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La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es una enfermedad infrecuente, con una incidencia de 3,8 por millón de habitantes/año, la que aumenta con la edad1,2. De acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se encuentra dentro de los linfomas linfoplasmocíticos3, dando cuenta de 95% de estos. Tiene una evolución indolente, y se caracteriza por la secreción monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y proliferación monoclonal linfoplasmocitaria en médula ósea (MO) y, menos frecuentemente, en tejidos como hígado, bazo o ganglios.
Las manifestaciones clínicas se relacionan con masa tumoral e infiltración, con el componente IgM y con su depósito en tejidos4. Es una enfermedad incurable, pero con una prolongada sobrevida a largo plazo5.
En el año 2002, durante el Second International Workshop on Waldenstom's Macroglobulinemia (IWWM), se desarrollaron los primeros criterios de diagnóstico clínico-patológicos e indicaciones para inicio de terapia6,7, los que fueron actualizados en 20168.
No existen reportes nacionales sobre esta patología.
El objetivo del presente trabajo fue describir las características clínicas de pacientes con MW tratados en el Hospital del Salvador, y comunicar los resultados de tratamiento y sobrevida de acuerdo a grupos pronósticos.
Material y Método
Pacientes
Se realizó un análisis retrospectivo de pacientes adultos evaluados en el Hospital del Salvador de Santiago entre abril de 2002 y marzo de 2017, con diagnóstico de MW.
Se definió MW de acuerdo a la clasificación de la OMS, incluyendo casos de MW sintomática y asintomática (smoldering MW)9. No se incluyó casos de gammapatía monoclonal de significado incierto IgM.
Se revisaron las fichas clínicas de los pacientes y se recopilaron datos al diagnóstico: demográficos (edad, sexo), clínicos (antecedentes mórbidos, síntomas de la enfermedad, extensión), laboratorio general y específico (hemograma, proteinemia y albuminemia, cuantificación de inmunoglobulinas, electroforesis de proteínas e inmunofijación en sangre, lactato deshidrogenasa (LDH), β2 microglobulina (B2MG), viscosidad sanguínea, crioaglutininas, mielograma y biopsia de médula ósea (MO). Se registró el tratamiento y su respuesta.
En el análisis de los resultados, se estratificó a los pacientes según riesgo con el International Prognostic Score System for Waldenström macroglobulinemia (IPSSWM)9,10, que considera 5 factores pronósticos: edad > 65 años, hemoglobina (Hb) ≤ 11,5 g/dL, trombocitopenia ≤ 100.000/uL, B2MG > 3 mg/dL e IgM > 7 g/dL, siendo considerados de riesgo bajo con 0-1 punto, intermedio con 2 puntos o > 65 años y alto con > 2 puntos.
Los tratamientos utilizados fueron los disponibles en el Programa Nacional de Cáncer del Adulto (PANDA), que consideraba el uso de clorambucil y ciclofosfamida como alquilantes, y fludarabina como análogo de purina. El rituximab fue incorporado en 2009.
Se evaluó la respuesta al tratamiento guiado por los criterios del tercer IWWM11, que clasifica las siguientes categorías: respuesta completa (RC), muy buena respuesta parcial (MBRP), respuesta parcial (RP), mínima respuesta (MR), enfermedad estable (EE) y enfermedad progresiva (EP), según la disminución del nivel de IgM respecto al basal y el estatus de la enfermedad a nivel medular y extramedular.
Se calculó la sobrevida global (SG) y sobrevida según riesgo IPSSWM. La SG se calculó desde la fecha de diagnóstico hasta el fallecimiento por cualquier causa y se realizó con el método de Kaplan-Meier. La sobrevida de cada grupo pronóstico se comparó mediante la prueba de logrank. Valores de p < 0,05 fueron considerados de significancia estadística. El análisis estadístico fue realizado con el uso del programa SPSS versión 20.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Servicio de Salud Metropolitano Oriente.
Resultados
Características clínicas. Se recopilaron 31 casos. La mediana de edad al diagnóstico fue 74 años (rango 43-85), con una relación hombre/mujer de 1/1. Los datos clínicos se muestran en la Tabla 1. La anemia (Hb < 12 mg/dL) con VHS > 100 mm/h fue el hallazgo de laboratorio más frecuente, encontrándose en 19 casos (61%). Todos presentaron compromiso de MO. En 19 pacientes (61%) el diagnóstico se realizó mediante biopsia de MO y en 12 (39%) por mielograma. Las comorbilidades previo al diagnóstico de MW fueron: enfermedades cardiovasculares en 17 pacientes (54%), neoplasias no hematológicas en dos (6%), serología positiva para virus hepatitis C (VHC) en uno (3%) y patología hematológica en 5 (16%), consistentes en citopenias inmunes (anemia hemolítica por crioaglutininas y/o trombocitopenia inmune).
Tabla 1 Características clínicas de pacientes adultos (n = 31) con macroglobulinemia de Waldenström diagnosticados en Hospital del Salvador, Chile
| Variables | Mediana (rango) n (%) |
|---|---|
| Edad (años) | 74 (43-85) |
| Sexo (hombre/mujer) | 16/15 |
| Performance status ≥ 2 | 8 (26%) |
| Síntomas B | 19 (29%) |
| Síntomas hiperviscosidad | 16 (52%) |
| Compromiso MO | 31 (100%) |
| Adenopatías | 4 (13%) |
| Hepatomegalia | 4 (13%) |
| Esplenomegalia | 6 (19%) |
| Neuropatía | 2 (6%) |
| Anemia (Hb ≤ 11,5 g/dL) | 20 (65%) |
| Trombocitopenia (plaquetas ≤ 100.000/uL) | 4 (13%) |
| IgM (mg/dl) | 3.900 (245-15.930) |
| IgG (mg/dl) | 798 (111-1.891) |
| IgA (mg/dl) | 107 (11-629) |
| B2MG > 3 mg/dL | 12 (39%) |
MO = médula ósea, Hb = hemoglobina, B2MG = β2 microglobulina, IgM= Inmunoglobulina M (rango normal = 40230), IgG = Inmunoglobulina G (rango normal 560-1.700), IgA = Inmunoglobulina A (rango normal 85-385).
El riesgo según IPSSWM fue bajo en 5 pacientes (16%), intermedio en 18 (58%) y alto en 8 (26%).
Tratamiento
Veinticinco pacientes (81%) recibieron tratamiento y el resto se mantuvo en observación. De los pacientes tratados 8/25 (32%) requirió plasmaféresis. Los esquemas de primera línea fueron: clorambucil ± prednisona en 10 pacientes, COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona) en 5, R-COP (rituximab + COP) en 9, y fludarabina-dexametasona en uno. Cuatro pacientes recibieron rituximab en segunda línea. Considerando primera y segunda línea de tratamiento, 16 pacientes (64%) presentaron alguna respuesta: 4/25 (16%) RC, 2/25 (8%) MBRP, 7/25 (28%) RP, 3/25 (12%) MR. Treinta y seis por ciento tuvo enfermedad estable o progresión.
Sobrevida
La mediana de seguimiento fue 35 meses (rango 6-159). La mediana de sobrevida estimada fue 138 meses (rango 67-209) (IC 95%). La sobrevida global estimada a 5 y 10 años fue 74% y 53%, respectivamente (Figura 1). La mediana de sobrevida según riesgo por IPSSWM aún no se alcanza en pacientes de riesgo bajo e intermedio. En cambio, para riesgo alto fue 34 meses (rango 10,5-57,4) (IC 95%). La sobrevida estimada a 5 años fue 80%, 92% y 39% en los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente (p = 0,058) (Figura 2). La sobrevida estimada a 5 años de pacientes que recibieron rituximab en primera línea fue 75%, en comparación con 68% de los que no lo recibieron (p = 0,3).
Figura 2 Sobrevida de 31 pacientes con macroglogulinemia de Waldenström de acuerdo al riesgo según International Prognostic Score System.
Diez pacientes han fallecido (32%), de los cuales 6 fallecieron por linfoma (60%). Dos de ellos correspondían al grupo de riesgo bajo, 4 al de riesgo intermedio y 4 pacientes al grupo de riesgo alto.
Discusión
El presente es el primer estudio sobre esta patología a nivel nacional.
Los resultados obtenidos en nuestra cohorte de pacientes con MW muestran algunas diferencias con lo descrito en la literatura. Lo primero que llamó la atención en cuanto a las características demográficas fue la mayor proporción de mujeres en nuestra serie. El Instituto Dana Farber presentó una serie de 356 casos con 60% de varones12, similar a otros registros internacionales5,13. Además, si bien está bastante descrita la exposición a VHC como factor predisponente de MW asociado a crioglobulinemia tipo II14–16, solo encontramos un caso en este reporte.
Respecto a las características clínicas, la presencia de adenopatías y visceromegalia es poco común en esta patología, a diferencia de otros linfomas5, en nuestros pacientes estos resultados son concordantes. La neuropatía como manifestación fue muy inferior a lo reportado en la literatura (2% versus 25%), lo que podría deberse a un subdiagnóstico. Tampoco hubo pacientes con infiltración del sistema nervioso central ni piel, los que dan síndromes característicos1.
La falta de correlación pronóstica entre los grupos de riesgo en nuestro estudio puede deberse al bajo número de pacientes, especialmente en el grupo de riesgo bajo.
Un tercio de nuestros pacientes requirió plasmaféresis, similar a los esperado1,17,18. La plasmaféresis es un tratamiento de emergencia, usado como puente para inicio de la quimioterapia8,12,19. Se recomienda en todo paciente con hiperviscosidad sintomática y como profilaxis, en caso de IgM > 4 g/dl que recibirá inmunoterapia, para evitar el aumento transitorio del nivel de IgM, efecto flare, que alcanza 50%20,21. El nivel de IgM aislado sin síntomas no es un indicador de inicio de tratamiento, sin embargo, la terapia empírica con niveles de IgM > 6 g/dl puede prevenir daño relacionado por hiperviscosidad12.
Respecto al tratamiento, el enfoque ha cambiado en los últimos años debido al mejor conocimiento de la enfermedad, especialmente en relación a su biología e historia natural. El último consenso de manejo8 propone que las estrategias terapéuticas en MW deberían estar basadas en las características individuales del paciente y la enfermedad.
La presencia de Hb <10 g/dL, plaquetas < 100.000/uL y enfermedad sintomática (síndrome de hiperviscosidad, amiloidosis, crioglobulinemia, anemia hemolítica por crioaglutininas o enfermedad extramedular) fueron indicación de terapia17. De los pacientes sintomáticos, la causa más frecuente de inicio de tratamiento fue anemia sintomática y síndrome de hiperviscosidad, concordante con publicaciones de otros autores.
La introducción de la inmunoquimioterapia con esquemas de primera línea basados en rituximab, mejoró radicalmente el pronóstico, al lograr mayor rapidez, profundidad y duración de la respuesta22–24. En el análisis local, un bajo número de pacientes recibió rituximab en primera línea, debido a la falta de este en el arsenal que era financiado en el sistema público antes de 2009. El esquema actual consiste en rituximab, ciclofosfamida y dexametasona. Las guías internacionales proponen el uso de rituximab asociado a ciclofosfamida y dexametasona, bendamustina, o bortezomib y dexametasona, para la enfermedad sintomática10,25,26. Otras consideraciones son preferir uso de inhibidores de proteosoma cuando la enfermedad se presenta con altos niveles de IgM, falla renal o pacientes jóvenes, para evitar el uso de alquilantes y análogos de nucleósidos8,27.
En cuanto al perfil mutacional, la presencia de la mutaciones de genes MYD88 y CXCR4 tienen valor pronóstico y serían predictivas de respuesta al tratamiento, especialmente a nuevos agentes como ibrutinib (inhibidor de Bruton tirosin kinasa)28–30, aprobado en Estados Unidos de Norteamérica y Europa para primera y segunda línea. Nos parece importante contar con estudio de mutaciones genéticas a futuro.
La sobrevida media de estos pacientes es prolongada, alcanzando 8 años en análisis recientes31,32, similar a nuestros resultados.
Nuestro estudio tiene limitaciones. Se trata, de un análisis retrospectivo de un centro único, que incluye un reducido número de pacientes debido en parte a que es una entidad infrecuente. Sin embargo, creemos que es un aporte para el conocimiento local de la MW.
