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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.148 no.7 Santiago jul. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872020000701025 

Caso Clínico

Metástasis pancreática como debut de carcinoma papilar de tiroides. Caso clínico y revisión del perfil clínico patológico y molecular

Papillary thyroid carcinoma presenting with pancreatic metastases. Report of one case

Thomas Uslar1 

Javier Chahuán2 

Roberto Olmos1 

Carolina Rodríguez3 

Rocio Astudilloa

Pablo Zoroquiain4 

Antonieta Solar4 

Alberto Espino2 

Augusto León3 

Carlos Fardella1  5 

José Miguel Domínguez1  5 

1Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

2Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

3Departamento de Cirugía de Cabeza y Cuello, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

4Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

5Centro Traslacional de Endocrinología (CETREN)-UC. Santiago, Chile.

RESUMEN

Pancreatic metastases of papillary thyroid carcinoma (PTC) are exceptional. We report a 80-year-old man consulting for obstructive jaundice and dysphonia. Abdominal ultrasonography showed biliary dilation and abdominal magnetic resonance imaging (MRI) showed a pancreatic head mass of 36 mm. A left vocal cord paralysis was confirmed and cervical computed tomography (CT) showed multiple thyroid nodules of up to 35 mm associated with bilateral cervical lymph nodes (LN). Positron emission tomography ( 18 F-FDG PET/CT) evidenced hyper-metabolic activity in bilateral cervical LN, lungs, pancreas and left intercostal soft tissue, as well as left gluteus. Thyroid biopsy reported a tall-cell variant of PTC, and endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration (EUS-FNA) of pancreatic mass confirmed PTC metastasis. The molecular study was positive for BRAFV600E. Pancreatic metastasis from PTC can be accurately diagnosed with 18 F-FDG PET/CT and EUS-FNA, which is consistent with a predominant expression of BRAFV600E mutation and, thus, an aggressive presentation with poor short-term survival.

El carcinoma papilar de tiroides (CPT) es el cáncer endocrinológico más frecuente. Las metástasis a distancia ocurren en 1-23% de los pacientes, siendo pulmón y hueso los órganos frecuentemente comprometidos 1,2 . Rara vez se encuentra compromiso en otro órgano como cerebro, riñones, ovario, adrenales. Anecdóticamente, se han reportado casos de compromiso pancreático, especialmente debido al advenimiento de técnicas radiológicas como 18 F-FDG PET/CT 3 .

Si bien el CPT está generalmente asociado a un excelente pronóstico, cuando presenta metástasis a distancia la sobrevida a 5 años disminuye hasta 15-70%, dependiendo del tamaño de las metástasis y su avidez por radioyodo 1,4 . La metástasis pancreática de CPT es extremadamente rara, reportándose solo 24 casos en la literatura 5 .

A continuación, presentamos un paciente que debutó con ictericia obstructiva secundaria a metástasis de CPT en cabeza de páncreas. Nuestro objetivo es ilustrar esta rara presentación y revisar sus características clínico-patológicas.

Caso clínico

Hombre de 80 años que consultó por ictericia y disfonía de 3 meses de evolución. Al examen físico destacaba aumento de volumen pétreo cervical anterior, con adenopatías palpables en cadena yugular izquierda de consistencia similar. Del laboratorio destacó bilirrubina total 2,88 mg/dL (< 1,0), fosfatasas alcalinas 953 U/L (45-115), GGT 1.842 U/L (<60), VHS 57 (1-59), TSH 3,27 uU/mL (0,3-4,2), tiroglobulina 165 ng/mL (3,5-77), anticuerpos anti-tiroglobulina < 1 Ul/mL (< 4,11), calcitonina < 2 pg/mL (< 18,2), antígeno carcinoembrionario 3ng/mL (< 3,8), CA19-9 26,9 U/mL (< 34).

La ecotomografía abdominal mostró dilatación de vía biliar y la resonancia magnética (RM) abdominal evidenció una masa de 36 mm en la cabeza pancreática, que comprimía el colédoco y dilataba la vía biliar proximal. La nasofibroscopía encontró parálisis de cuerda vocal derecha. La tomografía computada de cuello y tórax mostró múltiples nódulos tiroideos, el mayor de ellos en el lóbulo tiroideo izquierdo de 35 mm, mal definido, de aspecto infiltrativo, adenopatías cervicales bilaterales e innumerables nódulos pulmonares de hasta 19 mm, compatibles con localizaciones secundarias. El 18 F-FDG PET/CT mostró actividad hipermetabólica en las lesiones descritas, así como en partes blandas intercostal izquierda y músculo glúteo medio izquierdo (SUV max: 39,9) ( Figura 1 ). La RM de cerebro mostró lesión nodular occipital derecha de 18 mm, de carácter secundaria.

Figura 1 A: 18F-FDG PET/CT actividad hipermetabólica en localizaciones: ganglionar cervical bilateral, pulmonar bilateral, pancreático y de partes blandas intercostal izquierda, así como en músculo glúteo medio ipsilateral. B: Endosonografía muestra lesión hipoecogénica a nivel de cabeza de páncreas de 39 x 28 mm. Punción con aguja vía endosonográfica para obtención de citología y block celular. C: Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). D: Extremo de prótesis metálica instalada en vía biliar. 

La punción aspirativa con aguja fina (PAF) del nódulo tiroideo izquierdo fue compatible con CPT (Bethesda VI). Se realizó PAF guiada por ultrasonido endoscópico (PAF-USE) de masa pancreática y se desobstruyó la vía biliar con una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) e instalación de prótesis biliar metálica ( Figura 1 ). El estudio citológico ( Figura 2 ) informó células dispuestas en patrón papilar y en partes discohesivo con núcleos grandes, irregulares, vesiculosos, sobrepuestos con pliegues y pseudoinclusiones. El estudio inmunohistoquímico fue positivo para factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1) y tiroglobulina, y negativo para CEA, calcitonina, CD56 y CA19-9 ( Figura 2 ). Estos hallazgos fueron compatibles con metástasis de CPT.

Figura 2 Metástasis de carcinoma papilar en páncreas: A: Extendido citológico en el que se observan grupos de células neoplásicas con estructuras papilares y núcleos grandes, irregulares, con pliegues y pseudoinclusiones (Papanicolau 40x). B: Estudio inmunohistoquímico demostró que las células neoplásicas son positivas para Tiroglobulina. C: Hallazgos microscópicos de la tiroidectomía. Se identificó un tumor con arquitectura papilar en la que se observó que las células son 3 veces más altas que anchas y sus núcleos son vesiculosos, con pliegues, sobrepuestos y con una que otra pseudoinclusión (Hematoxilina-eosina 40x). D: Estudio inmunohistoquímico de tiroidectomía positivo para BRAFV600E

Se realizó tiroidectomía total con disección cervical central y lateral bilateral. El estudio histopatológico arrojó un CPT multifocal, variedad células altas (vCA), con foco de mayor tamaño 34 mm, con extensión extratiroidea muscular, adiposa y bordes quirúrgicos extensamente positivos. Se observó infiltración perineural y vascular linfática, sin necrosis, ni componente anaplástico. Compromiso linfonodal metastásico extenso de hasta 28 mm, con extensión extranodal.

Se complementó inmunohistoquímica mediante técnica automatizada en plataforma Benchmark Ultra de Ventana (Arizona, USA) con el anticuerpo anti-BRAF V600E (clon VE1), demostrando positividad en el tumor primario y metastásico ( Figura 2 ). El estado mutacional fue confirmado utilizando el BRAF/NRAS Mutation Test (LSR) de ROCHE (RT-PCR), demostrándose mutación en codón 600 (V600E/E2/K) tanto en el tumor primario como en el metastásico.

Considerando los hallazgos descritos, se definió en equipo multidisciplinario manejo con radiocirugía de las lesiones pancreática y cerebral, junto con radioterapia externa cervical. Nueve meses post cirugía, las metástasis extracervicales se mantenían estables, por lo que se desestimó transitoriamente el uso de inhibidores de tirosin kinasa (ITK) y se administró radioyodo 200 mCi. La exploración sistémica con 131I (ES-131I) evidenció captación de yodo en el lecho tiroideo, sin captación en las lesiones extracervicales. Un año después de la primera cirugía, no ha evidenciado progresión de las lesiones cervicales ni extracervicales. El paciente otorgó consentimiento para la publicación de su caso clínico.

Discusión

Describimos el caso de un paciente que debutó con ictericia obstructiva por metástasis pancreática de CPT. Esta presentación agresiva es inusual y podría explicarse por características clínicas, subtipo histológico y alteraciones moleculares propias del tumor.

La metástasis de CPT en páncreas es extremadamente rara, con 24 casos publicados hasta la fecha, de edad promedio 59 años (rango 39-82). El tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial de CPT y la aparición de la metástasis pancreática fue 83 meses (rango 0-192), con aparición hasta 10 años luego de la presentación inicial 5 . Respecto al pronóstico, la sobrevida promedio reportada es de 8,7 meses, con 5 pacientes que han sobrevivido más de 4 años 5,6 .

En nuestro caso, el diagnóstico preoperatorio fue realizado con PAF-USE, similar a lo descrito en 8/24 casos reportados, resultando ser una técnica precisa para el diagnóstico, que permite evitar la biopsia abierta 5,7 . USE se reconoce como el examen más sensible (94-100%) para detectar lesiones tumorales pancreáticas, junto con su capacidad de distinguir lesiones primarias de metastásicas y la realización de punción por aguja fina 8,9 . Entre las características endosonográficas de las metástasis pancreáticas se incluye la hipoecogenicidad, heterogeneidad y bordes variablemente definidos 10 . En la mayoría de los casos se presentan como lesión solitaria en la cabeza del páncreas 5,10,11 . La presencia de dilatación del conducto pancreático se ha reportado hasta en 20% de los casos 10 .

Tradicionalmente, la avidez de las células foliculares tiroideas por yodo radioactivo ha permitido el uso de la ES-131I para el diagnóstico y seguimiento de las metástasis a distancia de CPT. Sin embargo, en el caso de la localización pancreática, su rendimiento es muy bajo. Davidson et al. estudiaron ES-131I en 7 casos, ninguno presentó avidez en páncreas 12 . La explicación podría estar en una disminución de la expresión génica del cotransportador Na/I que caracteriza a los cánceres tiroideos menos diferenciados 13 .

El 18 F-FDGPET/CT mostró hipermetabolismo en todas las lesiones del paciente, similar a otros 12 casos en que hubo aumento anormal del trazador, lo que es un signo de desdiferenciación tumoral y un marcador de agresividad y mal pronóstico 5,14,15 . Molecularmente, estos tumores se caracterizan por una mayor expresión del transportador GLUT-1, que capta glucosa, y una reducción de todos los genes asociados a diferenciación tiroidea, entre los que destaca el NIS, que codifica para el cotransportador Na/I 13 .

Si bien la variedad usual es la forma de CPT más reportada en metástasis pancreáticas, nuestro caso se diferencia por tratarse de un CPT-vCA. Este es el cuarto reporte de CPT-vCA con metástasis pancreática descrito en la literatura, y comparte con los demás una presentación agresiva, avidez por 18 F-FDG, ausencia de captación de 131I y, cuando se realizó estudio molecular, mutación BRAFV600E positivo 7,12,14 . Esto confirma el curso agresivo de estos tumores, asociado a mayor incidencia de metástasis a distancia, recurrencia y mortalidad, con una sobrevida global y libre de enfermedad a 10 años menor que la variedad usual 4 .

La inmunohistoquímica es una herramienta útil para definir el origen tumoral en lesiones sospechosas de metástasis. En nuestro caso, la positividad para TTF-1 y tiroglobulina confirmaron el origen tiroideo. A pesar de la presentación clínica agresiva, llama la atención la ausencia de signos de desdiferenciación (necrosis y mitosis) en el tumor primario y metástasis.

Algunas mutaciones driver como de los genes RAS, RET/PTC y BRAF son relevantes para la carcinogénesis del CPT. La mutación BRAFV600E ha sido descrita en 45-50% de los casos y está asociada a formas agresivas de CDT, mayor avidez a 18 F-FDGPET/CT y menor captación de 131I en las metástasis a distancia 13,16,17 . Esta mutación aumenta la producción de moléculas promotoras de cáncer como proteínas de matriz extracelular y factor de crecimiento derivado de plaqueta a través de la activación constitutiva de la vía MAPK 15 . BRAFV600E ha sido estudiada solo en 6 casos de metástasis pancreática además del nuestro, siendo positivo en 85% ( Tabla 1 ) 5,12,1820 .

Tabla 1 Casos de metástasis pancreática secundaria a carcinoma papilar de tiroides con estudio genético 

Referencia Autor Edad/Género Tipo tumor Otras localizaciones metastásicas 18F-FDG PET/CT Avidez I-131 Diagnóstico Test genético Tratamiento Seguimiento
18 Borschitz 46/Hombre CPT Pulmón, hueso Ávido No TC, 18F-FDG PET/CT Positivo BRAF V600E Cirugía Progresión
18 Borschitz 34/Mujer CPT-VF N/A Ávido No TC, 18F-FDG PET/CT Negativo BRAFV 600E, RET/PTC1 Cirugía N/A
19 Tunio 56/Mujer CPT-vCA Pulmón Ávido No TC, RM Positivo BRAF V600E Cirugía, sorafenib Respuesta parcial
20 Alzahrani 55/Hombre CPTc Pulmón, hueso, hígado, omento Ávido No RM, USE Positivo BRAF V600E Sorafenib Progresión
6 Murakami 80/Mujer CPT Pulmón Ávido No TC, 18F-FDG PET/CT, RM, USE Positivo BRAF V600E Cirugía Progresión
12 Davidson 84/Mujer CPT-vCA N/A Ávido No TC, 18F-FDG PET/CT, USE Positivo BRAF V600E Seguimiento Progresión
Caso presente 80 / Hombre CPT-vCA Pulmón, cerebro, músculo Ávido N/A TC, 18F-FDG PET/CT, RM, USE Positivo BRAF V600E N/A N/A

CPT: carcinoma papilar de tiroides; CPT VF: carcinoma papilar de tiroides variedad folicular; CPT vCA: carcinoma papilar de tiroides variedad células altas; CPT c: carcinoma papilar de tiroides variedad clásica; TC: tomografía computada; RM: resonancia magnética; USE: ultrasonografía endoscópica.

En relación a la terapia, por tratarse de CPT con las características descritas, es planteable el uso de ITK en caso de progresión clínicamente significativa. La evidencia de ITK en metástasis pancreáticas de CPT es escasa. Se ha reportado el uso de sorafenib en dos casos, con respuesta parcial en uno y progresión en el otro 19,20 . En nuestro paciente, dada la estabilidad de las lesiones extra-cervicales, no se ha indicado ITK. Sin embargo, es una alternativa por considerar de acuerdo a la evolución clínica.

En suma, nuestro paciente y los casos previamente descritos muestran que los pacientes con metástasis pancreática de CPT pueden ser diagnosticados de manera certera con 18 F-FDG PET/CT y PAF-USE. Se caracterizan por escasa avidez y respuesta a radioyodo, con presencia de mutación BRAFV600E, lo que se asocia a una pobre sobrevida. La terapia multimodal con cirugía, radioterapia y eventual uso de ITK podría mejorar el pronóstico de estos pacientes.

Trabajo no recibió financiamiento.

Agradecimientos:

Claudio Pinto Viguera por procesar y fotografiar las muestras de anatomía patológica.

Referencias

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Recibido: 16 de Diciembre de 2019; Aprobado: 03 de Agosto de 2020

Correspondencia a: Dr. José Miguel Domínguez Ruiz-Tagle, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile. Diagonal Paraguay 362, piso 4. Santiago, Chile. jdomingu@uc.cl

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

a

Alumna de pregrado, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile.

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