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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.148 no.8 Santiago Aug. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872020000801155 

Artículo de Revisión

Riesgo de infección en pacientes con enfermedades inmunológicas y oncológicas tratados con biológicos: revisión panorámica

Risk of infections associated with the use of biological medications; a review

María Pilar Gambra1 

Juan José Montesinos2 

María Teresa Valenzuela3 

Marcela Eliana Cárcamo4 

Gabriel Cavada Ch5  a

1Unidad de Infectología, Clínica Santa María. Santiago, Chile.

2Hospital Universitario del Río, Ecuador.

3Facultad de Medicina Universidad de los Andes. Santiago, Chile.

4Médico Veterinario, Universidad de los Andes. Santiago, Chile.

5Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile. Santiago, Chile.

ABSTRACT

Biological medications are effective for the treatment of cancer and inflammatory diseases. The aim of this review is to summarize the available evidence in systematic reviews or meta-analyses about the risk of infection in patients with cancer, arthritis, psoriasis and inflammatory bowel disease who use biological medications. We included systematic reviews or meta-analyses of controlled clinical trials and case/control studies that analyze infections during and after treatment with FDA-approved biological medications for the treatment of cancer, arthritis, inflammatory bowel disease and psoriasis, both in adults and children. The following databases were consulted: PubMed, Epistemonikos, Crochrane reviews, JIB, and Prospero. A quality guideline (AMSTAR) was applied to the selected studies. We included 26 studies. The risk of infections in patients with solid organ cancer is consistent in the literature. In psoriasis there is a risk of non-serious infections. In arthritis and other inflammatory diseases there is a risk of serious infections. In inflammatory bowel disease there is a risk for opportunistic infections. In conclusion, in patients with cancer and inflammatory diseases use biological medications entails a risk of infection. The evidence is different depending on the underlying disease of each patient.

Key words: Biological Therapy; Cancer; Inflammatory Bowel Diseases

Los productos biológicos son moléculas complejas usadas para prevenir, diagnosticar y tratar diferentes condiciones médicas. Hay muchos tipos de productos biológicos entre ellos proteínas terapéuticas, anticuerpos monoclonales y vacunas. Estas moléculas han sido aprobadas para su uso en un amplio rango de condiciones médicas como el cáncer, enfermedades autoinmunes, asma, infertilidad, prevención de neumonías, etc. Se ha probado su eficacia en el tratamiento de personas con enfermedades oncológicas y autoinmunes14.

A pesar de sus muchos beneficios, los biológicos pueden producir eventos adversos secundarios y se conocen más en la medida que su uso se expande. Algunas de estas reacciones adversas son: el síndrome de liberación de citoquinas5, alteraciones cutáneas, cáncer de piel no melanomas, colitis, diarrea y trastornos endocrinos6,7 e infecciones7.

En pacientes con cáncer de órganos sólidos y neoplasias hematológicas se ha aprobado el uso de anticuerpos monoclonales como alemtuzumab, trastuzumab, bevacizumab, cetuximab y rituximab8. Cada anticuerpo monoclonal se utiliza en monoterapia o en combinación con otros tratamientos, generalmente quimioterapia9. Los mecanismos de acción son múltiples, a modo de ejemplo trastuzumab se dirige contra el receptor 2 del factor crecimiento epidérmico humano (HER-2), tirosinkinasa implicada en el control del crecimiento y división celular. La expresión de HER-2 ocurre en algunos cánceres de mama, adenocarcinoma ovárico, pulmonar, gástrico y salival10. Bevacizumab se dirige contra el factor de crecimiento endotelial vascular11 y cetuximab se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el que desempeña un rol importante en la proliferación celular, diferenciación, apoptosis y metástasis12. Rituximab se dirige al antígeno CD20 y provoca la lisis de las líneas celulares B del linfoma no Hodking a través del complemento y la citotoxicidad dependiente de los anticuerpos13.

Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado para enfermedades inflamatorias el uso de anti TNF α (infliximab, etanercept y adalimumab), antagonista de interleuquina 12 e interleuquina 23 (ustekinumab), antagonista de IL-17 (secukinumab) y un antagonista del receptor de IL 17a (ixekizumab), bloqueadores de coestimulación de células T (abatacept) y anti CD20 (rituximab). Estos medicamentos inhiben las vías de citoquinas de importancia crítica en el sistema inmune14.

Varios estudios han mostrado aumento en la incidencia y riesgo de infecciones serias1519 en pacientes que usan productos biológicos. Las enfermedades respiratorias, de piel y partes blandas y genitourinario son las más frecuentes15. Este riesgo es diferente según el fármaco utilizado y es mayor cuando coexiste con altas dosis de corticoides durante la terapia17. Este riesgo puede ser dependiente del tiempo de uso, siendo mayor en los primeros 6 meses20. El aumento de infecciones oportunistas como, por ejemplo, micobacterias tuberculosas y no tuberculosas, pueden llegar a ser importante cuando se compara su incidencia con la población general2123. Mención especial es el riesgo de tuberculosis, que reconoce factores geográficos importantes2427 y puede llegar a ser cuatro veces más frecuente en pacientes que usan terapia biológica comparada con aquellos que usan drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad (DMARDS)2830. Herpes zoster aumenta con el uso de anti-tnf alfa en pacientes con artritis reumatoide y también aumenta este riesgo si se usa concomitantemente esteroides en altas dosis31. En pacientes con linfoma está bien establecido el aumento de riesgo de neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) tratados con anti CD-2032. El riesgo de enfermedad por citomegalovirus (CMV) en pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) es muy alto con el uso de alemtuzumab33. La reactivación de hepatitis B en pacientes con linfoma que usan rituximab está bien establecida3436.

En el marco de la realización de un consenso sobre riesgo y manejo de complicaciones infecciosas en usuarios de biológicos seleccionados, al interior del comité de inmunosuprimidos de la Sociedad Chilena de Infectología, fue necesario resumir la mejor evidencia epidemiológica disponible en el menor tiempo posible, para aquellas enfermedades en las que el uso de biológicos es más frecuente en la práctica clínica según opinión de expertos nacionales en Chile, al momento de la revisión. Una revisión preliminar mostró un número importante de revisiones sistemáticas ya disponibles y decidimos realizar entonces una revisión de revisiones sistemáticas y/o metaanálisis de estudios clínicos controlados (revisión en paraguas), con la finalidad de poder analizarla.

Material y Método

Tipo de estudio

Revisión en paraguas de estudios clínicos controlados aleatorios o estudios caso/control37 (Aromataris 2015).

Estrategia de búsqueda

Se condujo una búsqueda en la literatura médica en las bases pubmed, desde 1969 hasta 31/12/2019 (anexo 1) en Epistemonikos, PROSPERO, JBI database of Systematic Review and Implementation report. Las palabras claves fueron: biologicals products, monoclonal, antibodies; infection; cancer; “Crohn's disease”, ulcerative disease, arthritis, psoriasis. Los operadores booleanos AND y OR fueron utilizados en todas las bases consultadas (anexo 1).

Criterios de selección

Los artículos incluidos fueron los que cumplieron con los siguientes criterios: revisiones sistemáticas y/o metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios (ECA) y de estudios de caso/control que analizan infecciones como outcome primario o secundario; posteriores al tratamiento con anticuerpos monoclonales aprobados por FDA hasta el 31/12/2019; para el tratamiento de cáncer, artritis, enfermedad inflamatoria intestinal y psoriasis; tanto en población adulta como en pediátrica; “infecciones de cualquier tipo”, “infecciones serias” (asociadas a la admisión al hospital, uso de antibióticos endovenosos o muerte), “infecciones no serias” (no asociadas a muerte, hospitalización o tratamiento endovenosos), “infecciones oportunistas” (causadas por patógenos que toman ventaja de una oportunidad normalmente no disponible) e incluso infecciones específicas como tuberculosis, Herpes zoster, entre otros. El comparador fue la ausencia de intervención, placebo, otros DMARDS no biológicos. Se excluyeron metaanálisis de estudios quirúrgicos, en embarazadas y en pacientes con VIH. Los metaanálisis que incluyeron más de un grupo de enfermedad fueron atribuidos al grupo de mayor representación proporcional.

Selección de revisiones sistemáticas o metaanálisis

Dos autores (MG y JM) realizaron la selección de los artículos en base al título y resumen, revisando los objetivos y criterios de inclusión propuestos.

Extracción y manejo de datos

De los artículos seleccionados se extrajeron en forma independiente los siguientes datos: autor, revista, año de publicación, tipo de enfermedad estudiada, tipo de infección, número de estudios primarios incluidos, número de expuestos, número de controles, medicación evaluada, tipo de intervención en el grupo control, resultado examinado, tamaño del efecto (intervalo de confianza IC 95%).

Calidad de la evidencia

Los artículos que cumplieron con criterios de selección fueron calificados utilizando una herramienta de medición de calidad para evaluar revisiones sistemáticas: “Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews” (AMSTAR)38,39. La escala cuenta con 11 preguntas, cada una con cuatro posibles respuestas: sí, no, no se puede responder y no aplica. En el caso de que la respuesta fuera sí, se le asignó 1 punto y en el caso de que la respuesta fuera no, no se puede responder o no aplica, se le asignó un cero. El puntaje máximo posible fue de 11 puntos. Adicionalmente, en la misma base de datos se constató el uso de sistemas de ponderación que pudiesen suponer un sesgo de selección y limitaciones de lenguaje, ambas características no contempladas en el sistema AMSTAR.

Análisis estadístico

Se extrajeron los indicadores de riesgo de infección de cada revisión sistemática o metaanálisis: Odds Ratios (OR) o Relative Risk (RR) con su respectivo IC 95%. De los datos obtenidos se realizó un resumen cualitativo de la evidencia.

Resultados

Resultado de la búsqueda de evidencia

Se encontraron 3912 artículos en pubmed y 191 en epistemonikos, PROSPERO, Cochrane y JIB lo que da un total de 4169 artículos identificados. Después de la revisión de títulos y resúmenes, 66 artículos fueron elegidos para su revisión en extenso. Se excluyeron 40 artículos por ser revisiones no sistemáticas, revisiones sistemáticas de estudios observacionales (cohorte o corte transversal) o revisiones sistemáticas de pacientes quirúrgicos entre otras causas. Finalmente, 26 metaanálisis fueron considerados (Figura 1): 5 en oncología, 3 en psoriasis, 13 en artritis reumatoide y 5 en enfermedad inflamatoria intestinal.

Figura 1 Resultado de la búsqueda bibliográfica. 

En oncología, 2 artículos hablaban de riesgo de infección en pacientes con linfoma tratados con rituximab40,41 y 3 en pacientes con tumores sólidos tratados con cetuximab y panitumumab4244. Uno de ellos revisó tumores sólidos y cáncer hematológicos en conjunto, tratados con monoclonales42. Los comparadores fueron quimioterapia clásica, observación o radioterapia y cirugía.

De los 13 metaanálisis seleccionados en artritis reumatoide16,28,4555, 3 incorporaron artritis reumatoide junto a otras enfermedades autoinmunes; dado que la mayor proporción de pacientes padecían artritis reumatoide, se analizaron en este grupo49,53,55.

Las características de los artículos se muestran en las Tablas 1 y 4.

Tabla 1 Características de las revisiones incluidas en pacientes con cáncer que usan biológicos 

Autor Enfermedad Calidad Intervención n estudios Resultado Incidencia casos Incidencia controles OR (IC 95%)
Lanini, S LIN 9 RTM + Qxn vs Qxn 17 Riesgo de infección nr nr 1 0,87-1,4
Muerte por infección 1,6 0,68-3,75
Neutropenia febril 1,14 0,8-1,63
Leucopenia 1,24 1,12-1,37
Granulocitopenia 1,07 1,02-1,12
Respuesta global 1,12 1,09-1,15
Rafailidis, P LNH DLBCL 5 RTM-CHOP vs CHOP 6 Riesgo de Infección 5-65% 7-35% nr
LNH RTM-no CHOP vs no CHOP 3 Muerte relacionada a infección nr nr
LLC Alemtuzumab vs observación 1 Riesgo de Infección 90% 20%
Ca de mama Trastuzumab - docetaxel o vinorelbina o Qx 4 23-52% 17-44%
Ca de mama metastásico Trastuzumab vs observación 1 1,3% 0,4%
Ca mama, Ca pulmón, Ca colorrectal Bevacizumab + Qx vs Qx 3 12,7-40% 11,7-25%
Ca cabeza y cuello Cetuximab-Qx vs o radioterapia 2 6,6-15% 4,7-10%
Aksoy, S, LIN 7 RTM vs observación 5 Infección 8% 3,90% 2,8 1,3-6,2
Qi, WX Ca colorrectal 7 Cetuximab + Rx o Qx vs Qx o Rx o otros Bcs 26 Infecciones severas 8-10% nr 1,34 1,10-1,62
Ca pulmón no células pequeñas
Panitumumab + Rx o Qx vs Qx o Rx o otros Bcs 16 Infecciones fatales 4,00% 1,61 0,8-3,25
Ca cabeza y cuello
Ca mama, Ca urotelial, Ca páncreas, Ca esófago
RR IC 95%
Funakoshi, T Ca digestivo, próstata, pulmón no células pequeñas, SCCHN 7 Cetuximab o Panitumumab vs placebo + Qx y/o Bcs 28 Infección de alto grado 9,3% 7% 1,49 1,33-1,66
18 Neutropenia febril 5,3% 4,9% 1,27 1,09-1,48

LIN: linfoma; RTM: Rituximab; Qx: quimioterapia; nr: no reportado; Bcs: biológicos.

Tabla 2 Características de las revisiones incluidas en pacientes con psoriasis que usan biológicos 

Autor Enfermedad Calidad Intervención n estudios Resultado n casos n controles OR (IC 95%)
Dommasch et al. Artritis psoriática 9 Anti TNF vs placebo 20 Infecciones serias 28 19 0,70 0,4-1,21
Psoriasis Infecciones no serias 1.358 619 1,18 1,05-1,33
Yiu et al. Psoriasis 7 Bcs vs placebo 30 Infecciones serias 23 15 0,71 0,136-1,41
ETN vs placebo Niños y adultos 6 4 0,71 0,19-2,71
IFX vs placebo A 12-16 semanas 0 0 No estimable
ADA vs placebo y > 20 semanas 7 4 0,84 0,24-2,97
Ustekinumab vs placebo Biológicos vs placebo 4 4 0,47 0,11-2,09
Secukinumab vs placebo Biológicos vs no biológicos 6 3 0,83 0,20-3,56
Cohorte ADA vs retinoide o UVA/UVB Entre biológicos 246 - 2,52 1,47-4,32
Sorenson et al Psoriasis 5 ETN vs placebo 8 Infecciones serias nr nr nr nr
ADA vs placebo 4
Ustekinumab vs placebo 5

ADA: adalimumab; IFX: Infliximab; ETN: etanercept; nr: no reportado; CCE: carcinoma de células escamosas; IRTS: infección respiratoria del tracto superior; NMSC: nonmelanoma skin cancer.

Tabla 3 Características de las revisiones incluidas en pacientes con artritis que usan biológicos 

Autor Enfermedad Calidad Intervención n estudios Resultado n casos n controles OR (IC 95%)
Salliot C AR 5 RTM solo o + DMARDs no bcs vs placebo 12 Infección seria 17/745 6/398 1,45 (0,56-3,73)
ABT solo o + DMARDs no bcs vs placebo 49/1.960 18/985 1,35 (0,78-2,32)
ANK solo o + DMARDs no bcs vs placebo 30/2.062 4/729 2,75 (0,90 −8,35)
Thompson A AR temprana 6 EN, ADA, IFX vs MTX, o MTX +SFZ+ HXC 6 Infección seria 73/2.183 30/1.236 1,28 (0,82-2,00)
Leombruno JP AR 9 IFX, ADA, ETN vd DMARDs no bcs 18 Infección de cualquier tipo 6.351 5.642 1,21 (0,89-1,63)
RR (IC 95%)
Wiens A AR 6 ETN vs placebo o placebo+ MTX 4 Infección seria 2437 nr 0,87 (0,60-1,26)
Souto A AR, AP, Ps, EA, CU, CD 8 ETN, ADA, GLM, CZP, RTM, ANK, ABT, TCZ, IFX vs Placebo o MTX o DMARDs no bcs 19 Tuberculosis 32/6.599 1/2.702 1,92 (0,91-4,83)
Michaud AR 11 ADA, CZP, ETN, GLM, IFX, vs placebo or DMARDs tradicionales 44 Infección seria 294/9.937 94/4.692 1,42 (1,13-1,78)
Singh A AR 10 ETN, ADA, GLM, CZP, R, ANK, ABT, TCZ vs placebo o DMARDs o sus combinaciones 106 Infección seria nr nr 1,31 (1,09-1,58)
Kourbeti AR 11 ETN, ADA, GLM, CZP, RTM, ANK, ABT, TCZ, IFX vs DMARDs/terapia convencional 70 Infección oportunista nr nr 1,79 (1,17-2,74)
Che H AR 7 ADA, ETN, IFX vs DMARDs convencionales 35 Herpes zoster 870/73.510 825/89.567 1,61 (1,16-2,23)
Dao KH AR, Ps, CU, CD 10 ADA 34 Infecciones no serias nr nr 1,19 (1,08-1,31)
ETN 1,02 (0,90-1,16)
IFX vs placebo o DMARDs 1,19 (1,01-1,40)
Bongartz AR 11 IFX, ADA / vs placebo o DMARDs tradicional 9 Infección de cualquier tipo 126/3.493 26/1.512 2,01 (1,31-3,09)
Campbell L AR 7 TCZ +/- MTX vs MTX 6 Infección de cualquier tipo nr nr 1,30 (1,07-1,58)
RR (IC 95%)
Capogrosso A AR, Ps, SpA 11 CZP vs placebo+/- 18 Infección seria y tuberculosis 125/4.589 21/2.403 2,17 (1,36-3,47)
DMARDs 14/4.589 0/2.403 2,47 (0,64-9,56)

AR: artritis reumatoide; ADA: adalimumab; RTM: rituximab; ABT: Abatacept; ANK: Anakinra; IFX: Infliximab; ETN: Etanercept; GLM: Golimumab; CZP: certolizumab pegol; TCZ: tocilizumab; MTX: metotrexate; SpA: espondiloartritis; SFZ: sulfasalazina; HXC: hidroxicloroquina; nr:, no reportado.

Tabla 4 Características de las revisiones incluidas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que usan biológicos 

Autor Enfermedad Calidad Intervención n estudios Tiempo de exposición a biológico Resultados n casos n controles OR (95%IC)
RR (IC 95%)
Peyrin L EC 7 IFX, ADM, CZP, ETN, ONC vs placebo 21 4 a 60 sem Infecciones oportunistas 39/4.135 9/2.910 2,05 (1,10-3,85)
Lin Z EC 8 IFX+/terapia standar vs IFX solo 5 10-54 sem Infección 228/518 (44,01%) 345/706 (48,8%) 0,88 (0,69-1,11)
RR (IC 95%)
Ford AC EC, UC 10 IFX, ADM, CZP, GLM vs placebo 22 2-56 sem Infecciones serias 27/4.135 (0,65%) 7/2.919 (0,2%) 1,95 (0,97-3,90)
Infecciones oportunistas 39/4.135 (0,9%) 9/2.919 (0,3%) 2,05 (1,10-3,85)
Bonovas S EII 10 IFX, ADM, CZP, GLM, NTL, VLM 49 26 sem Infecciones de cualquier tipo 33,6% 30,8% 1,19(1,10-1,29)
Infecciones graves 180/8.627 (2,09%) 130/5.405 (2,41%) 0,89 (0,71-1,12)
Infecciones oportunistas 59/5.378 (1,1%) 20/3.454 (0,58%) 1,90 (1,21-3,01)
RR (IC 95%)
Wang X EC 8 IFX, ADM, CZP, NTM, Ustekinumab, CDP571 vs placebo 17 nr Infecciones virales oportunistas 15/995 3/818 2,99 (1,03-8,68)
Herpes Zoster 6/443 0/287 4,55 (0,64-32,35)
Influenza 69/1.144 38/798 1,29 (0,88-1,89)
Infecciones serias 81/3.729 56/2.593 0,98 (0,70-1,37)

Calidad de los artículos

No se excluyó ningún artículo por puntaje de calidad. En la Tabla 5 se muestra la calificación de los artículos seleccionados. El promedio de calidad fue 8,2 (de un rango entre 1-11), siendo los artículos en artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias intestinal de mayor puntaje en calidad de evidencia (8,6) con respecto a oncología y psoriasis7.

Tabla 5 Criterios de clasificación AMSTAR (A Measurement Tool to Assess Systematic Review s) de los estudios incluidos 

Autor Diseño y criterios de inclusión Dos revisores o más Estrategia de búsqueda Fue el estado de publicación criterio de exclusión (literatura gris, lenguaje) Lista de estudios incluidos y excluidos Características de los estudios incluidos Calidad de los estudios incluidos estudiada y documentada Calidad de los artículos usada apropiadamente en las conclusiones Métodos para combinar resultados apropiados Sesgo de publicación Conflicto de interés Puntaje AMSTAR
Lanini S Si No No Reportado Si Si Si Si No 9
Rafailidis P Si Solo PubMed Sí (Inglés y alemán) Si Si No No No referido No referido No referido 5
Aksoy S Si Solo PubMed Si (ingles) Si Si No No Sí, I2 No referido No 7
Qi WX Si Si Si Si (ingles) Si Si No No aplicable Si Si No referido 7
Funakoshi T Si Si Si No referrido Si Si No No aplicable No referido Si No 7
Dommasch ED Si Si Si Si (ingles) Si Si Si Si Si Si No referido 10
Sorenson E Si No referido Si No referido SI SI No No aplicable No referido No referido SI 5
Yiu ZZ Si Si Si Si Si No No No Si Si Si 7
Salliot C SI No SI Si Si Si No No No No Si 5
Singh J Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si 10
Che H Si No Si Si Si Si No No Si No No 7
Wiens A Si Si Si No No Si Si Si Si, I2 No No referido 6
Bongartz T Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si No 11
Kourbetti Si Si Si (dos bases) Si (solo ingles) Si Si Si Si Si Si No 11
Leombruno JP Si Si Si Si (solo ingles) Si Si Si Si Si No Si 9
Dao KH Si Si Si No Si Si Si Si Si Si No 10
Thompson Si Si Si No referido No Si Si Si Si Si Si 8
Campbell L Si Si Si No referido Si Si No No aplicable Si Si No referido 7
Souto A Si Si Si Si (Ingles) Si Si Si No Si Si No 8
Michaud T. Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si No 11
Ford A Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si No 10
Peyrin-Biroule Si No referido Si No Si Si Si Si No referido Si No referido 7
Lin Z. Si No Si No No Si Si Si Si Si No 8
Capogrosso SA Si Si Si No Si Si Si Si Si, I2, Chi2 Si No 11
Bonobas S Si Si Si, No puedo responder Si Si Si Si Si, I2 Si No 10
Wang X Si Si Si No Si Si Si Si Si No No 9

Riesgo de infección por grupo de enfermedad

Riesgo de infección con uso de monoclonales en pacientes con cáncer

A continuación, se describe en forma separada los estudios realizados en pacientes con linfoma y aquellos realizados en pacientes con cáncer de órganos sólidos:

  • Linfoma: de los dos artículos considerados se desprende información contradictoria. Un metaanálisis no detecta riesgo de infección con rituximab: OR: 1 (IC 95%: 0,87-1,4)40, en cambio el otro sí: OR: 2,8 (IC 95%: 1,3-6,2)41.

  • Otros cánceres (colorrectal, pulmón de células no pequeñas, cabeza y cuello, mama, urotelial, páncreas y esófago). Los 2 metaanálisis son consistentes en demostrar riesgo de infecciones y neutropenia febril en pacientes con cáncer de órganos sólidos que requieren de anticuerpos monoclonales con OR de 1,34 (IC 95%: 1,10-1,62) y 1,49 (IC 95%: 1,33-1,66) respectivamente43,44.

Riesgo de infección con el uso de monoclonales en pacientes con psoriasis

2/3 metaanálisis no reportan riesgo de infecciones serias en pacientes con psoriasis5658. Para las infecciones no serias, Dommasch 201157 encuentra aumento significativo para aquellos que usan anti-TNF alfa OR: 1,18 (IC 95%: 1,05-1,33).

Riesgo de infección en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide

De los 13 metaanálisis, 6 analizaron infecciones serias28,46,50,59,60, 3 infecciones de cualquier tipo16,47,54, 2 tuberculosis49,55, uno Herpes zoster52 y uno infecciones no serias53. En infecciones no serias el riesgo es significativamente menor para etanercept cuando se compara con adalimumab e infliximab. El riesgo de Herpes zoster fue 1,61 (IC 95%: 1,16-2,23)52. Los estudios de Souto49: OR: 1,92 (IC 95%: 0,91-4,83) y Capogrosso55: OR: 2,47 (IC 95%: 0,64-9,56), no muestran riesgo de tuberculosis con el uso de biológicos en pacientes con enfermedades inflamatorias, mayoritariamente con artritis reumatoide. Con mayores dosis y biológicos específicos, el riesgo de infección seria aumenta: anakinra con OR: 9,63 (IC 95%: 1,31-70,91)59 y tocilizumab OR: 1,30; (IC 95%: 1,07-1,58)54.

Riesgo de infección con monoclonales en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal

En todos los metaanálisis incluidos6165 no se observó riesgo significativo de infecciones serias. Ford29 y Bonovas64 demostraron una duplicación del riesgo de infecciones oportunistas en estos pacientes OR: 2,05 (IC 95%: 1,10-3,85) y OR: 1,90 (IC 95%: 1,21-3,01) respectivamente.

Discusión

Esta es la primera revisión sistemática de revisiones sistemáticas y/o metaanálisis que resume la evidencia disponible del riesgo de infección en usuarios de biológicos por grupo de enfermedad.

En pacientes con linfoma los resultados de ambos metaanálisis son contradictorios mientras que en tumores sólidos los resultados apuntan claramente a que existe riesgo de infección en pacientes que usan biológicos. Este hecho es posible de explicar por la sensibilización de los equipos de oncología con el uso sistemático de quimioprofilaxis en pacientes con linfomas, lo que no ocurre en pacientes con cáncer de órganos sólidos66. Puede ser favorable incorporar quimioprofilaxis a paciente con cáncer de órganos sólidos que usan biológicos y esto debiera ser materia de estudio en el futuro. En pacientes con psoriasis no parece haber efecto de biológicos en determinar el riesgo de infecciones serias, pero sí de infecciones no serias. Esto podría estar relacionado a que la mayoría de pacientes con psoriasis, no requieren de drogas sistémicas. En artritis no se pudo mostrar riesgo de tuberculosis49,55. Presumimos que ECA no son sensibles para determinar reactivación de tuberculosis latente ya que en estudios observacionales y reporte de eventos adversos el aumento de la incidencia ha sido bien demostrado24,26,68.

En enfermedad inflamatoria intestinal el riesgo de infecciones serias no es significativo en los estudios analizados29,61,70, pero sí de infecciones oportunistas. De estas, las más frecuente es tuberculosis y ello indica que mejoras en el screening de tuberculosis latente y tratamiento precoz podría impactar el riesgo de infecciones oportunistas71.

Este análisis tiene varias limitaciones la principal de todas es que el resultado de cada estudio primario es con frecuencia un objetivo secundario dentro de un estudio de seguridad. La información es robusta, pero limitada. Los ECA permiten explorar el riesgo de infección, pero pueden ser débiles en infecciones como tuberculosis que requieren más tiempo de exposición farmacológica para manifestarse. Otra limitación, es que los estudios son heterogéneos en la severidad de la enfermedad, tipo de biológicos estudiados, comparadores y duración de terapias, definiciones de infecciones, lo que puede impedir conclusiones definitivas. Algunos estudios analizan más de un resultado (Ej.: infecciones serias y tuberculosis), lo que es difícil de interpretar y otros estudios fueron realizados en el conjunto de enfermedades autoinmunes, lo que podría cuestionar los hallazgos encontrados para el grupo de artritis. Los estudios secundarios tienen el potencial sesgo de publicación, específicamente de los estudios que muestran un efecto, ya que son más fáciles de promover que aquellos que no muestran efecto. Por último, los resultados encontrados no pueden extrapolarse a población pediátrica dado que la totalidad de los estudios seleccionados fueron de población adulta. Tampoco se ha representado la población de pacientes con artritis y enfermedad inflamatoria intestinal que requieren cirugía durante el uso de biológicos, ni embarazadas, ni pacientes HIV.

En 2011, Singh realizó un network metaanálisis con el supuesto de que las condiciones subyacentes no determinan mayor riesgo de padecer enfermedades infecciosas19. Este estudio supone lo contrario y es el hecho de que el riesgo es diferente dependiendo de la enfermedad de base. El perfil de riesgo de estos pacientes puede ser significativamente alterado por el uso de otras drogas inmunosupresoras concomitantes. Son muchos los factores que determinan riesgo de infección: el tipo de biológico, diversos mecanismos de acción, dosis y duración de la terapia, el riesgo es diferente en el tiempo, tiempo de uso y tiempo de seguimiento. Las enfermedades como la tuberculosis reconocen, además, diferencia geográfica.

En base a lo anteriormente expuesto, la evidencia encontrada debe generar cambios en las conductas clínicas en pacientes que usan biológicos. El tratante debe estar atento a la presencia de síntomas y signos que pueden indicar infección serias, no serias y oportunistas, para intervenir precozmente en su tratamiento.

Es necesario continuar enriqueciendo el conocimiento y ampliar los resultados de este estudio, incorporando los resultados de estudios observacionales y registros clínicos, que permitan valorar el riesgo en el tiempo, así como en el mundo real.

Agradecimientos:

Comité de inmunocomprometidos de la Sociedad Chilena de Infectología y Universidad de los Andes (Magíster de Epidemiología, Departamento de Salud Pública y Epidemiología).

Referencias

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Anexo

Estrategia de búsqueda

En Epistemonikos: Infection AND biologics

En JIB: Biologics AND Infection

En PROSPERO: Infection biologics

En PubMed la búsqueda fue con anti-TNF y anti CD20 para cada una de las enfermedades referidas:

  1. Anticuerpos monoclonales y otras moléculas e infecciones

    (“Tumor Necrosis Factors/antagonists and inhibitors”[Mesh] OR “anti-TNF” OR “anti TNF” OR “antiTNF” OR (((“tumour” or “tumor”) and “necrosis factor”) and (“antagonists” or “inhibitors” or “antibody” or “therapy” or “therapies”)) OR “infliximab”[MeSH Terms] OR “infliximab” OR “remicade” OR “adalimumab”[MeSH Terms] OR “adalimumab” OR “Humira” OR “certolizumab pegol”[MeSH Terms] OR “certolizumab” OR “etanercept”[MeSH Terms] OR “etanercept” OR “Golimumab”[Supplementary Concept] OR “Golimumab” OR ”belimumab”) OR “trudexa” OR “abatacept” OR “orencia” OR “anakinra” OR “kineret” OR “cimzia” OR “enbrel” OR “tocilizumab” OR “actemra” OR AND (“Infection”[Mesh] OR “infection*” OR “infectious”) AND (“adverse effects”[Subheading] OR “adverse effects” OR “adverse effect” OR “adverse event” OR “adverse events” OR “complication*”)

  2. Anti CD20 e infecciones

    “Rituximab”[Mesh] OR “rituximab” OR “mabthera” OR “rituxan” OR “anti-CD20” OR “anti CD20” OR “anti CD20” OR (“CD20” and (“antagonists” or “inhibitors” or “antibody”)) AND (“Infection”[Mesh] OR “infection*” OR “infectious”) AND (“adverse effects”[Subheading] OR “adverse effects” OR “adverse effect” OR “adverse event” OR “adverse events” OR “complication*”)

  3. Sin restricción de idioma

    Filtro en PubMed revisiones sistemáticas y metaanálisis en PubMed y para revisiones sistemáticas en epistemonikos

    Fecha de la búsqueda en PubMed desde 1970 hasta el 31/12/2019 y en Epistemonikos los últimos 10 años, búsqueda realizada el 31/12/2019.

    Filtro de página web en humanos.

Recibido: 15 de Mayo de 2019; Aprobado: 07 de Mayo de 2020

Correspondencia: María Pilar Gambra, Acle Libia 55 Depto. 202, Las Condes. Santiago, Chile. mgambra@clinicasantamaria.cl

Declaración de intereses: Los autores declaran no poseer conflicto de interés en la realización de este estudio.

a

Bioestadístico.

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