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La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es una enfermedad infrecuente y heterogénea en su presentación, causada por anticuerpos (Ig) dirigidos contra antígenos (Ag) de la superficie de los glóbulos rojos. Se estima una incidencia de 1-3/100.000 habitantes por año1. Se clasifican de acuerdo a las propiedades térmicas de los Ig, AHAI por Ig calientes en 80-90%, Ig fríos y mixtos en el resto1,4. La AHAI puede ser subdividida en primaria (o idiopática) y secundaria, dependiendo de la presencia o no de una causa asociada3. Aproximadamente en la mitad de los casos existe una causa conocida, siendo las principales los síndromes linfoproliferativos y las mesenquimopatías (50 y 40%, respectivamente). El resto se compone de causas infecciosa, fármacos u otras1,4.
La presentación clínica es heterogénea, desde formas leves a muy graves, con tasas de mortalidad descritas de hasta 11% en series antiguas y de aproximadamente 4% en estudios retrospectivos recientemente publicados.
En la literatura nacional encontramos solo un reporte de un caso clínico de AHAI asociada a virus de inmunodeficiencia humana5.
Nos pareció de interés analizar de forma retrospectiva las características clínicas y evolución de pacientes con el diagnóstico de AHAI hospitalizados en nuestra institución.
Materiales y Métodos
Pacientes
Se evaluaron los pacientes con diagnóstico de AHAI hospitalizados y tratados por la Sección de Hematología del Hospital del Salvador de Santiago, entre enero de 2010 y junio de 2018. El estudio de laboratorio analizado fue el siguiente: hemograma, porcentaje de reticulocitos, perfil bioquímico, deshidrogenasa láctica (LDH), bilirrubina directa e indirecta, test de Coombs directo e indirecto, crioaglutininas (ante sospecha clínica), anticuerpos antinucleares, factor reumatoideo, complemento C3 y C4, serología para virus de la inmunodeficiencia humana, virus hepatitis B y C. En pacientes en los que se sospechó un síndrome linfoproliferativo se realizó estudio de médula ósea y tomografía axial computarizada.
Se diagnosticó un síndrome de Evans si además de la AHAI se presentaba una trombocitopenia o neutropenia inmune.
Tratamiento
El tratamiento estándar de primera línea fue prednisona oral 1 mg/kg/día por al menos 3 semanas, dexametasona 40 mg intravenosa (iv) por 4 días, o metilprednisolona iv 500 mg/día por 3 días. Como segunda línea se utilizó tratamiento con rituximab o esplenectomía. Azatioprina y ciclofosfamida oral se utilizó en pacientes refractarios. Entre los años 2015 y 2018, se utilizó rituximab como primera línea, a dosis de 375 mg/m2/semana por 4 semanas consecutivas, en casos de AHAI por Ig fríos. Antes se usó corticoides.
El criterio de respuesta fue: a) remisión completa (RC): mantener hemoglobina (Hb) estable mayor o igual a 12 g/dl, sin signos de hemólisis (reticulocitos, bilirrubina y LDH normales) y sin necesidad de tratamiento; b) remisión parcial (RP): Hb mayor o igual a 12 g/dl y necesidad de mantener corticoides y c) no respuesta: necesidad de asociar otra terapia a los corticoides. Se consideró buena respuesta o respuesta óptima a pacientes que lograron RC o RP.
Análisis estadísticos
Se realizó estadística descriptiva y estadística analítica con test t-Student, prueba exacta de Fisher o chi cuadrado, según fuera el caso. Se analizó la sobrevida con curva de Kaplan y Meier y se realizó comparación con test de log rank. Se consideró significativo un p < 0,05. Se utilizó el programa STATA 12.
Este estudio contó con la aprobación del Comité de Ética del establecimiento.
Resultados
Características de los pacientes
Se hospitalizaron 43 pacientes con diagnóstico de AHAI en el período señalado de 8 años. La edad media fue 63 años (rango 22-86 años) y con predominio de mujeres (72%). Entre las comorbilidades se objetivaron enfermedades autoinmunes en 12 casos, destacando el hipotiroidismo, vitíligo, síndrome de Sjogren y anemia perniciosa. Las características clínicas y de laboratorio se observan en la Tabla 1.
Tabla 1 Características clínicas y de laboratorio de pacientes con AHAI (p < 0,05)
| Total | primaria | Secundaria | p-value | |
|---|---|---|---|---|
| Total, n (%) | 43 (100) | 12 (28) | 31 (72) | |
| Mujer, (%) | 72 | 83 | 71 | NS |
| Edad, media (rango) | 63 (22-86) | 50 (22-81) | 63 (27-86) | NS |
| Síndrome de Evans, n (%) | 10 (23) | 3(27) | 7 (22) | NS |
| Hb media, g/dl | 5,9 (± 1,26) | 6,2 (± 0,86) | 5,8 (± 1,33) | NS |
| LDH media, U/L | 650 (± 700) | 902 (± 974) | 541 (± 564) | NS |
| LDH elevada, % | 72 | 80 | 68 | NS |
| Bilirrubina total, mg/dl | 2,8 (± 2,5) | 2,01 (± 1,31) | 3,1 (± 2,93) | NS |
| Bilirrubina total elevada, % | 64 | 64 | 56 | NS |
NS: no estadísticamente significativo. Hb: hemoglobinemia. LDH: deshidrogenasa láctica.
El test de Coombs directo fue negativo solo en un caso (2,5%). En 10 pacientes (23%) se observó asociación con trombocitopenia inmune (síndrome de Evans). En 31 pacientes (72%) se detectó una causa subyacente (formas secundarias). De estos, 18 casos (58%) (Figura 1) correspondieron a un síndrome linfoproliferativo (8 leucemias linfáticas crónicas [LLC], 3 linfomas no Hodgkin [LNH] marginales esplénicos, 2 LNH linfoplasmocíticos, 2 LNH T angioinmunoblástico, 2 linfomas de Hodgkin y 1 caso de linfocitosis B monoclonal), 7 casos (23%) fueron secundarios a mesenquimopatía (3 lupus eritematoso sistémico, 2 síndromes antifosfolípidos, y 1 caso de artritis reumatoide y 1 de dermatomiositis). Se objetivó un tumor sólido asociado en 3 casos (2 gástricos y 1 de mama) y un síndrome mielodisplástico en 2 casos. Un caso de AHAI secundaria fue asociado a infección por Mycoplasma pneumoniae. Las características de los pacientes con AHAI secundaria se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Características de los pacientes con AHAI secundaria
| Neoplasia linfoide | Mesenquimopatía | Otra neoplasia | Infección | |
|---|---|---|---|---|
| Pacientes, n | 18 | 7 | 5 | 1 |
| Hombre/Mujer, n (%) | 7(39)/11(61) | 0 (0)/7(100) | 2(33)/3(66) | 0(0)/1(100) |
| Edad media, (rango) | 63 (27-86) | 53 (29-74) | 71 (38-81) | 66 |
| Síndrome de Evans, n (%) | 4 (22) | 2 (29) | 1 (33) | 0 (0) |
| Hb media, g/dl | 5,4 | 7,1 | 5,1 | 8 |
| LDH media, U/L | 359 | 445 | 942 | 2150 |
| Bilirrubina, mg/dl | 2,06 | 4,7 | 4,4 | 6,4 |
| Ac. Calientes/Fríos, n (%) | 14(78)/4(22) | 6(85)/1(13) | 4(80)/1(20) | 0(0)/1(100) |
Hb: hemoglobinemia. LDH: deshidrogenasa láctica.
En 30 casos, el diagnóstico de AHAI fue concomitante al diagnóstico de la enfermedad de base y en uno se realizó con posterioridad. En todos los pacientes con AHAI por Ig fríos se detectó una etiología de base. No se registró casos de causa secundaria a drogas.
La edad media de los pacientes con AHAI por Ig calientes fue 55 años, en cambio la de los pacientes con Ig fríos fue 67 años. La anemia fue significativamente mayor en los pacientes con AHAI por Ig calientes. Las características de los pacientes según el tipo de anticuerpo se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3 Características de los pacientes con AHAI según el tipo de anticuerpo (p < 0,05)
| Ig calientes | Ig fríos | p-value | |
|---|---|---|---|
| Total, n (%) | 36 (84) | 7 (16) | |
| Hombre/Mujer, n (%) | 10 (28)/26 (72) | 2 (29)/5 (71) | 1 |
| Edad media, (rango) | 55 (22-81) | 67 (58-79) | 0,09 |
| Síndrome de Evans, n (%) | 9 (25) | 0 (0%) | 0,31 |
| Hb, g/dl | 5,8 | 6,4 | 0,003 |
| LDH media, U/L | 449 | 794 | 0,35 |
| Bilirrubina media, mg/dl | 2 | 3,8 | 0,48 |
| Respuesta a corticoides, n (%) | 33/36 (92) | 4/5 (80) | 0,41 |
Hb: hemoglobinemia. LDH: deshidrogenasa láctica.
Respuesta al tratamiento
Todos los pacientes con AHAI por Ig calientes recibieron corticoides como tratamiento inicial, además del tratamiento de la causa subyacente en los casos secundarios. En 92% de estos casos (33/36) se logró respuesta óptima. Dos respondieron a rituximab como segunda línea y 1 caso a ciclofosfamida. Cinco pacientes (14%) recayeron, 1 respondió posteriormente a azatioprina, y 4 a un nuevo ciclo de corticoides. Cinco de 7 pacientes con AHAI por Ig fríos recibieron tratamiento según la etiología subyacente además de corticoides. Hubo respuesta en 80% de los casos (4 de 5). Dos casos se trataron con rituximab como primera línea, logrando respuesta óptima. Un paciente fue refractario a corticoides, respondiendo posteriormente a rituximab en segunda línea.
El seguimiento medio fue 38 meses (rango 2-98 meses). Nueve pacientes han fallecido, ninguno por la anemia propiamente tal, sino por la causa subyacente: 3 casos por cáncer gástrico, 3 por LLC, y uno por LNH. La sobrevida global a 5 años fue 72% (Figura 2).
Discusión
El presente estudio concuerda con lo publicado en cuanto a que la mayoría de las AHAI son mediadas por Ig calientes, cifra que oscila entre 80 y 90%, y predomina en mujeres. La AHAI por Ig fríos ocurre a mayor edad, lo que confirmamos en nuestra revisión.
Creemos importante destacar que la hiperbilirrubinemia indirecta y el aumento de LDH, criterios característicos clásicos de hemólisis, no fueron observados en aproximadamente un tercio de los casos. Otro examen relevante para el diagnóstico de AHAI es el test de Coombs. En nuestra revisión, el test de Coombs directo fue positivo en todos los casos, excepto en uno. Esta paciente presentó un síndrome de Evans, claros signos de hemolisis de laboratorio y era portadora de un carcinoma gástrico. La literatura describe que entre 2% y 10% de los pacientes tienen un test de Coombs negativo1,6 dependiendo de la sensibilidad del reactivo.
Clásicamente se describe que aproximadamente la mitad de los casos son secundarios. En nuestra revisión esta asociación fue muy superior: 72% de los casos demostró una causa subyacente, tendencia que ha sido evidenciada en recientes publicaciones de series de casos3,16,17. La mayor parte fueron síndromes linfoproliferativos. En nuestra cohorte, esto puede explicarse por la mayor sospecha y capacidad diagnóstica de neoplasia hematológicas al ser nuestro hospital un centro de referencia nacional en hematología.
En un solo paciente se diagnosticó un síndrome linfoproliferativo posterior a el debut de la AHAI, cifra menor a lo publicado. Sallah7, en su estudio de 107 casos con AHAI, mostró que 18% desarrolló una neoplasia linfoproliferativa, con una media de 26 meses después del debut de la anemia hemolítica.
La AHAI por Ig fríos constituyó 16% del total de casos, cifra inferior a la de otros países, por ejemplo, en Noruega constituye hasta 25%8,9. El estudio GIMEMA6 reporta 308 pacientes con AHAI primaria, en los que la anemia por Ig fríos correspondió a 27% del total de casos. Esta menor incidencia puede deberse a un subdiagnóstico en nuestro centro.
Todos los pacientes con AHAI por Ig fríos tuvieron una causa, lo que es consistente con lo publicado, siendo el linfoma linfoplasmocítico el más frecuente9.
Destacamos, además, que la anemia fue significativamente más intensa que en los pacientes con AHAI por Ig calientes.
Respecto al tratamiento, hay consenso que la terapia de primera línea son los corticoides10-13, especialmente en AHAI por Ig calientes. Nuestra revisión evidencia cifras de respuesta comparables a las publicadas, las que describen una tasa de respuesta de alrededor de 80%.
A pesar de que la esplenectomía se describe clásicamente como una segunda línea de tratamiento, no se realizó en ninguno de nuestros pacientes. Esto se condice con la tendencia mundial de evitar este procedimiento. Por lo demás, se ha comprobado que no tiene mayor efectividad en AHAI secundaria, grupo en el cual se encuentran la mayoría de nuestros pacientes1-4.
El rituximab se recomienda en segunda línea con respuesta global de 40% a 80%. Todos nuestros pacientes respondieron, con un tercio de recaídas, lo que coincide con lo descrito en la literatura.
La respuesta al tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida/azathioprina fue de 66%, similar a lo publicado, que varía entre 60% y 84%10,14.
La respuesta a los corticoides en la AHAI por Ig fríos es menor, lo que se reproduce en nuestros pacientes. La recomendación en primera línea en este tipo de AHAI es el rituximab, ya que actúa directamente contra el linfocito B clonal. Las respuestas varían entre 45% y 58%, siendo mayor en nuestra cohorte. Sin embargo, el número de pacientes con AHAI de Ig fríos en nuestra serie es reducido, lo que podría explicar esta diferencia12,13.
La sobrevida global fue menor a lo reportado en otras series, las que la describen por sobre 80% a 5 años15. Una explicación podría ser el mayor número casos de AHAI secundaria, especialmente a neoplasias hematológicas y tumores sólidos, ya que la mayoría de los fallecidos fue por neoplasia.
En nuestro centro, los pacientes con AHAI grave que requieren hospitalización, tienen características similares a lo descrito en la literatura. Sin embargo, nuestra revisión de casos mostró a las AHAI secundarias como las más frecuentes, lo que pudo determinar la mayor mortalidad observada. Por este motivo creemos que es necesario el estudio exhaustivo dirigido a descartar una etiología subyacente en todo paciente en el que se diagnostique con AHAI.
