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La enfermedad coronaria (EC) es uno de los problemas de salud pública más importantes, tanto a nivel internacional como nacional. En Estados Unidos de Norteamérica, se estima que 1 de 3 adultos tienen alguna forma de enfermedad cardiovascular1. En Chile, la EC es la principal causa de muerte específica, la que también se asocia a importante morbilidad secundaria a sus complicaciones. La tasa de mortalidad en el año 2009 por esta causa fue 32,1/100.000 habitantes2.
Entre los principales estudios no invasivos para diagnosticar y estratificar riesgo en pacientes con EC conocida o sospechada está la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) miocárdico, que permite determinar la presencia de isquemia, necrosis y tejido viable, dependiendo del tipo de defecto de perfusión y de la función ventricular3,4.
Las imágenes de perfusión miocárdica isotópicas (IPM) se realizan principalmente con tecnecio-99m (Tc99m), el que presenta menor tasa de exposición a radiación que el talio-201. Para detectar isquemia se requiere provocación, idealmente, con estrés en ejercicio en plataforma. Para el estrés farmacológico se utilizan vasodilatadores mediante infusión continua, adenosina y dipiridamol (DIP) o en bolo, regadenoson. El DIP tiene menor costo, pero su vida media es más larga, aunque sus efectos adversos pueden bloquearse con aminofilina. Los vasodilatadores inducen hiperemia miocárdica mediada por receptores de adenosina A2A, independiente de la demanda miocárdica de oxígeno, incrementando el flujo coronario 4 a 5 veces en vasos sanos; el DIP actúa aumentando niveles tisulares de adenosina, previniendo la recaptura intracelular y la deaminación de esta; la acción es inhibida por xantinas mediante bloqueo del receptor5-7. Otros marcadores no relacionados a perfusión, obtenidas en las IPM, de alto riesgo, incluyen alteraciones del electrocardiograma (ECG), anormalidad de motilidad de las paredes ventriculares inducidas por estrés, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) postestrés ≥ 5%, FEVI disminuida en ambas fases, dilatación isquémica transitoria del ventrículo izquierdo, aumento de captación del ventrículo derecho o aumento de actividad pulmonar por sobrecarga izquierda1,8.
La sensibilidad de las IPM varían desde 82% a 88% para ejercicio y 88% a 91% para estrés farmacológico y la especificidad de 70% a 88% y 75% a 90%, respectivamente1. Sin embargo, en un metaanálisis reciente, al comparar con angiografía coronaria con medición de reserva de flujo fraccional, se encontró que el SPECT miocárdico tenía sensibilidad de 61%, con especificidad de 84%9; otra revisión mostró valores de 70% y 78% al analizar por paciente y de 57% y 75%, respectivamente, por vasos comprometidos10.
La indicación de reemplazo del ejercicio por el estrés farmacológico está bien establecida en los consensos de criterios apropiados de uso de radionúclidos para perfusión miocárdica11,12. Por otra parte, es reconocido el gran valor pronóstico de la IPM, sobre todo el predictivo negativo, en que el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (muerte de origen cardíaco o infarto del miocardio) es menor a 1% en un período de 2 a 3 años, incluso en pacientes con EC13. Sin embargo, existen grupos de alto riesgo clínico, como los diabéticos, en quienes los eventos anuales aumentan hasta 2-3%, especialmente si presentan otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV)14; así como aquellos que realizan estrés farmacológico, que se asocian a tasas anuales de 1-2%, en oposición a < 1% en estudios normales con ejercicio15 por las condiciones basales inherentes a la indicación, que impiden la realización de una prueba adecuada y presentan peor sobrevida que aquellos con indicación de ejercicio, incluso sin considerar sus FRCV16,17.
El objetivo del presente estudio fue caracterizar nuestra población local, que efectúa IPM bajo efecto de estrés farmacológico con DIP y evaluar sobrevida a mediano plazo.
Material y Métodos
Diseño del estudio
Se incluyeron todos los estudios con DIP indicados en adultos, por diversas causas, realizados entre los años 2007 y 2012 con seguimiento posterior. Se registraron los datos demográficos, indicaciones y FRCV.
Protocolo de estrés farmacológico y de adquisición, procesamiento e interpretación del SPECT
La decisión de realizar estudio con estrés farmacológico estuvo basada en el requerimiento del médico tratante, pero la elección fue modificada por cardiólogo a cargo de la prueba electrocardiográfica. Se usó DIP en dosis estándar de 0,56 mg/kg en la mayoría y en algunos 0,84 mg/kg. Se administró aminofilina intravenosa, como antagonista directo, en casos de reacciones adversas menores como cefalea, mareos, etc. Se entregó indicación de suspensión de xantinas (té, café, otro), al menos 12 h previas al estudio, pues disminuyen la sensibilidad por antagonismo directo7,18. Además, para comparar, a todos se les efectuó SPECT en reposo. La actividad administrada fue la habitual dependiendo del tipo de protocolo de 1 o 2 días. Se gatillo el SPECT con 8 cuadros en gammacámara Siemens E-CAM dual. La adquisición fue 45 a 60 minutos posterior a DIP. Si había defecto de perfusión, se agregaba nitritos sublinguales para evaluar eventual viabilidad. El estudio fue interpretado de forma visual y semicuantitativa con modelo de 17 segmentos del software QGS y QPS Cedars®13. La presencia de isquemia se identificó como defecto de perfusión en estrés reversible en reposo; los defectos fijos se consideraron necrosis (excluyendo variantes y atenuación de tejidos blandos) y viables si presentaban actividad mayor de 50% del máximo de la pared. La función sistólica izquierda se determinó midiendo FEVI, cuyo valor normal es ≥ 45% con QGS Cedars®. Se evaluó la calidad del gatillado con histograma de longitud de latidos.
Seguimiento
Los pacientes se siguieron con mediana de 65 meses (rango intercuartil de 54 a 86 meses); con mínimo de 0,15 y máximo de 107 meses registrando todas las causas de muerte, basados en registro civil nacional, separando origen cardiovascular u otro.
Análisis estadístico
Se realizó análisis bi y multivariado para cálculo de factores de riesgo para mortalidad global y de causa cardíaca, mediante regresión de Cox expresándose como Hazard Ratio (HR). Se efectuaron curvas de sobrevida, las que se compararon utilizando la prueba de Long-Rank y se graficaron las curvas de Kaplan-Meier.
Este estudio retrospectivo contó con aprobación del Comité Ético Científico del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
Resultados
De un total de 1.000 estudios analizados con SPECT DIP, se registraron 985 casos de adultos con fases de estrés y reposo. Ver Tabla 1 con sus características generales; 34% de los casos presentaban EC conocida y durante el seguimiento se consignaron 261 (27%) muertes totales ocurridas durante 0,15 a 101 meses post-SPECT.
Tabla 1 Características de los pacientes sometidos a SPECT miocárdico con estrés farmacológico
| % | ||
|---|---|---|
| Total de casos | 985 | 100 |
| Mujeres | 439 | 45 |
| Edad en años, promedio ± DS (rango) | 66±11 (32-95) | |
| Pacientes mayores de 65 años | 576 | 58 |
| Enfermedad coronaria conocida | 333 | 34 |
| Historia de infarto de miocardio | 87 | 9 |
| Historia de revascularización coronaria | 117 | 12 |
| Síntomas anginosos | 141 | 14 |
| Hipertensión arterial | 353 | 36 |
| Diabetes mellitus | 203 | 21 |
| Enfermedad arterial oclusiva | 76 | 8 |
| Enfermedad renal crónica | 29 | 3 |
| Preoperatorio no cardíaco | 221 | 22 |
| Bloqueo completo de rama izquierda | 22 | 2 |
| Usuarios de marcapasos | 20 | 2 |
| Seguimiento en meses, promedio ± DS (rango) | 66±25 (0,15-107) | |
| Muertes totales | 261 | 27 |
| Muertes cardíacas | 66 | 7 |
En la Tabla 2, se incluyeron los resultados principales obtenidos de los estudios de SPECT miocárdicos. El 44% presentó alguna anormalidad, en 34% hubo defectos transitorios; 265 pacientes presentaban defectos fijos con o sin componente reversible. Al evaluar la función sistólica, 29% fue anormal; 22% mostró FEVI disminuida en reposo y 23% en postestrés. De los casos con datos adecuados en control de calidad del gatillado electrocardiográfico, 18% tenían caída > 5% en postestrés. Con respecto a la dilatación ventricular, 22% la presentaban en reposo y 3% solo en postestrés.
Tabla 2 Resultados de los SPECT de perfusión miocárdica con dipiridamol de un total de 985 estudios con 437 casos con alguna anormalidad
| Alteración | % | |
|---|---|---|
| Parámetro | Defecto de perfusión transitorio isquémico | 34 |
| Defecto de perfusión fijo | 27 | |
| Función anormal del ventrículo izquierdo | 29 | |
| FEVI en reposo < 45% | 22 | |
| FEVI en postestrés < 45% | 23 | |
| Caída de FEVI > 5% en postestrés | 18 | |
| Dilatación del ventrículo izquierdo en reposo | 22 | |
| Dilatación del ventrículo izquierdo en postestrés | 3 |
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
Al analizar la mortalidad, 24% de las muertes fueron atribuidas a causas cardíacas y en 22% de los pacientes sin esta causa, fue atribuido a cáncer en el certificado de defunción. En la Tabla 3 se analizaron las causas de muerte por cualquier origen; en el análisis bivariado, se observó menor Hazard Ratio (HR) en mujeres que en hombres [HR: 0,56; IC: 0,43-0,72; p < 0,001], mientras que aquellos pacientes con antecedente de EC conocida tuvieron mayor HR que los que no presentaban dicho antecedente [HR: 1,32; IC: 1,0-1,7; p = 0,029]. En el análisis multivariado, se encontró como factor protector de mortalidad de cualquier causa, al sexo femenino [HR: 0,52; IC 0,40-0,68; p < 0,001] y como factor de riesgo, la edad mayor o igual de 46 años [HR: 2,0; IC: 1,53-2,62; p < 0,001].
Tabla 3 Causa de muerte global en pacientes sometidos a SPECT miocárdico con dipiridamol
| Análisis | Factor | Escala | HR (IC 95%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Bivariado | Sexo | Hombre | 1 | – |
| Mujer | 0,56 (0,43;0,72) | < 0,0001* | ||
| Edad | Menor o igual a 45 años | 1 | – | |
| Entre 46 y 65 años | 1,28 (0,47;3,51) | 0,626 | ||
| Mayor o igual a 66 años | 2,39 (0,89;6,45) | 0,084 | ||
| EC conocida | No | 1 | – | |
| Sí | 1,32 (1,0;1,7)) | 0,029* | ||
| Multivariado | Sexo | Hombre | 1 | – |
| Mujer | 0,52 (0,40;0,68) | < 0,001* | ||
| Edad | Menor o igual a 45 años | 1 | – | |
| Entre 46 y 65 años | 2,0 (1,53;2,62) | < 0,001* | ||
| Mayor o igual a 66 años | – | – |
HR: Hazard Ratio; IC: intervalo de confianza.
*p significativa.
EC: enfermedad coronaria.
En la Tabla 4, al revisar los factores de riesgo de muerte por causa cardíaca, en el análisis bivariado, lo fueron el presentar un SPECT anormal [HR 3,74; IC: 2,15-6,51; p < 0,001], así como la presencia de isquemia [HR: 2,12; IC: 1,31-3,46; p = 0,002] o infarto de miocardio [HR: 3,48; IC: 2,02-5,97; p < 0,001]. La FEVI, como variable continua, en reposo [HR: 0,95; IC: 0,94-0,96; p < 0,001] y en postestrés [HR: 0,95; IC: 0,94-0,96; p < 0,001] se asociaron positivamente a sobrevida. La dilatación del VI en las IPM tuvo un HR elevado [HR: 4,62; IC: 2,83-7,56; p < 0,001]. Por otra parte, en el análisis multivariado, una mejor FEVI postestrés también se asoció a mayor sobrevida [HR: 0,95; IC: 0,92-0,99; p = 0,006].
Tabla 4 Análisis de sobrevida con causa de muerte cardíaca en pacientes sometidos a SPECT miocárdico con dipiridamol
| Factor | Escala | HR (IC 95%) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Bivariado | ECG estrés | Negativo | 1 | 0,966 |
| Positivo | 1,02 (0,5;2,0) | |||
| SPECT | Normal | 1 | < 0,001* | |
| Anormal | 3,74 (2,15;6,51) | |||
| Presencia y grado de isquemia miocárdica | Ausente | 1 | 0,002* | |
| Presente | 2,12 (1,31;3,46) | |||
| Leve | 1 | |||
| Moderado | 1,43 (0,68;3,01) | 0,343 | ||
| Severo | 1,95 (0,74;5,13) | 0,177 | ||
| Presencia y grado de infarto miocárdico | Ausente | 1 | < 0,001* | |
| Presente | 3,48 (2,02-5,97) | |||
| Leve | 1 | |||
| Moderado | 1,47 (0,57;3,79) | 0,428 | ||
| Severo | 2,38 (0,97;5,83) | 0,059 | ||
| FEVI postestrés | Porcentual | 0,95 (0,94;0,96) | < 0,0001* | |
| FEVI reposo | Porcentual | 0,95 (0,94;0,96) | < 0,0001* | |
| Dilatación | Ausente | 1 | < 0,0001* | |
| Presente | 4,62 (2,83;7,56) | |||
| Multivariado | FEVI postestrés | Porcentual | 0,95 (0,92;0,99) | 0,006* |
*p significativa.
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. ECG: electrocardiograma. HR: Hazard Ratio; IC: intervalo de confianza.
En las Figuras 1 y 2 se aprecian las curvas de mortalidad cardíaca; en la primera se comparan pacientes con SPECT normal versus anormal y en la segunda, casos sin isquemia versus con isquemia, observándose diferencias significativas en la sobrevida; los pacientes con estudio normal o sin isquemia tuvieron mejor tasa de sobrevida que los con SPECT alterado o con isquemia respectivamente [HR 3,74 y 2,12, respectivamente], siendo más significativa la diferencia al comparar IPM normal versus anormal (Figura 1).
Figura 1 Curvas de sobrevida de Kaplan Meier: Mortalidad cardíaca según la presencia o ausencia de anormalidades en el SPECT gatillado (p < 0,001).
Figura 2 Curvas de sobrevida de Kaplan Meier: Mortalidad cardíaca según la presencia o ausencia de isquemia en el SPECT gatillado (p = 0,002).
Respecto a la seguridad de los estudios de perfusión miocárdica con DIP, no hubo reacciones adversas severas ni muertes durante las pruebas de estrés ni mientras se adquirían los SPECT ni en días posteriores. Para los efectos adversos menores se logró adecuado antagonismo con aminofilina e.v. de rutina y adicionalmente, en caso necesario.
Discusión
Las principales causas para realizar estudios con estrés farmacológico en evaluación de EC incluyen comorbilidades o historia de baja condición física; se deben utilizar vasodilatadores en presencia de bloqueo completo de rama izquierda o ritmo de marcapasos para evitar falsos positivos13.
En las IPM, los parámetros del defecto de perfusión en cuanto a extensión se relacionan con la sobrevida19 y los obtenidos durante la prueba con vasodilatadores proveen similar valor pronóstico que el obtenido con ejercicio7. El estrés con ejercicio es preferido en pacientes capaces de lograr al menos 5 equivalentes metabólicos (METS) y alcanzar 85% de la frecuencia cardíaca máxima teórica para la edad (FCMT), ya que los efectos fisiológicos pueden ser observados directamente20, se aprovechan los datos aportados por la prueba de esfuerzo; también esta es predictora independiente de sobrevida, especialmente al alcanzar 10 o más METS21. En un gran estudio de ecocardiografía con estrés físico22, se encontraron tasas de mortalidad cardíaca anuales de 2,26% y 0,84% en pacientes con y sin isquemia, con tasas de eventos cardíacos mayores en el grupo con isquemia de 0,84% versus 0,32% en los sin esta, en los que alcanzaron 10 METS y respuesta máxima (> 85% de su FCMT). En una pequeña experiencia nuestra con 121 pacientes en evaluación de EC capaces de alcanzar 10 METS se encontró isquemia en 24,8% y baja tasa de eventos cardiovasculares durante seguimiento promedio de 33 meses23.
Se ha observado un incremento en el último tiempo del uso de estrés farmacológico comparado con el ejercicio en muchas regiones del mundo, con más de la mitad de los estudios realizados con vasodilatadores en la actualidad en nuestro medio8. La mayoría de los pacientes referidos para estudios con vasodilatadores presentan probabilidad pretest moderada a alta de tener una EC, así como menor capacidad funcional y de 2 a 3 veces mayores tasas de eventos comparados con los pacientes sometidos a estrés de ejercicio24.
En nuestra revisión de casi 1.000 casos de adultos, un tercio de los pacientes presentaba antecedente de EC conocida, lo cual es similar a lo descrito en un estudio previo, en el cual 32% de los pacientes bajo efecto de vasodilatador tenía infarto al miocardio25; sin embargo, en ese trabajo, el promedio de edad era ligeramente superior (70,4 ± 11,3 años versus 66 ± 11 años del nuestro), lo que pudiera explicar mayor enfermedad o sesgo de referencia.
En este estudio con vasodilatadores, los principales factores de riesgo de mortalidad de cualquier causa fueron el antecedente de EC conocida, el sexo masculino y la edad mayor o igual a 46 años. En otro trabajo a mayor plazo y de sobre 12.000 pacientes evaluados con SPECT en ejercicio normal, entre los factores de riesgo de mortalidad se demostró a la edad y al sexo masculino, así como la capacidad funcional25. El 44% de nuestras IPM presentaban alguna alteración (77% isquemia y 84% disfunción sistólica), siendo esos hallazgos los principales predictores de mortalidad y eventos cardíacos8. Otro estudio similar mostró aumento de las tasas de eventos cardiacos anuales de forma independiente tanto para casos con alteraciones de perfusión, como aquellos con FEVI disminuida, con tasas de 5,1% y 7,4%, respectivamente27. Nosotros no encontramos diferencia en el grado de extensión de la isquemia pero sí del infarto de miocardio, para el análisis de sobrevida.
También se apreciaron diferencias en la sobrevida de los pacientes, ya que al encontrarse alguna anormalidad en el SPECT, o presencia de isquemia, se aumenta la mortalidad de causa cardíaca durante el seguimiento, lo que es concordante con estudios previos. En un metaanálisis se observó que en sujetos sometidos a estrés farmacológico, con uno o más defectos de perfusión en el SPECT, la tasa sumada anualizada para muerte cardíaca e infarto al miocardio fue 9,98% versus 1,78% en aquellos con imágenes normales24.
La seguridad del DIP intravenoso como vasodilatador coronario con SPECT fue demostrada en un importante trabajo multicéntrico de casi 74.000 casos, que presentó riesgo muy bajo de efectos cardiovasculares adversos serios, similar a lo observado en la prueba con ejercicio28. Se ha publicado el uso seguro de esta droga en diversos tipos de pacientes frágiles, adultos mayores, diabéticos, hipertensos, obesos, con insuficiencia renal crónica, postinfarto agudo al miocardio reciente7,28-35. Sin embargo, se plantea tener cierta cautela en accidentes vasculares cerebrales recientes; en un trabajo de sobre 400 casos, solo se publicó un episodio de tipo isquémico transitorio30. El uso de DIP es adecuado en niños, en evaluación de enfermedad de Kawasaki y cardiopatías congénitas36. Debe recordarse que está contraindicado en asma bronquial severa18. En nuestro trabajo, no se observaron efectos adversos graves durante su utilización; similar a lo observado con dosis altas (0,84 mg/kg)35.
Una fortaleza de esta investigación es que la muestra seleccionada representa la realidad de la práctica cotidiana, con gran número de pacientes consecutivos con reportes originales. Una debilidad fue el diseño retrospectivo, que limitó el tipo de datos obtenidos y la ausencia de seguimiento clínico, obteniendo solo los datos de causa muerte del registro nacional de defunción, no valorándose otros eventos cardíacos mayores, como infarto de miocardio o menores como requerimiento de revascularización coronaria.
