Caso clínico

Hombre de 80 años que consultó por ictericia y disfonía de 3 meses de evolución. Al examen físico destacaba aumento de volumen pétreo cervical anterior, con adenopatías palpables en cadena yugular izquierda de consistencia similar. Del laboratorio destacó bilirrubina total 2,88 mg/dL (< 1,0), fosfatasas alcalinas 953 U/L (45-115), GGT 1.842 U/L (<60), VHS 57 (1-59), TSH 3,27 uU/mL (0,3-4,2), tiroglobulina 165 ng/mL (3,5-77), anticuerpos anti-tiroglobulina < 1 Ul/mL (< 4,11), calcitonina < 2 pg/mL (< 18,2), antígeno carcinoembrionario 3ng/mL (< 3,8), CA19-9 26,9 U/mL (< 34).

La ecotomografía abdominal mostró dilatación de vía biliar y la resonancia magnética (RM) abdominal evidenció una masa de 36 mm en la cabeza pancreática, que comprimía el colédoco y dilataba la vía biliar proximal. La nasofibroscopía encontró parálisis de cuerda vocal derecha. La tomografía computada de cuello y tórax mostró múltiples nódulos tiroideos, el mayor de ellos en el lóbulo tiroideo izquierdo de 35 mm, mal definido, de aspecto infiltrativo, adenopatías cervicales bilaterales e innumerables nódulos pulmonares de hasta 19 mm, compatibles con localizaciones secundarias. El ¹⁸ F-FDG PET/CT mostró actividad hipermetabólica en las lesiones descritas, así como en partes blandas intercostal izquierda y músculo glúteo medio izquierdo (SUV max: 39,9) ( Figura 1 ). La RM de cerebro mostró lesión nodular occipital derecha de 18 mm, de carácter secundaria.

Figura 1 A: 18F-FDG PET/CT actividad hipermetabólica en localizaciones: ganglionar cervical bilateral, pulmonar bilateral, pancreático y de partes blandas intercostal izquierda, así como en músculo glúteo medio ipsilateral. B: Endosonografía muestra lesión hipoecogénica a nivel de cabeza de páncreas de 39 x 28 mm. Punción con aguja vía endosonográfica para obtención de citología y block celular. C: Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). D: Extremo de prótesis metálica instalada en vía biliar. 

La punción aspirativa con aguja fina (PAF) del nódulo tiroideo izquierdo fue compatible con CPT (Bethesda VI). Se realizó PAF guiada por ultrasonido endoscópico (PAF-USE) de masa pancreática y se desobstruyó la vía biliar con una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) e instalación de prótesis biliar metálica ( Figura 1 ). El estudio citológico ( Figura 2 ) informó células dispuestas en patrón papilar y en partes discohesivo con núcleos grandes, irregulares, vesiculosos, sobrepuestos con pliegues y pseudoinclusiones. El estudio inmunohistoquímico fue positivo para factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1) y tiroglobulina, y negativo para CEA, calcitonina, CD56 y CA19-9 ( Figura 2 ). Estos hallazgos fueron compatibles con metástasis de CPT.

Figura 2 Metástasis de carcinoma papilar en páncreas: A: Extendido citológico en el que se observan grupos de células neoplásicas con estructuras papilares y núcleos grandes, irregulares, con pliegues y pseudoinclusiones (Papanicolau 40x). B: Estudio inmunohistoquímico demostró que las células neoplásicas son positivas para Tiroglobulina. C: Hallazgos microscópicos de la tiroidectomía. Se identificó un tumor con arquitectura papilar en la que se observó que las células son 3 veces más altas que anchas y sus núcleos son vesiculosos, con pliegues, sobrepuestos y con una que otra pseudoinclusión (Hematoxilina-eosina 40x). D: Estudio inmunohistoquímico de tiroidectomía positivo para BRAFV600E . 

Se realizó tiroidectomía total con disección cervical central y lateral bilateral. El estudio histopatológico arrojó un CPT multifocal, variedad células altas (vCA), con foco de mayor tamaño 34 mm, con extensión extratiroidea muscular, adiposa y bordes quirúrgicos extensamente positivos. Se observó infiltración perineural y vascular linfática, sin necrosis, ni componente anaplástico. Compromiso linfonodal metastásico extenso de hasta 28 mm, con extensión extranodal.

Se complementó inmunohistoquímica mediante técnica automatizada en plataforma Benchmark Ultra de Ventana (Arizona, USA) con el anticuerpo anti-BRAF V600E (clon VE1), demostrando positividad en el tumor primario y metastásico ( Figura 2 ). El estado mutacional fue confirmado utilizando el BRAF/NRAS Mutation Test (LSR) de ROCHE (RT-PCR), demostrándose mutación en codón 600 (V600E/E2/K) tanto en el tumor primario como en el metastásico.

Considerando los hallazgos descritos, se definió en equipo multidisciplinario manejo con radiocirugía de las lesiones pancreática y cerebral, junto con radioterapia externa cervical. Nueve meses post cirugía, las metástasis extracervicales se mantenían estables, por lo que se desestimó transitoriamente el uso de inhibidores de tirosin kinasa (ITK) y se administró radioyodo 200 mCi. La exploración sistémica con 131I (ES-131I) evidenció captación de yodo en el lecho tiroideo, sin captación en las lesiones extracervicales. Un año después de la primera cirugía, no ha evidenciado progresión de las lesiones cervicales ni extracervicales. El paciente otorgó consentimiento para la publicación de su caso clínico.

Discusión

Describimos el caso de un paciente que debutó con ictericia obstructiva por metástasis pancreática de CPT. Esta presentación agresiva es inusual y podría explicarse por características clínicas, subtipo histológico y alteraciones moleculares propias del tumor.

La metástasis de CPT en páncreas es extremadamente rara, con 24 casos publicados hasta la fecha, de edad promedio 59 años (rango 39-82). El tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial de CPT y la aparición de la metástasis pancreática fue 83 meses (rango 0-192), con aparición hasta 10 años luego de la presentación inicial ⁵ . Respecto al pronóstico, la sobrevida promedio reportada es de 8,7 meses, con 5 pacientes que han sobrevivido más de 4 años ^5,6 .

En nuestro caso, el diagnóstico preoperatorio fue realizado con PAF-USE, similar a lo descrito en 8/24 casos reportados, resultando ser una técnica precisa para el diagnóstico, que permite evitar la biopsia abierta ^5,7 . USE se reconoce como el examen más sensible (94-100%) para detectar lesiones tumorales pancreáticas, junto con su capacidad de distinguir lesiones primarias de metastásicas y la realización de punción por aguja fina ^8,9 . Entre las características endosonográficas de las metástasis pancreáticas se incluye la hipoecogenicidad, heterogeneidad y bordes variablemente definidos ¹⁰ . En la mayoría de los casos se presentan como lesión solitaria en la cabeza del páncreas ^5,10,11 . La presencia de dilatación del conducto pancreático se ha reportado hasta en 20% de los casos ¹⁰ .

Tradicionalmente, la avidez de las células foliculares tiroideas por yodo radioactivo ha permitido el uso de la ES-¹³¹I para el diagnóstico y seguimiento de las metástasis a distancia de CPT. Sin embargo, en el caso de la localización pancreática, su rendimiento es muy bajo. Davidson et al. estudiaron ES-¹³¹I en 7 casos, ninguno presentó avidez en páncreas ¹² . La explicación podría estar en una disminución de la expresión génica del cotransportador Na/I que caracteriza a los cánceres tiroideos menos diferenciados ¹³ .

El ¹⁸ F-FDGPET/CT mostró hipermetabolismo en todas las lesiones del paciente, similar a otros 12 casos en que hubo aumento anormal del trazador, lo que es un signo de desdiferenciación tumoral y un marcador de agresividad y mal pronóstico ^5,14,15 . Molecularmente, estos tumores se caracterizan por una mayor expresión del transportador GLUT-1, que capta glucosa, y una reducción de todos los genes asociados a diferenciación tiroidea, entre los que destaca el NIS, que codifica para el cotransportador Na/I ¹³ .

Si bien la variedad usual es la forma de CPT más reportada en metástasis pancreáticas, nuestro caso se diferencia por tratarse de un CPT-vCA. Este es el cuarto reporte de CPT-vCA con metástasis pancreática descrito en la literatura, y comparte con los demás una presentación agresiva, avidez por ¹⁸ F-FDG, ausencia de captación de ¹³¹I y, cuando se realizó estudio molecular, mutación BRAFV600E positivo ^7,12,14 . Esto confirma el curso agresivo de estos tumores, asociado a mayor incidencia de metástasis a distancia, recurrencia y mortalidad, con una sobrevida global y libre de enfermedad a 10 años menor que la variedad usual ⁴ .

La inmunohistoquímica es una herramienta útil para definir el origen tumoral en lesiones sospechosas de metástasis. En nuestro caso, la positividad para TTF-1 y tiroglobulina confirmaron el origen tiroideo. A pesar de la presentación clínica agresiva, llama la atención la ausencia de signos de desdiferenciación (necrosis y mitosis) en el tumor primario y metástasis.

Algunas mutaciones driver como de los genes RAS, RET/PTC y BRAF son relevantes para la carcinogénesis del CPT. La mutación BRAFV600E ha sido descrita en 45-50% de los casos y está asociada a formas agresivas de CDT, mayor avidez a ¹⁸ F-FDGPET/CT y menor captación de ¹³¹I en las metástasis a distancia ^13,16,17 . Esta mutación aumenta la producción de moléculas promotoras de cáncer como proteínas de matriz extracelular y factor de crecimiento derivado de plaqueta a través de la activación constitutiva de la vía MAPK ¹⁵ . BRAFV600E ha sido estudiada solo en 6 casos de metástasis pancreática además del nuestro, siendo positivo en 85% ( Tabla 1 ) ^5,12,18–20 .

En relación a la terapia, por tratarse de CPT con las características descritas, es planteable el uso de ITK en caso de progresión clínicamente significativa. La evidencia de ITK en metástasis pancreáticas de CPT es escasa. Se ha reportado el uso de sorafenib en dos casos, con respuesta parcial en uno y progresión en el otro ^19,20 . En nuestro paciente, dada la estabilidad de las lesiones extra-cervicales, no se ha indicado ITK. Sin embargo, es una alternativa por considerar de acuerdo a la evolución clínica.

En suma, nuestro paciente y los casos previamente descritos muestran que los pacientes con metástasis pancreática de CPT pueden ser diagnosticados de manera certera con ¹⁸ F-FDG PET/CT y PAF-USE. Se caracterizan por escasa avidez y respuesta a radioyodo, con presencia de mutación BRAFV600E, lo que se asocia a una pobre sobrevida. La terapia multimodal con cirugía, radioterapia y eventual uso de ITK podría mejorar el pronóstico de estos pacientes.