Caso clínico

Mujer de 23 años, asmática, con desarrollo puberal normal y ciclos menstruales regulares, que consultó por un síndrome nefrótico y exantema vesicular en áreas foto-expuestas. Su función renal era normal y la serología para lupus eritematoso sistémico (LES) negativa. La biopsia renal mostró una nefrosis lipoídea. Se trató con prednisona con remisión completa. En los 3 años siguientes tuvo varias reactivaciones permaneciendo con corticoides 8 años.

Cuatro años después desarrolló poliuria. Aunque sus padres tenían diabetes mellitus 2 (DM2) diagnosticada antes de los 50 años, su glicemia pre y post-carga eran normales. Se efectuó un test de restricción acuosa que mostró elevación de la natremia y persistencia de la poliuria, normalizándose al administrar desmopresina. Un scanner de silla turca no mostró anormalidades. Se diagnosticó diabetes insípida (DI) y se prescribió desmopresina diaria.

Un año más tarde presentó intolerancia al frio, sequedad de piel y aumento de peso, sin bocio palpable. El laboratorio mostró TSH: > 100 uUI/mL (VN: 0,8-4,4), T4: 1,9 ug/dL T3: 80,7 ng/mL (VN: 52-175), anticuerpos-antiperoxidasas: 36 UI/mL (VN: < 12) y anticuerpos-antitiroglobulina: 233 UI/mL (VN: 10-60). Se prescribió levotiroxina 100 ug/día mejorando sus síntomas y normalizando la TSH. Dos años después la DI desapareció. Se prescribió anticonceptivos hormonales combinados.

Un año después apareció una placa de alopecia, la cual se extendió constituyendo alopecia universal y apareció vitíligo que se generalizó. Meses después el pelo reapareció, pero totalmente blanco, dando la apariencia de albinismo. El cortisol sérico fue: 13,2 ug/dL (VN: 7-11) a las 08:00 AM; TSH: 0,93 uUI/mL, T4: 8,4 ug/dL (sin cambios en la dosis de tiroxina). No se efectuó test de estimulación con ACTH.

A los 34 años (11 años después del síndrome nefrótico), notó amenorrea al dejar los anticonceptivos. Existía un patrón de hipogonadismo hipogonadotrópico: FSH 0,8 mUI/mL (VN: 2,5-10), LH: 0,52 mUI/mL (VN: 1,9-2,5) con niveles indetectables de estradiol. La prolactina estaba elevada (53,6 ng/mL) (VN: 2,1-25). No se realizaron imágenes selares y se prescribió cabergolina empíricamente, normalizando los niveles de prolactina sin que reaparecieran las menstruaciones.

Un año más tarde los niveles de cortisol AM fueron bajos (5,6 ug/dL) con ACTH normal-baja (15,2 pg/mL, VN: 10-60), concordantes con insuficiencia adrenal central. No se efectuó test de estimulación con ACTH y se suplementó hidrocortisona en dosis fisiológicas. La RM de silla turca mostró aumento de volumen hipofisiario informado como macroadenoma con extensión supraselar (Figura 1). El campo visual fue normal y no presentaba síntomas de DI.

Figura 1 Resonancia magnética de silla turca. Imágenes coronales T1 (A) y T2 (B) sin contraste que muestran una masa selar isointensa con extensión supraselar y compromiso quiasmático. Imagen coronal T1 post-contraste (C) que muestra una lesión altamente contrastada, también visible en vista sagital (D) compatible con un proceso inflamatorio. Flechas blancas indican la lesión selar. 

Debido al crecimiento progresivo de la hipófisis e inminente compromiso visual se efectuó resección transesfenoidal. La biopsia mostró una HLP con infiltración policlonal de células plasmáticas. Se prescribió prednisona, pero por progresión de la infiltración hipofisiaria y deterioro del campo visual, a pesar del tratamiento, una nueva resección transesfenoidal fue realizada. La histología fue similar a la descrita previamente (Figura 2), pero la inmunohistoquímica efectuada posteriormente mostró la presencia de células plasmáticas positivas para IgG4 (Figura 3). En el postoperatorio reapareció la DI prescribiéndose desmopresina. Con el fin de prevenir el crecimiento hipofisario, se efectuó radioterapia externa. Más tarde apareció hipolacrimia que se trató con lágrimas artificiales.

Figura 2 En el área pituitaria se observa un infiltrado intersticial difuso con predominio de células plasmáticas. Las células acidófilas y basófilas están aisladas o en pequeños grupos, como resultado de un intenso infiltrado inflamatorio que reemplaza y distorsiona la arquitectura pituitaria (hematoxilina y eosina; 200x). 

Figura 3 Área pituitaria que muestra infiltrado inflamatorio con reactividad para IgG4 citoplasmática multifocal para células plasmáticas (Tinción inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales anti IgG4; 200x). 

Un año después, en un control ambulatorio, se observó rash malar, eczema cutáneo en áreas fotoexpuestas y elevación de la VHS a 102 mm/h. Se sospechó LES y la serología confirmó el diagnóstico. Los anticuerpos antinucleares fueron (+) 1: 1.280, C’3 fue bajo con C’4 normal y los anticuerpos anti-ENA, anti-DNA y anti-fosfolípidos fueron (-). La función renal y examen de orina fueron normales. Unos meses después se diagnosticó hipertensión arterial y diabetes mellitus 2, prescribiéndose losartan y metformina.

Dos años más tarde presentó dolor lumbar e hipogástrico sordo, constipación, anemia y elevación de la creatinina a 1,4 mg/dL. Un scanner mostró tejido peri-aórtico y peri-renal con hidronefrosis bilateral sugerente de FRP. La biopsia confirmó el diagnóstico. Se instalaron catéteres de pigtail y se prescribió 30 mg de prednisona y 0,5 mg de colchicina c/12 h. Los síntomas desaparecieron rápidamente con normalización de la creatinina. La concentración plasmática de IgG4 (medida bajo terapia esteroidal) fue normal. La inmunohistoquímica del tejido retroperitoneal mostró células plasmáticas productoras de IgG4 en el tejido fibroso (Figuras 4 y 5). Cuatro meses después los catéteres fueron removidos. En los años siguientes el tejido retroperitoneal y perirrenal desapareció.

Figura 4 Tejido retroperitoneal con fibrosis densa con bandas colágenas paralelas gruesas, entre las cuales hay un aumento moderado de células inflamatorias (linfocitos, células plasmáticas) (Hematoxilina y eosina; 200x). 

Figura 5 La misma área del retroperitoneo muestra focos de infiltrado de células plasmáticas con reactividad para IgG4 (Tinción inmunohistoquímica con acticuerpos monoclonales anti IgG4; 200x). 

Veinticinco años después de su primera evaluación, la paciente no tiene signos radiológicos de hipofisitis ni FRP, mantiene la suplementación hormonal y tiene un control adecuado de sus otras patologías crónicas.

Discusión

La disfunción hipotálamo-hipofisaria de esta paciente es llamativa por la presencia de DI, deficiencia gonadotropa, tirotropa y corticotropa, así como hiperprolactinemia y trastornos en el campo visual debido a extensión supraselar de la infiltración linfoplasmocitaria de la hipofisitis.

Las hipofisitis son un grupo heterogéneo de condiciones en que el subtipo linfocítico es el más frecuente. Afecta a mujeres jóvenes en edad reproductiva y frecuentemente postparto^1,3. La hipofisitis linfoplasmocitaria es de las menos frecuentes y se asocia a IgG4-RD. En esta paciente se manifestó clínicamente por diabetes insípida a los 27 años y radiológicamente a los 35. El eje corticotropo se afectó antes del eje tirotropo, lo cual es frecuente en las enfermedades inflamatorias e infiltrativas y difiere de los macroadenomas¹. Frecuentemente la hipofisitis se asocia a otras condiciones autoinmunes, con múltiples autoanticuerpos contra enzimas y hormonas, y pueden ser parte del espectro de las manifestaciones de APS^8–10,12,13. Estas condiciones autoinmunes pueden preceder o suceder al compromiso pituitario -usualmente linfocítico y no linfoplasmocitario como en esta paciente-siendo la tiroiditis de Hashimoto la más común, pudiendo coexistir con diabetes mellitus 1, insuficiencia adrenal, anemia perniciosa, vitíligo, hipoparatiroidismo, enfermedad celiaca, LES y artritis reumatoide³. Esta paciente se presentó con manifestaciones de APS que pueden clasificarse en el tipo 3 debido a la ausencia clínica de adrenalitis autoinmune.

Años después de las manifestaciones de hipofisitis linfoplasmocitaria y APS tipo 3, la paciente presentó una FRP. El uso de cabergolina podría ser invocado como su causa; sin embargo, el corto tiempo de uso y el tiempo entre éste y la aparición de la FRP lo hacen improbable¹⁵.

Otra explicación para la asociación de hipofisitis y FRP es la ocurrencia de IgG4-RD. Esta condición se caracteriza por inflamación, infiltración por células plasmáticas productoras de IgG4 y fibrosis en páncreas, pituitaria, glándulas salivales y lagrimales, tiroides, retroperitoneo, mesenterio, pericardio, meninges, órbitas, vía biliar, pulmones, riñones, piel, senos paranasales e hígado. Estos pacientes son predominantemente hombres, frecuentemente con niveles elevados de IgG4 en plasma que mejoran con el uso de esteroides^16,17. Aunque esta paciente tuvo niveles plasmáticos normales de IgG4 -probablemente por el uso previo de corticoides o por efecto prozona o hook- el análisis tisular de hipófisis y tejido retroperitoneal mostró infiltración por células plasmáticas productoras de IgG4, lo que constituye el fundamento diagnóstico de IgG4-RD. La respuesta de la hipofisitis a los corticoides no fue la esperada, requiriendo de una segunda resección y radioterapia para poder controlar el trastorno del campo visual.

El diagnóstico de IgG4-RD requiere la presencia de varios criterios establecidos por Leporati et cols. Esta paciente presentó 3 de 5 de ellos: infiltración por células IgG4 (+), masa selar en la RM y compromiso de otros órganos comprobado por biopsia².

El tratamiento de la FRP son los corticoides. Si la respuesta no es óptima o para reducir las dosis de esteroides, algunos grupos han utilizado otras drogas inmunomoduladoras como ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato, ciclosporina, tamoxifeno y colchicina^18–24. En este caso la prednisona y colchicina lograron controlar la enfermedad.

En conclusión, la hipofisitis linfoplasmocitaria es una condición infrecuente que puede presentarse en pacientes con IgG4-RD y asociarse a FRP. Su asociación con APS no ha sido comunicada previamente, pudiendo tener estos trastornos una patogenia común.