cambios en niveles de presión arterial8. Su administración en pacientes con hipertensión arterial pulmonar ha abierto favorables perspectivas9.
Análogos de AG 1-7
Un análogo de AG 1-7 se demostró efectivo en modelos experimentales de infarto del miocardio10, en la reducción de hipertrofia cardíaca11 y en el control de la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas12. En un estudio con 32 sujetos saludables su administración oral fue bien tolerada, sin efectos adversos en comparación con placebo13.
Agonistas de receptores Mas
Se han desarrollado dos agonistas de receptores Mas, AVE0991 y CGEN-856S, ambos con efectos reductores de presión arterial en ratas DOCA14,15. En otro estudio experimental en ratas, el primer compuesto generó disminución del estrés oxidativo, reducción de hipertrofia ventricular y aumento de la fracción de eyección16.
Alamandina
Se trata de un agente con estructura muy similar a la AG 1-7 derivado de la acción de ECA2 sobre AGII. Estudios experimentales han demostrado su favorable acción sobre presión arterial, hipertrofia cardíaca y función ventricular17. Su administración en ratas espontáneamente hipertensas produjo descensos significativos de presión sistólica y presión diastólica, reducción de fibrosis miocárdica y masa ventricular, junto a positivos efectos sobre parámetros de función cardíaca18. En otro estudio en ratas se comprobó su efecto liberador de óxido nítrico y la prevención de hipertrofia cardíaca inducida por AG219.
Su rol protector en la injuria por reperfución isquémica miocárdica fue estudiada en ratas Sprague Dawley, comprobando la activación de C-Jun N-kinasa terminal y la inhibición del factor de transcripción nuclear kappa beta20.
Agonistas de receptores AT2
Dadas las acciones opuestas de los receptores AT2 en relación a los receptores AT1, se generó un compuesto con selectividad específica sobre receptores AT2, el compuesto C21, cuya acción natriurética y antihipertensiva ha sido demostrada en hipertensión experimental mediada por AG221. En ratas Zucker obesas con ingesta elevada de sal, hubo reducción de proteinuria y de parámetros de estrés oxidativo22. En sujetos normales su administración oral fue bien tolerada y carente de efectos adversos en relación al placebo23.
Antagonistas de receptores de minenalocorticoides
Dados los efectos secundarios derivados del uso de la espironolactona (ginecomastia, disfunción eréctil, trastornos menstruales, malestar precordial)24, y el discreto poder antihipertensivo de eplerenona (cuya selectividad evita los efectos androgénicos)25, llevó al desarrollo de fineronona cuyos principales beneficios se han obtenido en reducción de proteinuria26 y en insuficiencia cardiaca27,28 pero con leve efecto sobre la presión arterial.
Otro fármaco de alta selectividad sobre receptores de mineralocorticoides, KBP-5074, se ha utilizado con favorable tolerabilidad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada29. Se encuentran en desarrollo dos estudios, fase I y fase 2, este último en pacientes con hipertensión refractaria e insuficiencia renal crónica avanzada.
Inhibidores de la síntesis de aldosterona
La reactivación del sistema renina angiotensina derivada del bloqueo de los receptores de mineralocorticoides, condujo al desarrollo de inhibidores de la síntesis de aldosterona mediante la inhibición de la aldosterona sintasa.
El primero de estos agentes, LCI699, demostró eficacia similar a eplerenona en hipertensión primaria30. Sin embargo, en otros dos estudios su efecto antihipertensivo resultó inferior a eplerenona31,32. Estos resultados se explicarían por la inhibición concomitante de la 11 β-hydroxilasa (CYP11B1), similar a la aldosterona sintasa (CYP11B2), siendo la primera responsable de un incremento significativo de la 11-desoxicorticosterona31.
En consideración a lo anterior se han desarrollado dos nuevos agentes farmacológicos, RO6836191 y LY3045697, ambos con alta selectividad sobre CYP11B233,34. La eficacia de estos agentes se encuentra en evaluación mediante estudios prospectivos.
Inhibidores centrales de la endopeptidasa
La participación del eje renina angiotensina cerebral en la hipertensión arterial se vincula a la formación de angiotensina 3 (AG3) a partir de AG2 mediante la acción de la aminopeptidasa A (APA). AG3 presenta afinidad por los receptores de AG2, y ambos péptidos estimulan la actividad simpática, inhiben la respuesta de barorreceptores a nivel del núcleo del tracto solitario y aumentan la liberación de arginina vasopresina.
Finerabast es el primer inhibidor de APA utilizado en normotensos en 201435. Más recientemente se ha utilizado en hipertensos comprobando descenso de 9,5 mmHg en presión sistólica y de 4,3 mmHg en presión diastólica con adecuada tolerancia (cefalea 4%, reacciones cutáneas 3%)36. Su utilización en monoterapia en 34 hipertensos redujo significativamente la presión arterial en relación al placebo, sin afectar la frecuencia cardíaca y los niveles plasmáticos de renina, aldosterona, apelina y copeptina37.
Un nuevo inhibidor de la APA, NI956/QGC006, ha sido utilizado en ratas, demostrando significativos descensos de presión arterial y de arginina vasopresina, con aumento de diuresis y natriuresis, sin afectar niveles plasmáticos de sodio y potasio38.
Inhibidores de dopamina -hidroxilasa (DBH)
La DBH participa en la formación de noradrenalina a partir de dopamina. El desarrollo de un inhibidor selectivo de DBH, etamicastat, se ha demostrado efectivo en la reducción de presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas39 y en ratas con deficiencia del receptor D2 de dopamina40.
En humanos se han realizado estudios en sujetos normales41,42 y en pacientes hipertensos43. En estos fue bien tolerado y determinó reducción significativa de presión arterial en relación al placebo.
Antagonistas de la endotelina
En consideración a las acciones vasoconstrictoras y proinflamatorias de la endotelina, mediadas por la activación de los receptores ET-A y ET-B, se han desarrollado agentes que actúan bloqueando selectivamente tales receptores.
Darusentan ha demostrado ser efectivo en la reducción de presión arterial en hipertensión resistente44,45. En un estudio comparativo con guanfacina y placebo en 849 pacientes con hipertensión resistente, darusentan produjo descensos significativos de presión arterial evaluada con monitoreo ambulatorio de 24 h46. En el estudio DORADO, se adicionó darusentan a 400 hipertensos resistentes en tratamiento con cuatro drogas incluido diurético, logrando normotensión en el 50%47. Sin embargo, la principal limitante fue un significativo aumento de retención de fluidos y edema.
En un estudio comparativo de sitasextan con nifedipino y placebo en pacientes con proteinuria y rigidez aórtica (medida mediante velocidad de onda de pulso), se demostró eficaz en la reducción de proteinuria y determinó efectos similares a nifedipino sobre presión arterial y velocidad de onda de pulso48.
El más reciente antagonista de endotelina, atrasentan, ha sido evaluado en pacientes con diabetes mellitus 2 y enfermedad renal crónica con proteinuria (filtración glomerular entre 25 y 75 mL/min x 1,73 m2 de superficie corporal y relación albúmina/creatinina de 300 a 5.000 mg/g) tratados previamente con inhibidores del eje renina. En 2.648 pacientes en quienes la administración de atrasantan determinó una reducción de al menos 30% de la relación albúmina/creatinina (RAC) sin aparición de edema, se procedió a randomizar en un grupo activo (atrasentan 0,75 mg al día) y un grupo placebo. En un seguimiento promedio de 2,2 años la terapia con atrasertan determinó una reducción significativa de los objetivos primarios (filtración glomerular < 15, aumento al doble de creatinina, ingreso a diálisis, requerimiento de transplante o muerte de origen renal)49.
Inhibidores de neprilisina
Neprilisina es una endopeptidasa que degrada los péptidos natriuréticos los cuales ejercen acciones natriuréticas, vasodilatadoras, inhibitorias del eje renina, reductoras de la actividad simpática y antiproliferativas50. Sin embargo, los inhibidores de neprisilina no reducen la presión arterial debido a la actvivación reactiva de AG2 y endotelina51. En consideración a ello se han desarrollado compuestos que combinan inhibidor de neprisilina con inhibidores de angiotensina o de la enzima convertidora de endotelina:
Inhibidores de neprilisina y de receptores de angiotensina
El primer inhibidor de esta clase correspondió a la combinación de sacubitril y valsartan. Aun cuando su utilización ha estado preferentemente enfocada a la insuficiencia cardíaca52,53, también se han realizado estudios en población hipertensa:
Un estudio randomizado, doble ciego, en 1.328 pacientes entre 18 y 75 años con hipertensión leve a moderada, la combinación sacubritil/valsartan en dosis de 200 y 400 mg demostró mayor eficacia que valsartan en dosis correspondientes de 160 y 320 mg54. En 389 hipertensos japoneses mayores de 18 años, las dosificaciones de 100 mg y 200 mg al día determinaron reducciones significativamente mayores que el placebo tanto en niveles de presión diurna, nocturna y presión de pulso con buena tolerancia y ausencia de angioedema55.
En estudios comparativos con olmesartan 20 mg en hipertensión sistólica aislada versus sacubritil/valsartan 200 mg, este último demostró mayor efecto antihipertensivo y adecuada tolerancia56. De igual modo, en 588 pacientes mayores de 65 años, con hipertensión leve a moderada, 400 mg de sacubritil/valsartan determinó descensos de presión significativamente superiores que 40 mg de olmesartan57.
En 114 pacientes hipertensos con presión de pulso elevada, en un seguimiento de 52 semanas, sacubritil/valsartan en dosis de 200 mg y 400 mg fue superior a olmesartan 20 mg y 40 mg en la reducción de la presión de pulso central y en la reducción del índice masa ventricular izquierda, medida esta última mediante resonancia magnética58.
Un metaanálisis de 12 estudios controlados y randomizados (siete versus valsartan y cinco versus olmesartan), con un total de 3.816 pacientes, comprobó una mayor eficacia antihipertensiva de sacubritil/valsartan en dosis de 100, 200 y 400 mg, no especificándose las dosis de valsartan y de olmesartan. No hubo diferencias en reacciones adversas59.
Inhibidores de neprilisina y de enzima convertidora de endotelina
El inhibidor dual dagrutil se comprobó con igual efectividad que captopril en el control de presión arterial y reducción de proteinuria en ratas diabéticas60.
En voluntarios sanos, la administración de daglutril permitió atenuar el efecto de la infusión de endotelina-1 sobre presión arterial61,62.
En hipertensos con nefropatía diabética tratados con losartan, la adición de daglutril redujo la presión arterial ambulatoria sin efecto sobre albuminuria63.
Agonistas de receptores de neprisilina
El análogo C-ANP4-23 actúa selectivamente sobre el receptor del péptido natriurético y reduce la expresión de proteínas Gi. Su administración intraperitoneal en ratas espontáneamente hipertensas redujo la presión arterial y el estrés oxidativo64.
Otro agonista sintético, PL-3994, se utilizó en un ensayo fase 2 contolado con placebo en 21 hipertensos en tratamiento con monoterapia y terapia combinada, demostrando un efecto aditivo sobre el control de la presión arterial65.
Se han realizado estudios experimentales con ZD100, demostrando resistencia in vitro a la degradación del péptido natriurético66 y un estudio Fase 1 en hipertensos demostrando buena tolerancia, efecto natriurético, aumento de la filtración glomerular e inhibición de aldosterona67.
En la Tabla 1 se presentan aquellos fármacos con estudios clínicos indicando su mecanismo de acción y el tipo de estudio.
Tabla 1 Mecanismo de acción y estudios clínicos de fármacos antihipertensivos en desarrollo
| Fármaco | Mecanismo de acción | Tipo de estudio |
|---|---|---|
| ECA2 recombinante | Activación ECA2 | Normotensos (Fase 1)8 |
| Hipertensión pulmonar9 | ||
| AG 1-7 | Activación receptor MAS | Normotensos (Fase 1)13 |
| C-21 | Agonista AT2 | Normotensos (Fase 1)23 |
| Finerenona | Antagonista de receptores de mineralocorticoides | Insuficiencia cardíaca27,28 |
| KBP-5074 | Antagonista de receptores de mineralocorticoides | Insuficiencia renal crónica29 |
| LC-1699 | Inhibidor aldosterona sintasa | Hipertensos (Fase 2)30 |
| RO-6836191 | Inhibidores selectivos de aldosterona sintasa | Estudios clínicos prospectivos en marcha |
| LY-3045697 | ||
| Finerabast | Inhibidor central de endopeptidasa | Normotensos (Fase 1)35 |
| Hipertensos (Fase 2)36,37 | ||
| Etamicastat | Inhibidor de dopamina β-hidroxilasa | Normotensos (Fase 1)41,42 |
| Hipertensos (Fase 2)43 | ||
| Darusentan | Bloqueador receptor de endotelina | Hipertensión resistente44-47 |
| Sitasextan | Bloqueador receptor de endotelina | Hipertensos (Fase 2b)48 |
| Atrasentan | Bloqueador receptor de endotelina | Diabéticos con falla renal crónica49 |
| Sacubritil/valsartan | Inhibidor de neprisilina y receptor AT1 | Hipertensos (Fase 3)54-57 |
| Metaanálisis58 | ||
| Dagrutil | Inhibidor de neprisilina y enzima convertidora de endotelina | Normotensos (Fase 2)61,62 |
| Hipertensos Fase 363 | ||
| PL-3994 | Agonista receptor A de neprisilina | Hipertensos (Fase 2)65 |
| ZD-100 | Agonista de receptor A de neprisilina | Hipertensos (Fase 1)67 |
Vacunas
Tomando en consideración la baja adherencia al tratamiento antihipertensivo, se concibió la idea de desarrollar vacunas que permitieran una acción terapéutica prolongada. Las primeras vacunas se derivaron de la AG2 pero fueron poco efectivas y generaban frecuentes efectos adversos68,69.
Posteriormente se desarrollaron vacunas derivadas de receptores AT1 las que se han demostrado efectivas en ratas espontáneamente hipertensas y en ratas hipertensas inducidas por AG270,71.
Probióticos en hipertensión arterial
La disbiosis intestinal, correspondiente a desbalances en la flora del intestino, se ha comprobado ejercer acciones disfuncionales en diversos órganos y sistemas72, incluida su contribución al desarrollo y progresión de patología cardiovascular73.
La demostración que el transplante de microbiota fecal de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) a ratas normotensas (WKY) causa disfunción endotelial, aumento del estrés oxidativo y aumento de la presión sistólica, al tiempo que el transplante de microbiota fecal de WKY a SHR provoca reacciones opuestas74, ha formado parte de una extensa línea de investigación sobre los potenciales efectos antihipertensivos de los probióticos, temática que ha dado origen a extensas revisiones75-77.
Entre los mecanismos que explicarían el favorable efecto de los probióticos sobre la hipertensión arterial destacan su acción correctora de la disfunción endotelial78 y de la disfunción autonómica79,80, además de un efecto inhibitorio sobre la enzima de conversión de angiotensina81 y la corrección de niveles plasmáticos de ácidos grasos de cadena corta82.
Un metaanálisis de nueve ensayos controlados y randomizados con un total de 543 pacientes, demostró que el consumo de probióticos lograba una significativa reducción de presión sistólica (3,56 mmHg) y de presión diastólica (2,38 mmHg) con óptima aceptación83.
En 352 sujetos normotensos mayores de 65 años de edad, la ingesta de probióticos de tres o más veces por semana evidenció una significativa menor incidencia de hipertensión arterial al cabo de cinco años de seguimiento en comparación con quienes tenían menor ingesta84.
Apoyo de la tecnología a la adherencia al tratamiento
Entre los desarrollos tecnológicos destinados a monitorizar el comportamiento de la presión arterial y mejorar el control de la hipertensión se ha demostrado de utilidad el telemonitoreo85,86, dispositivos en base a fotopletismografía87 y sistemas digitales inteligentes88, además de relojes inteligentes89 y teléfonos móviles90.
La utilidad del telemonitoreo ha sido comprobada en un metaanálisis de 23 estudios controlados con un promedio de 24 semanas de seguimiento85. En relación al control habitual, el apoyo del telemonitoreo determinó significativas reducciones de presión sistólica y diastólica, mayor número de pacientes normotensados y mejoría en índices de calidad de vida. La mayor limitante para la utilización rutinaria de estos avances tecnológicos está dada por su mayor costo operacional. Sin embargo, dados los beneficios prospectivos en términos de reducción de las complicaciones derivadas de la hipertensión, podrían determinar una positiva relación costo-beneficio.
