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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.147 no.9 Santiago set. 2019

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872019000901176 

Artículo de Revisión

Enfermedad por priones, encefalopatía espongiforme humana y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Prion induced spongiform encephalopathy of Creutzfeldt-Jakob disease

Luis Cartier-Rovirosa1  2 

1Departamento de Ciencias Neurológicas Oriente. Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. Santiago, Chile

2Servicio de Neurología del Hospital del Salvador. Santiago, Chile

ABSTRACT

The infectious protein or prion (PrPSC) is a transmissible and replicable polypeptide, which arises from an abnormal folding of the PrP protein, by unknown mechanisms and without changes in the primary sequence of its amino acids. Its new spatial disposition arises from the substitution of its alpha helices by beta bands, which increase its structural stability, avoiding its complete proteolysis, resulting in a residual accumulation of prions. These prions induce the misfolding of normal PrP protein, generating their exponential increase, leading to a disturbance of neuronal homeostasis which results in the development of the fatal spongiform encephalopathy of the Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). This is the most prevalent human prion disease, and 90% of cases are sporadic, suggesting the endogenous genesis of prions. There are different types of prions, identified based on the genetic variance of codon 129 amino acids of the prion protein. Meteonin (M) and Valine (V)), associated with the result of their enzymatic proteolysis, define prions type 1 (21 kDa) and type 2 (19 kDa). The Classical form of CJD produced by MM1 prion occurs in 70% of the cases. The Cerebellar form originated by the VV2 prion occurs in 15% of cases, the form with Kuru plates, associated with the prion MV2 occurs in 5%, and the Vacuolar, related to the MM2 prion occurs in 4%. CJD is always characterized by behavioral, motor, cognitive, and vision alterations and by findings in magnetic resonance imaging, electroencephalogram and cerebrospinal fluid that define each clinical and neuropathological form.

Key words: Creutzfeldt-Jakob Syndrome; Prions; Prion Diseases

La historia de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) se inicia en 1920 cuando Hans-Gerhard Creutzfeldt describió una paciente de mediana edad, que desarrolló deterioro cognitivo-motor de evolución subaguda, cuyo estudio neuropatológico mostró alteraciones degenerativas del SNC. En los años subsiguientes Alfons María Jakob logró comunicar cinco nuevos pacientes de esta encefalopatía fatal, que mostraban gliosis y pérdida neuronal, coincidente con lo descrito por Creutzfeldt. Esta convergencia clínico-patológica permitió a Jakob definir la “encefalopatía diseminada con pseudo-esclerosis espástica”. Sin embargo, la degeneración espongiforme, actual paradigma de la ECJ, no estaba consignada en las descripciones originales. La revisión del material de Jakob mostró que sólo el tercero y el quinto de sus casos tenían espongiosis. El material histológico de Creutzfeldt, desapareció en la segunda guerra mundial1.

Hadlow en 1959 estableció similitud neuropatológica entre el Scrapie y el Kuru2. El Scrapie (temblor de las ovejas) considerado viral desde su trasmisión experimental en 19363, y el Kuru (temblor) endémico entre los habitantes de Papúa Nueva Guinea, sin etiología4. Esto indujo a Gajduseck y cols. a intentar su transmisión experimental. Inocularon macerado cerebral de pacientes fallecidos por Kuru en cerebro de primates, que después de varios meses desarrollaron la enfermedad5. Basados en idéntica premisa Gibbs y cols. comunicaron en 1969 la exitosa trasmisión de la ECJ al chimpancé6. La trasmisión de estas encefalopatías creó un nuevo concepto etiopatogénico, infecciones por “virus lentos no convencionales”, por la prolongada incubación y evolución de estas encefalopatías, diferente a la producida por virus convencionales7. Hipótesis que se desdibujó, cuando se estableció que el agente infeccioso de la ECJ carecía de nucleoproteínas8. Aumentó la incertidumbre, cuando a partir de los depósitos amiloideos infecciosos, se secuenció una proteína que fue identificada como PrP9, idéntica a una proteína neural de origen sináptico10.

Se comprobó que el gen de PrP estaba en el brazo corto del cromosoma 20 y era una proteína formada por 253 aminoácidos11, semejante a la proteína de la ECJ. Luego se estableció que el carácter patogénico de PrP derivaba de su diferente configuración espacial12. La proteína natural o celular (PrPC), posee un plegamiento en base a hélices alfa, sensibles a una completa proteólisis (PrPsen) en cambio el prión (PrPSC, SC de scrapie) está configurado con un predominio de bandas beta, que lo hace parcialmente resistente a la proteólisis (PrPres)13. Los depósitos amiloideos del Scrapie, impulsaron a Prusiner y cols. a realizar su aislamiento y purificación con el objeto de reproducir la enfermedad en otros animales sólo con esa proteína. El éxito experimental les permitió identificar este agente como proteína infecciosa o prión14,15. La PrPSC debido a su mal plegamiento muestra mayor estabilidad estructural, condición que le permitiría la inducción mimética del mal plegamiento de PrPC. Por ello la génesis de priones está sujeta a la indispensable presencia de PrPC, como se demostró en ratas transgénicas con knock out del gen de PrPC a las que se les inoculó priones que no indujeron la enfermedad, sólo la reintroducción del gen de PrPC activó la producción de priones16.

Finalmente, ha parecido pertinente comunicar una síntesis de los aspectos más relevantes de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, como orientación para los no especialistas, debido a que siendo una patología infrecuente, es altamente prevalente en Chile y su identificación clínica es dificultosa por su variada expresividad. Asimismo parece oportuno poner en evidencia la insólita existencia de priones, extraña etiología, producto del mal plegamiento de una proteína, alteración que curiosamente no ha sido identificada en otras enfermedades. También resulta sorprendente la facilidad con que esta enfermedad aqueja a los chilenos, sugiriendo la posible existencia de algún factor ambiental en su génesis.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

La Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es la encefalopatía espongiforme humana más prevalente17, anualmente mata a una persona por cada millón de habitantes, salvo en Chile donde mueren cuatro personas por millón de habitantes18. Noventa por ciento de casos son esporádicos, sin embargo, la forma familiar representa más de un tercio de los enfermos en Chile18. Es difícil identificar la etapa inicial de la ECJ debido a su incomparable heterogeneidad, expresada por variadas formas de comienzo, ello hizo desarrollar definiciones y clasificaciones que buscaron orientar el diagnóstico19. Después que Parchi y cols. lograran identificar isoformas de priones20, se pudieron asociar con hallazgos clínicos y neuropatológicos que permitieron la clasificación de 1999, sustentada en 300 casos esporádicos de la ECJ, confirmados histológicamente21. Esta clasificación implica el genotipo del prión, los síntomas clínico y los hallazgos neuropatológicos, diferenciándose de anteriores clasificaciones clínico-descriptivas19. El genotipo se establece desde la varianza genética de los aminoácidos que integran el codón 129 del prión, valina (V) y metionina (M), alelos que se expresan como VV, MM y MV y se vinculan al tipo de prión que surge de la proteólisis enzimática de PrPSC, que de acuerdo a su plegamiento define priones tipo 1 (21 kDa) y tipo 2 (19 kDa)21.

Clasificación de Parchi y cols. de 1999
M M1 Clásica 70% Subtipo 1
M V1 Heidenhain 3% Subtipo 1
V V 2 Cerebelosa 15% Subtipo 2
M V 2 Placas Kuru 5% Subtipo 3
M M 2 Vacuolar 4% Subtipo 4
V V 1 Precoz 1% Subtipo 5
M M 2 Talámica 2% Subtipo 6

Como resulta evidente, Parchi y cols. asignaron a cada fenotipo sólo un prión, sin embargo, estudios posteriores han demostrado la simultánea presencia de más de un tipo de prión al menos en 35% de los pacientes22,23. También se puso en evidencia que la expresión clínica no siempre era concordante con el genotipo previsto. En una serie de enfermos de comienzo cerebeloso, comunicada por Cooper y cols., el clásico VV del codón 129 se observó sólo en la mitad de los casos24. En otra serie de la forma clínica de Heidenhain, ningún caso tenía el M/V1 previsible25, sugiriendo que la expresión clínica es el mejor identificador, hasta que no se esclarezcan estas inconsistencias clínico-genéticas.

Por el modo cómo se desarrolla la enfermedad, todos los pacientes de ECJ tienen aspectos clínicos comunes, independientes de la forma evolutiva, que permiten orientar el diagnóstico de esta encefalopatía cognitivo-motora lúcida. Debe analizarse: a) conducta; b) motricidad, c) compromiso cognitivo y vigilancia; d) visión; e) clonías26. En todos los casos la anamnesis y el examen neurológico de rutina basado en los parámetros antedichos permiten orientarse. El estudio debe complementarse con resonancia magnética de cerebro, examen de líquido cefalorraquídeo y electroencefalograma. Si las sospechas clínicas de la enfermedad son fundadas, debe confirmarse la etiología con técnicas de multiplicación priónica. Se pueden multiplicar priones de cualquier secreción o tejido. El procedimiento conocido como real-time quaking-induced conversión (RT-Qul C), tiene una especificidad de 100% y sensibilidad de 95,8% y puede resolver en pocas horas el diagnóstico etiológico, especialmente si se realiza en LCR27.

Formas clínicas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Forma Clásica (MM1) 70%: Se desarrolla entre la quinta y sexta década (25-91 años), la sobrevida es de seis meses, (2-18 meses). Suele iniciarse con cambios afectivo-conductuales: se ponen silenciosos, pensativos, ensimismados o distraídos, irritables, habitualmente insomnes, simulando una depresión. Simultáneamente comienza inestabilidad de la marcha, temblor en extremidades superiores, eventuales distonías, paresias o rigideces no sistematizadas, hiperreflexia osteotendinea sin Babinski y posibles signos cerebelosos. Los trastornos motores se imbrican con fallas némsicas, alteraciones del lenguaje que se puede expresar como síndrome ideofugal. En corto período llegan a un déficit cognitivo global, suelen mantener la vigilancia. La pérdida sucesiva de funciones cerebrales los lleva a una condición que preludia el mutismo-akinético19,28. Pueden presentar “visión borrosa” que en ellos sugiere ceguera cortical. Algunos pacientes con pérdida de la visión presentan sobre-apertura palpebral, que define la “mirada hierática” de la ECJ29. El diagnóstico suele confirmarse con la aparición de mioclonías de cara y/o extremidades, generalmente plurisegmentarias.

La resonancia magnética (RM) de cerebro después del segundo mes muestra en secuencia FLAIR hiperintensidad en núcleos caudados y putamen y la circunvolución límbica30, que la difusión refuerza31, también pueden verse hiperintensidades en la corteza frontal o parietal. Las formas familiares definen idénticas imágenes32. El examen citoquímico del líquido cefalorraquídeo (LCR) siempre es normal, aunque expresa elevación de la proteína 14-3-333, que se incrementa en el curso de la enfermedad. Su aumento se puede identificar histológicamente en neuronas y glía34. Electroencefalograma (EEG) inicialmente sin alteraciones, puede variar a lentitud inespecífica y en 80% a descargas periódicas de espiga-onda35. La neuropatología define una fina espongiosis en cuerpos estriados, corteza frontal y occipital, pérdida neuronal y gliosis concordante. Con anti-prión se visualizan depósitos sinápticos de proteína prión26,36. La ECJ es una sinaptopatía que produce desaferentación neural particular-mente en el núcleo de Meynert, principal núcleo colinérgico activador de la corteza cerebral, cuya desconexión genera la reducción del tamaño del núcleo, con menor número de neuronas y atrofia de las remanentes37.

Forma de Heidenhain (MV1) 3%: Meyer en 1954, basado en su caso de ceguera cortical, le puso el nombre al compararlo con el publicado por Heidenhain en 192938. Suele iniciarse a los sesenta años (55-75) y tiene dos formas evolutivas: Rápida (3 meses) comienza con insomnio, alteraciones de la visión, desequilibrio de la marcha, síndrome cerebeloso, mioclonías plurisegmentarias y deterioro cognitivo39. Forma lenta con progresiva alteración de la visión de colores, seguida de simultanagnosia y alucinaciones visuales, de difícil interpretación patogénica después de varios meses, hasta la aparición del compromiso cerebeloso y el daño cognitivo40. En la RM el 77%, de los casos muestra una solitaria hiperintensidad de los núcleos caudados que suele asociarse a hiperintensidades parietooccipitales39. LCR normal, no siempre tiene aumentada la proteína 14-3-3. El EEG en las formas rápidas expresa precozmente actividad espicular pseudoperiódica y puede acompañarse de crisis convulsivas41. El estudio neuropatológico define una espongiosis gruesa que predomina en corteza occipital, tálamo y cerebelo36. Es un síndrome cerebelo-visual.

Forma cerebelosa (VV2) 15%: Se inicia a los cincuenta años (40-80 años) y la sobrevida supera los ocho meses (6-18 meses), parece predominar en hombres. Comienzan con inestabilidad de la marcha y evoluciona a un florido síndrome cerebelosos con ataxia, dismetría, crisis oculógiras y ataxia óptica. Precoces alteraciones de memoria, sin mioclonías, mantienen la vigilancia hasta el final24,42. Se puede confundir con un síndrome paraneoplásico, pero la RM muestra hiperintensidad en núcleos caudados, putamen y tálamos, además corteza cerebelosa39. LCR normal y proteína 14-3-3 elevada en la mayoría de los casos. EEG inespecífico. En la neuropatología: espongiosis de calibre mediano que afecta la capa molecular de la corteza cerebelosa, tálamo y núcleos basales, puede comprometer núcleos del tronco cerebral y corteza frontal36.

Forma con placas de Kuru (MV2K) 5%: Suele iniciarse a los sesenta años (45-81), sobrevida de 16 meses y excepcionalmente puede llegar a cuatro años43. Cambios conductuales, realizan actos inadecuados y hasta delictuales, aparece luego inestabilidad de la marcha y síndrome cerebelosos, hiperreflexia, relevante compromiso de memoria y deterioro cognitivo44. En RM hiperintensidad de núcleos caudados, putamen, tálamos y cerebelo39. EEG inespecífico, LCR normal con infrecuente elevación de proteína 14-3-3. La neuropatología muestra espongiosis de mediano calibre en núcleos estriados, tálamos y capa molecular del cerebelo, La corteza cerebelosa muestra entre las células de Purkinje placas de Kuru (depósitos fibrilares de proteína prión), también se pueden ver en tálamo, con hematoxilina eosina o PAS, pero especialmente con anti-prión26. Se ha establecido que este tipo de priones (MV2 K) es común para esta forma clínica y para el Kuru45. Habitualmente es esporádica, aunque se han descrito formas familiares46.

Forma vacuolar, cerebral (MM2C) 4%: Se inicia después de los 65 años (60-90) y tienen una sobrevida prolongada, pudiendo superar los dos años. Se expresa por alteraciones del lenguaje (anomias, disartrias), fallas mnésicas y dispráxias que pueden crear confusión con demencias clásicas, porque el compromiso motor es poco expresivo, definiendo cierta rigidez segmentaria con eventuales signos extrapiramidales, hiperreflexia sin Babinski, sin compromiso cerebeloso, ni mioclonías irrelevantemente tardías. Tampoco llegan al mutismo akinético47. EEG inespecífico y el LCR es normal con infrecuente aumento de proteína 14-3-3. La RM se caracteriza por la hiperintensidad difusa de todas las áreas corticales, sin compromiso de núcleos basales, sólo los estudios con SPECT demuestran un apagamiento de la corteza48. La neuropatología define parches de espongiosis bulosa en corteza fronto-parietal y tálamo, eventualmente rodeadas por depósitos de priones47. La formación bulosa podría ser consecuencia de una espongiosis convergente, por la prolongada evolución. Se han descrito casos de evolución semejantes a la forma clásica49 y formas que siendo fenotípicamente MM2 muestran además otra mutación en el codón 232, (Meteonina por Arginina)50.

Forma precoz (VV1) 1%: Es muy infrecuente, suele desarrollarse en pacientes jóvenes (30-45) y tiene una evolución que supera los quince meses51. Su comienzo tiene alteraciones cognitivo-conductuales parecidas a la demencia fronto-temporal, sin compromiso motor significativo y sin mioclonías52. La RM muestra hiperintensidades en la ínsula, en los lóbulos temporales y ausencia de señales en los núcleos basales53, LCR normal. La neuropatología muestra espongiosis fina localizada especialmente en corteza fronto-temporal52.

Forma vacuolar, talámica (MM2 T) 2%: Se inicia entre 40 a 70 años y tienen una sobrevida de 24 meses (15-53). Se inician con insomnio pertinaz y déficit de memoria progresivo, hasta un deterioro cognitivo global, compromisos autonómicos (pirexias, diaforesis, disfunción esfinteriana), singulares episodios de agitación y alteraciones visuales, tardíamente inestabilidad de la marcha con temblor. La aparición de mioclonías contribuye al diagnóstico)54. Se conoce como insomnio esporádico fatal o demencia talámica55. La RM no muestra alteraciones específicas, salvo atrofia global56. El LCR es normal y no tiene aumento de la proteína 14-3-3. El EEG no es relevante. El estudio neuropatológico hace evidente la espongiosis bulosa con importante pérdida de neuronas en el tálamo, oliva bulbar y gliosis de ambas áreas, depósitos sinápticos de proteína prión en la corteza cerebral, pero no en el tálamo55,56.

Nueva variante de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (MM4) 1%. Fue comunicada 1995 en el Reino Unido57. El prión de la nueva variante tiene similitudes con el prión de la encefalopatía espongiforme bovina y vinculado a ella aunque no hay evidencias definitivas de una relación directa58. Es de inicio juvenil, 26 años promedio59 con alteraciones en el ámbito afectivo-conductual, desarrollando estados de ansiedad e hipocondría, con típicas crisis de pánico. Alteraciones ideatorias de perfil esquizomorfo, delirios evanescentes de contenido autorreferente centrados en presuntas deformidades corporales, o ideas de cambio personal. Suelen tener incontenible somnolencia diurna, sustentada en una condición de agobio permanente60. Este estado puede durar hasta seis meses, luego aparecen alteraciones de la marcha y un estado distónico-diskinético de apariencia coreica, signos cerebelosos con incidentales mioclonías, progresivo déficit de memoria y alteraciones gnoso-práxicas hasta llegar al mutismo-akinético, en 13 a 15 meses59. La RM muestra hiperintensidad de los núcleos posteriores del tálamo especialmente del Pulvinar, toman una apariencia que ha sido comparada a palos de golf61. La proteína 14-3-3 está elevada. La histopatología muestra pérdida neuronal y gliosis del tálamo y la presencia de las llamadas “placas floridas”, depósitos de priones que rodean una espongiosis bulosa59. Frente a la sospecha de una nvCJD se ha recomendado la tonsilectomía en busca de priones62, cosa que ya no es necesaria. Esta variante no ha sido identificada en Chile.

Otras enfermedades humanas por priones

La aparente génesis endógena de priones en el 90% de los casos esporádicos, parece ser el modo más prevalente de la ECJ. Aunque cualquier interpretación patogénica debe evaluar factores como los “clúster temporales” de la ECJ, que expresan el desarrollo de varios casos de la enfermedad en un corto período en un área geográfica limitada, sugerente de la intervención de posibles factores ambientales63.

El gran predominio de las formas esporádicas no disminuye el valor de formas que son habitualmente familiares, posiblemente poseedores de factores predisponentes genético-hereditarios. La enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), se constituye en la principal prionopatía familiar crónica, con evoluciones de 7 a 11 años, descrita en 1932 fue trasmitida experimental-mente64. Desarrolla compromiso de la vía motora central y ataxia de la marcha, asociada a deterioro cognitivo, mioclonías, LCR normal y RM que define una atrofia cerebral inespecífica. El estudio neuropatológico muestra pérdida neuronal, gliosis con depósitos de PrPSC en la corteza cerebral65. Su expresión se ha vinculado al polimorfismo de los codones 102Leu, o 105Leu de la PrPSC, y menos casos al polimorfismo de los codones 117, 145, 180, 198 o 21766. Dentro de las encefalopatías familiares está el Insomnio Fatal Familiar (IFF) asociada al polimorfismo del codón 178Asn, identificada en 199267. Su principal manifestación clínica es el insomnio, que evoluciona asociado a disautonomías y demencia, similar a la forma Vacuolar Talámica de la ECJ68. La encefalopatía familiar más frecuente es la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Familiar (ECJF), reconocida desde mediados del siglo pasado y muy prevalente en Chile69, tienen idéntica expresión clínica que las formas esporádicas. Ochenta por ciento de los casos está ligado al polimorfismo del codón 200Lys70, en Chile todas las formas familiares se asocian a ese polimorfismo18 y debido a que representa 35% del total de casos, no resulta sorprendente la presencia de ECJF entre médicos, que pudieron ser interpretados como iatrogénicos71.

No ha sido infrecuente la transmisión de priones de manera involuntaria o negligente, como ha ocurrido en trasplantes de córnea o de duramadre, también por la inoculación de hormona de crecimiento contaminada72.

Distintas especies animales están expuestas a cambios en el plegamiento de su PrPC y pueden desarrollar enfermedades por priones como el Scrapie de las ovejas, conocido desde hace 250 años. La Encefalopatía Espongiforme Bovina (mal de las vacas locas) que fue identificada en los años 8073. Se han comunicado enfermedades por priones en especies domésticas y salvajes, entre ellas la Encefalopatía del Visón, la Encefalopatía del Alce y otros ciervos74. Por los antecedentes recogidos es posible que los priones sean adquiridos por vía digestiva75. De ello los mejores serían la encefalopatía espongiforme bovina y el canibalismo ritual de los nativos de Papúa Nueva Guinea, donde se mantuvo el Kuru mientras duró la práctica caníbal76.

Trabajo no recibió financiamiento.

Referencias

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Recibido: 26 de Agosto de 2018; Aprobado: 08 de Julio de 2019

Correspondencia a: Luis Cartier Rovirosa, Av. Salvador 364, Providencia, Santiago, Chile. lcartiermed.uchile.cl

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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