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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.148 no.6 Santiago June 2020

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872020000600875 

Casos Clínicos

Cetoacidosis por estrés: caso clínico en paciente con atrofia muscular espinal

Stress induced ketoacidosis in spinal muscular atrophy. Report of one case

Carolina Aguilar1 

Rodrigo Andrés Sepúlveda2 

Rodrigo Tagle2 

1Nefrología. Especialidades Médicas de Adultos. Clínica Bupa. Santiago, Chile.

2Departamento de Nefrología, Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

ABSTRACT

Spinal muscular atrophy is an uncommon cause of ketoacidosis, where there is a decrease in muscle mass, an abnormal metabolism of glucose and fatty acids, and changes in neuroendocrine function. These conditions favor the accumulation of keto acids and the development of metabolic acidosis. We report a 26-year-old female, with a history of spinal muscular atrophy type III, consulting for abdominal pain and vomiting lasting one week. She was admitted to the emergency service somnolent and poorly perfused. She had a pH of 6.98, HCO3- of 3.8 mmol/L, pCO2 of 16.4 mmHg, BE of -26 mmol/L, delta ratio of 1.05, anion gap of 31 mEq/L, creatinine of 0.37 mg/dL, sodium of 147 mEq/L, potassium of 3.7 mEq/L, chloride of 112 mEq/L, lactate of 1.2 mmol/L, glucose of 108 mg/dL, albumin of 4.2 g/dL, ketonemia +++, ketonuria +, measured plasma osmolality of 322 mOsm/kg, estimated osmolality of 314 mOsm/kg, toxilab negative, salicylate levels < 3 µg/mL, acetaminophen levels < 1.2 µg/mL. Intravenous hydration and bicarbonate were started, without satisfactory response. Interpreting the clinical picture as a ketoacidosis induced by stress in a patient with spinal muscular atrophy, it was handled with glucose, amino acids, vitamins and trace elements, with a favorable response.

Key words: Acidosis; Ketosis; Muscular Atrophy; Spinal; Oxaloacetates

Cuando se habla de cetoacidosis (CA), la mayor parte de los clínicos tiende a pensar en este cuadro como una entidad exclusiva de la diabetes mellitus (DM), más aun con la introducción de los inhibidores de SGLT2. Sin embargo, existen múltiples causas de CA no asociadas a la DM, tales como el ayuno, alcohol, fármacos, intoxicaciones, estrés y errores congénitos del metabolismo (Tabla 1)1, que debemos tener en consideración al momento de evaluar a un paciente con acidosis metabólica.

Tabla 1. Causas de cetosis y cetoacidosis 

Diabetes mellitus Cetoacidosis diabética
Nutricionales Ayuno
Dietas cetogénicas
Aumento hormonas de contrarregulación Estrés (infección, infarto, inflamación, isquemia, etc).
Cocaína
Éxtasis (3,4-methylenedioxymethamphetamine)
Fármacos Inhibidores SGLT2
Antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol)
Isoniazida
Intoxicaciones Etanol (cetoacidosis alcohólica)
Isopropanol*
Salicilatos
Acetona*
Errores congénitos del metabolismo Acidemias orgánicas (isovalérica, propiónica, metilmalónica)
Déficit múltiple de carboxilasas
Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce
Trastornos mitocondriales
Deficiencias de cetólisis

*Producen cetosis sin cetoacidosis.

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta motoneuronas del asta anterior de la médula espinal generando denervación y atrofia musculoesquelética. Se produce por una mutación en los genes SMN1 y SMN2 del cromosoma 5. El espectro clínico de la AME es bastante amplio y se clasifica de acuerdo al grado de debilidad muscular, edad de inicio y pruebas genéticas (Tabla 2)2-4. La AME tipo III (enfermedad de Kugelberg-Welander) se caracteriza por iniciarse luego de los 18 meses de vida y se presenta con debilidad muscular, hipotonía y atrofia muscular, logrando una marcha autónoma, pero fallecen en la vida adulta.

Tabla 2. Subtipos de AME 

AME tipo I AME tipo II AME tipo III AME tipo IV
Edad de comienzo Antenatal - <6 meses 7-18 meses 18 meses - 30 años > 30 años
Hallazgos motores No se sienta
Hipomotilidad
Sin control de movimientos cefálicos, expresión facial normal, alteración deglución, respiración paradójica
Fasciculaciones linguales
Sí se sienta, pero no camina
Escoliosis
Contracturas articulares
Temblor postural en manos
Fasciculaciones linguales y/o músculos extremidades
Camina
Escoliosis
Contracturas articulares
Temblor postural en manos
Fasciculaciones músculos extremidades
Algunos requieren silla de ruedas y/o VNI
Desarrollo motor normal en la lactancia
Algunos requieren silla de ruedas y/o VNI (ventilación mecánica no invasiva)
Expectativa de vida Sobrevida < 6 meses
Muerte por insuficiencia respiratoria
Fallecen antes de 30-40 años por insuficiencia respiratoria Fallecen en edad adulta Normal

La AME es una causa infrecuente de cetoacidosis, donde la disminución de masa muscular, metabolismo anormal de glucosa y ácidos grasos, alteraciones en la función pancreática y cambios en la actividad neuroendocrina, favorecen la acumulación de cetoácidos y desarrollo de una acidosis metabólica4-10.

Caso clínico

Mujer de 26 años de edad, con antecedente de AME tipo III y escoliosis operada en la infancia. Talla 1,5 m, peso 42 kg, índice de masa corporal 18,7 kg/m2. Funciones cognitivas normales, pero grave atrofia de musculatura axial y apendicular que la obliga a movilizarse en silla de ruedas y depender de un tercero para realizar algunas actividades de vida diaria. Usuaria de anticonceptivos orales, no refiere consumo de otros fármacos.

Consulta por cuadro de una semana de evolución caracterizado por compromiso del estado general, dolor abdominal y vómitos alimentarios. Ingresa al servicio de urgencia somnolienta, normotensa 115/78 mmHg, taquicárdica 140 lpm, polipneica 30 rpm, afebril. Se realizan exámenes de ingreso destacando en niveles plasmáticos: pH 6,98; HCO3- 3,8 mmol/L; pCO2 16,4 mmHg; EB -26 mmol/L; delta ratio 1,05; gap de aniones 31 mEq/L; creatinina 0,37 mg/dL; BUN 38 mg/dL; sodio 147 mEq/L; potasio 3,7 mEq/L; cloro 112 mEq/L; lactato 1,2 mmol/L; glucosa 108 mg/dL; albúmina 4,2 g/dL; CK total 243 U/L; cetonemia +++, cetonuria +, osmolalidad plasmática medida 322 mOsm/kg, osmolalidad calculada 314 mOsm/kg, estudios toxicológicos negativo, niveles de salicilato < 3 µg/mL, niveles acetoaminofeno < 1,2 µg/mL. Además, tomografía computada de abdomen y pelvis (por antecedente de dolor abdominal), que mostraba nefrolitiasis bilateral y atrofia muscular toracoabdominal, sin otros hallazgos.

Fue ingresada con diagnóstico de acidosis metabólica en estudio, se inició volemización y aporte de bicarbonato endovenoso, sin respuesta satisfactoria. Se interpretó cuadro como CA inducida por estrés en paciente con AME, cuyo tratamiento es reposición de carbohidratos, evitar hipoglicemia y manejo de enfermedades intercurrentes. Se administró suero glucosado 30%, aminoácidos 10%, vitaminas y oligoelementos, con respuesta favorable. Gases de control pH 7,53; HCO3- 20,8 mmol/L; gap de aniones 14 mEq/L, siendo dada de alta a los 4 días desde su ingreso.

Discusión

Todos los organismos requieren energía para el funcionamiento celular. Evolutivamente, esta energía se obtiene desde “ácidos orgánicos”. Normalmente, catabolizamos glucosa en ácido pirúvico que posteriormente entregará moléculas de ATP. El ácido láctico, ácido cítrico, aminoácidos y ácidos grasos también son fuentes energéticas importantes para las células. Los ácidos orgánicos permiten generar moléculas de alto poder reductor (NADH y FADH2) que en la mitocondria aportarán el gradiente de H+ necesario para la síntesis de ATP11. Los cetoácidos cumplen la misma función anteriormente mencionada, sin embargo, no todas las células pueden metabolizarlos. Solo el corazón, riñón, músculo y cerebro poseen la maquinaria enzimática que les permite utilizar cetoácidos como fuente energética12. Dado que el tejido muscular representa ≈40% del peso corporal, es el parénquima que metaboliza la mayor cantidad de cetoácidos, tanto en reposo como en ejercicio13. Si existe sobreproducción de cetoácidos y los parénquimas antes mencionados no los metabolizan, sobrevendrá una cetoacidosis.

Cuando ocurre una condición de estrés o ausencia de insulina, como en la DM, la mayor movilización y catabolización de ácidos grasos, sumado a una falta de inhibición en la cetogénesis, favorecerán síntesis exagerada de ácido acetoacético y ácido β-hidroxibutírico, provocando acidosis metabólica14.

Otro mecanismo que promueve sobreproducción de cetoácidos es la depleción de oxaloacetato intracelular. El oxaloacetato es necesario para evitar la formación de cetoácidos y también es fundamental en la gluconeogénesis15. Si todo el oxaloacetato es utilizado en gluconeogénesis (como ocurre en estados de ayuno) no existirá disponibilidad de este para evitar la formación de cetoácidos (Figura 1).

Figura 1 Mecanismo de cetoacidosis en atrofia muscular espinal. 

El consumo de etanol y los estados de estrés se asocian a una activación de hormonas de contrarregulación, inhibición de insulina, más un estado de ayuno (activación de gluconeogénesis). El uso de inhibidores SGLT2 provoca pérdida masiva de glucosa en la orina, lo que disminuye la secreción de insulina, aumenta las hormonas de contrarregulación, activa la gluconeogénesis y produce movilización de ácidos grasos para obtener energía16. Estas condiciones favorecen cetogénesis. A diferencia de la intoxicación por paracetamol (que induce acidosis piroglutámica), en la intoxicación por salicilatos también existe una movilización masiva de ácidos grasos con disfunción mitocondrial que propician una cetoacidosis17.

En toda situación de estrés o ayuno habrá cetogénesis. En la AME, el tejido muscular atrófico no puede utilizar cetoácidos para obtener energía, favoreciendo su acumulación y desarrollo de acidosis metabólica. De esta forma, se configura la CA inducida por estrés, que siendo una causa rara de CA debe ser sospechada en todo paciente con AME o alguna patología que impida la utilización de cetoácidos como fuente energética.

Nuestra paciente se presentó con un cuadro grave de acidosis metabólica con anion gap aumentado. No presentaba alteración en la perfusión tisular, función renal u osmolalidad que explicaran este cuadro. No hubo consumo de paracetamol ni de salicilatos. La prueba de cetonuria resultó muy positiva, confirmando un cuadro de cetoacidosis. Es probable que en la acidosis también participara la acumulación de ácidos dicarboxílicos6. Presumimos que el factor desencadenante fue el estrés asociado a un cuadro gastrointestinal, sumándose, posteriormente, un estado de ayuno y deshidratación.

En estados de estrés, las células presentan un mayor potencial oxidativo que favorece la oxidación de distintas moléculas. Lo anterior produce que gran parte del ácido acetoacético sea transformado en ácido β-hidroxibutírico. Este último no es una cetona, por lo que no es detectado en las reacciones semicuantitativas con nitroprusiato (cetonuria y cetonemia), en consecuencia, no se pesquisa con las técnicas de laboratorio tradicionales1,14,18. Es así como, en CA diabética y alcohólica, puede haber un resultado falso negativo con estos exámenes. Por lo anterior, es recomendable medir directamente niveles de β-hidroxibutirato, sin embargo, en las cetoacidosis producidas por errores congénitos del metabolismo, no se acumulan ácidos acetoacético, ni β-hidroxibutírico, de manera que se debe medir cetonuria y cetonemia, aunque tengan menor sensibilidad.

El delta ratio de la paciente fue 1,05, compatible con una acidosis metabólica con anion gap aumentado. Sin embargo, se encuentra en rango bajo, porque la CA es una combinación de acidosis metabólica con gap de aniones aumentado más hiperclorémica19,20. Es destacable que la compensación respiratoria haya sido adecuada en una paciente que presenta atrofia muscular. Esto se explica porque la musculatura que se utiliza regularmente o se ejercita frecuentemente, desarrolla enzimas capaces de realizar cetólisis13. Por lo tanto, la musculatura respiratoria se vio favorecida del exceso de cetoácidos.

El tratamiento de la CA requiere controlar el factor causal e inhibir la sobreproducción de cetoácidos. Para bloquear la cetogénesis basta con reponer el oxaloacetato intracelular, condición que se logra al administrar glucosa intravenosa, inhibiendo la gluconeogénesis. Por lo tanto, el tratamiento es simple y efectivo para CA inducida por estrés, ayuno, etanol y fármacos. En nuestra paciente se realizó una infusión de glucosa que rápidamente permitió solucionar el cuadro. La insulina puede ser perjudicial en CA no diabética, ya que normalmente existe un estado de normo o hipoglicemia sostenido por la intensa gluconeogénesis. La insulina podría precipitar hipoglicemias con riesgo vital. El bicarbonato de sodio intravenoso es controversial en pacientes con cetoacidosis21, pero cuando el cuadro es grave, puede ser necesario para evitar las importantes consecuencias cardiovasculares de la acidemia22. La infusión inicial de bicarbonato no tuvo ningún efecto en nuestra paciente, sí, en cambio, la infusión de glucosa y aminoácidos (Figura 2).

Figura 2 Evolución clínica parámetros ácido-base. 

En conclusión, presentamos un caso de CA no diabética, en donde una condición de estrés y ayuno, sumado a la atrofia muscular producto de AME, producen una acidosis metabólica grave con riesgo vital. La identificación de este tipo de CA por parte de médicos de urgencia e intensivistas es fundamental, ya que su tratamiento es muy simple y un error diagnóstico o tratamiento inadecuado puede aumentar la morbilidad del paciente.

Trabajo no recibió financiamiento.

Referencias

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Recibido: 14 de Agosto de 2019; Aprobado: 08 de Junio de 2020

Correspondencia a: Dr. Rodrigo Tagle Vargas, Departamento de Nefrología. Diagonal Paraguay 362, piso 4. Santiago, Chile. rtagle@med.puc.cl

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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