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La infección por Clostridium difficile (ICD) fue descrita por primera vez en 19781 y desde entonces ha sido señalada como la primera causa de diarrea nosocomial y la principal causa identificable de diarrea asociada a antimicrobianos2. Su incidencia ha aumentado en las últimas décadas, asociándose a una elevada morbimortalidad y consumo de recursos sanitarios3,4. El tratamiento habitual de la ICD se basa en la suspensión del antibiótico asociado y el empleo de antibióticos como metronidazol, vancomicina, rifaximina y fidaxomicina5,6. A pesar de estas estrategias, la ICD se caracteriza por una alta tasa de recurrencia, que va desde 20% después de la primera infección hasta 65% luego de la segunda recurrencia7,8. Es en este último escenario donde se ha planteado el uso del trasplante de microbiota fecal (TMF) como una alternativa terapéutica, basada en la alteración de la diversidad bacteriana intestinal en pacientes con ICD recurrente5,9.
El TMF consiste en la administración de material fecal desde un individuo sano al paciente con el fin de restaurar la microbiota intestinal protectora10. Desde su primer reporte en 195811, varios estudios han sido publicados en pacientes con ICD recurrente o refractaria, demostrando ser un procedimiento seguro con una efectividad que va entre 81 y 100%12-17. Además, la recurrencia post-TMF es infrecuente, dado que la microbiota intestinal del donante se adapta rápidamente en el colon del receptor manteniéndose estable en el tiempo18. Estudios han sugerido que la administración vía colonoscopía es más eficaz13, segura19 y tiene mayor aceptación por parte del paciente20 al compararla con la administración vía nasoentérica o por enemas. En nuestro país existen tres publicaciones de casos clínicos sobre el uso de esta técnica, dos de ellos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal21-23. Sin embargo, la efectividad o evolución a largo plazo de los pacientes post-TMF no ha sido reportada. Nuestro objetivo es mostrar la seguridad y eficacia a largo plazo del TMF realizado por colonoscopía en el tratamiento de la ICD recurrente.
Pacientes y Métodos
Estudio observacional donde se revisó la ficha clínica de todos los pacientes con ICD recurrente que fueron tratados con TMF en Clínica Las Condes entre abril de 2013 y abril de 2017. Todos los trasplantes fueron realizados por dos de los autores (RQ y PI) en el Centro de Endoscopía de nuestra institución. Los pacientes fueron incluidos considerando: a) el diagnóstico de ICD fundamentado por el cuadro clínico y la confirmación del Clostridium difficile por la técnica de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) para toxina A y B; b) el antecedente de dos o más episodios demostrados de recurrencia de ICD27.8 tratados con esquema antibiótico estándar5,6,8; c) un seguimiento clínico de al menos 6 meses post-TMF. La gravedad de la ICD fue evaluada utilizando el índice de Hines VA24. El seguimiento de los pacientes post-TMF se realizó mediante evaluación de la ficha clínica y encuesta telefónica de satisfacción. La respuesta al trasplante fue evaluada por la presencia de deposiciones formadas (escala de Bristol 3 o 4) a la semana del trasplante y hasta por lo menos tres meses posteriores a este.
Protocolo de TMF
Cada posible donante fue evaluado por gastroenterólogo (RQ o PI) e infectólogo (GA o RE) realizando una adecuada anamnesis y examen físico (Tabla 1). En aquellos que cumplieran con los criterios clínicos, se les solicitó exámenes de sangre y deposiciones según recomendaciones internacionales (Tabla 2). Cada paciente suspendió el tratamiento con vancomicina oral 24-48 h antes del trasplante y se preparó para la colonoscopía con polietilenglicol sin electrolitos (3-4 litros). El TMF se realizó con una muestra fresca de deposición del donante (obtenida no más de 6 h previo al trasplante).
Tabla 1 Criterios de selección para elegir al potencial donante (adaptado de referencia 8)
Tabla 2 Estudio del donante en caso de programar un trasplante de microbiota fecal (adaptado de referencias 8,19,21).
Para la obtención de la solución de la microbiota se solubilizaron las heces del donante en suero fisiológico (NaCl 0,9%) con una batidora de vaso destinada exclusivamente para el TMF. Una vez obtenida la solución homogénea, se filtró y se recogió el sobrenadante en jeringas de 60 ml. Al realizar la colonoscopía y llegar al íleon se procedió a instilar la solución a través del canal de trabajo del colonoscopio siguiendo un esquema de retiro: 50 ml en íleon, 150-300 ml en ciego y colon ascendente, 50-100 ml en colon transverso y los 50 ml restantes en colon descendente. Durante el retiro del colonoscopio se evitó la aspiración para disminuir la posibilidad de retirar el material trasplantado. Una vez completado el procedimiento y el paciente recuperado de la sedación, se le dio loperamida 2 mg por una vez, con el objetivo de retener el mayor tiempo posible la solución trasplantada (idealmente 6 h).
Este estudio contó con la aprobación del Comité de Ética de la institución. Todos los pacientes firmaron un consentimiento para la realización de este procedimiento y autorizaron la publicación de los datos. A todos se les explicó previamente los beneficios y potenciales eventos adversos del TMF (relacionados con el procedimiento endoscópico y la presencia de síntomas digestivos postprocedimiento, tales como distensión abdominal y meteorismo).
Resultados
Durante el período abril 2013-abril 2017, el TMF se ha realizado en 8 pacientes con ICD recurrente, 6 de ellos mujeres (Tabla 3). La mediana de edad de los pacientes fue 48 años (rango 19-82). Siete pacientes habían adquirido la ICD después del uso de antibióticos, la otra paciente tenía el antecedente de haber estado hospitalizada previo a su primer episodio de ICD. Dos pacientes habían usado inhibidores de la bomba de protones previo a la ICD. Un paciente con enfermedad de Crohn se encontraba en tratamiento con azatioprina al momento del TMF. Antes del TMF, todos los pacientes habían recibido al menos dos cursos de dos semanas de tratamiento con metronidazol o vancomicina y al menos un esquema de vancomicina por plazos prolongados en dosis decreciente o en pulsos. En cuatro pacientes se asoció rifaximina y en uno probióticos. Además, un paciente recibió inmunoglobulina en el episodio previo al trasplante, dada la refractariedad al tratamiento con metronidazol y vancomicina sin tener una respuesta favorable. La mediana de episodios de ICD previo al TMF fue de 4 (rango 3-8). En 4 pacientes la ICD fue grave, necesitando hospitalización, los otros 4 casos fueron leves. El TMF fue realizado, en promedio, 18 días después del inicio del último episodio de ICD (rango 3-36) y la mediana de la duración de la ICD antes del trasplante fue 9 meses (rango 3-18).
Tabla 3 Características demográficas y curso clínico de los pacientes en quienes se realizó un trasplante de microbiota fecal
| Paciente Género / Edad | Uso de AB previo a la ICD | Duración de la ICD previo al TMF (meses) | n de episodios de ICD previo al TMF | Severidad de la ICD | Tratamientos previos al TMFβ | Donante | g heces/ cc SF | ICD post-TMF | Seguimiento desde el 1er tmf(meses) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Hombre/62 | Claritromicina Amoxicilina Ceftriaxona | 18 | 8 | Severaα | Estándar Rifaximina Probióticos Inmunoglobulina | Hija | 69/300 | ICD post uso de Ceftriaxona y Tazobactam (Tto: Metronidazol/Vancomicina) | 55 |
| Mujer / 57 | Moxifloxacino | 3 | 3 | Severa | Estándar | Sobrino | 150/500 | No | 36 |
| Mujer / 39 | No | 13 | 5 | Leve | Estándar | No relacionado | 110/500 | No | 36 |
| Mujer / 34 | Claritromicina | 24 | 8 | Severa | Estándar Rifaximina | Madre | 100/500 | ICD sin antecedente de AB (Tto: TMF) | 31 |
| Mujer / 35 | Cefradroxilo Penicilina | 6 | 4 | Leve | Estándar Rifaximina | No relacionado | 100/500 | No | 17 |
| Hombre / 19 | Amoxicilina/Ácido Clavulánico | 3 | 3 | Leve | Estándar | Primo | 150/500 | No | 15 |
| Mujer / 69 | Amoxicilina/Ácido Clavulánico Ciprofloxacino Ceftriaxona | 6 | 4 | Leve | Estándar Rifaximina | Hija | 150/500 | No | 12 |
| Mujer / 82 | Moxifloxacino | 4 | 3 | Severa | Estándar | Hija | 150/500 | No | 7 |
AB: antibiótico; ICD: infección por Clostridium difficile; TMF: trasplante de microbiota fecal: SF: suero fisiológico: Tto: tratamiento.
αColitis pseudomembranosa;
βTratamiento estándar se refiere a vancomicina y metronidazol.
El donante fue un familiar directo en seis pacientes y un donante no relacionado en los otros dos. El volumen de heces utilizado en el trasplante fue en promedio 122 ml (rango 69-150) y el promedio de volumen infundido fue 475 ml (rango 300-500). Los hallazgos al momento de realizar el trasplante fueron erosiones en 7 pacientes y divertículos en dos. Un paciente con antecedentes de enfermedad de Crohn y episodios previos de bacteremia por Escherichia coli presentó a las 24 h del trasplante un nuevo episodio de bacteremia por este microorganismo, siendo tratado con aztreonam, para no afectar de manera considerable la microbiota intestinal postrasplante. La efectividad luego del TMF fue de 100% y todos los pacientes presentaron una respuesta clínica con deposiciones formadas dentro de la semana. Ningún paciente presentó un nuevo episodio de diarrea dentro de los 6 meses postrasplante. Durante el período de seguimiento (mediana 24 meses, rango 7-55), dos pacientes presentaron una nueva ICD. Uno de ellos fue el paciente con antecedente de enfermedad de Crohn, quien presentó a los 18 meses del TMF un nuevo episodio de ICD después de recibir ceftriaxona y piperacilinia/ tazobactam por bacteremias por Escherichia coli, siendo tratado con vancomicina y metronidazol con buena respuesta. La otra paciente presentó a los 12 meses del TMF, y sin tener el antecedente de uso de antibióticos, un nuevo episodio de ICD realizándose un TMF al momento del diagnóstico con una respuesta clínica favorable. Dos pacientes refirieron la presencia de distensión abdominal y meteorismo posterior al TMF. Todos los pacientes han mencionado que usarían nuevamente esta estrategia en caso de ser necesaria, de hecho, uno de los pacientes decidió utilizarlo como primera estrategia de tratamiento al presentar un nuevo episodio de ICD al año del primer trasplante.
Discusión
Estudios recientes han demostrado que la ICD recurrente es un cuadro frecuente, que ha aumentado su incidencia en las últimas décadas, de alto costo, con una alta tasa de reingreso hospitalario y con un potencial riesgo de mortalidad25-27. La ICD recurrente es un desafío, dado que el tratamiento habitual con cursos prolongados de antibióticos fracasa hasta en 40% al mantener y exacerbar la disbiosis intestinal28. En este escenario, el TMF ha sido sugerido en numerosas publicaciones destacando el Consenso Nacional realizado por la Sociedad de Infectología y Gastroenterología con un nivel de recomendación débil5 y el Consenso Europeo publicado recientemente, en que el nivel de recomendación es fuerte9, diferencia que estaría dada principalmente por la mayor evidencia actual sobre la efectividad del TMF (81-100%)17. Nuestro estudio confirma estos resultados, dado que todos nuestros pacientes respondieron luego de un TMF. Por otra parte, el trasplante ha sido sugerido en pacientes con ICD refractario con una efectividad que va entre 55 y 100%9,17,29. En nuestro estudio, el primer TMF se realizó en un paciente que había presentado ocho episodios de ICD, siendo el último además refractario a tratamiento antibiótico (vancomicina/metronidazol/ rifaximina) e inmunoglobulina.
En pacientes mayores de 65 años, la ICD está asociada a un mayor riesgo de mortalidad y colectomía. En este contexto, se ha sugerido que el TMF podría ser realizado precozmente después de una segunda recurrencia o después de un primer episodio de ICD grave30,31. En nuestra serie, el TMF fue indicado en una paciente de 82 años que presentó dos recurrencias, siendo una de ellas grave necesitando en esa oportunidad hospitalización.
Varias vías de administración para el TMF han sido descritas, incluyendo la endoscopía, sonda nasogástrica, nasoduodenal o nasoyeyunal, enema y colonoscopía17,32. Sin embargo, la vía más adecuada para realizar el trasplante no ha sido definida. Aunque algunos autores han señalado que la vía de administración por colonoscopía-enema parece ser más efectiva que por vía alta12,33, otros no han demostrado que existan diferencias significativas en la vía utilizada17,34. Aunque en nuestro estudio todos los TMF fueron realizados por colonoscopía, creemos que en caso de contraindicación o riesgo de este procedimiento la vía alta es una opción válida.
En relación a la presencia de eventos adversos, la mayoría son leves, autolimitados y de tipo gastrointestinal35. Aunque se han descrito complicaciones graves, estas provienen en su mayoría de reportes de casos aislados21. Sin duda es necesario contar con estudios con distribución aleatoria y controlados para calificar y cuantificar los riesgos reales del TMF. En nuestra serie, dos pacientes refirieron la presencia de distensión abdominal y meteorismo. Síntomas gastrointestinales después del trasplante han sido descritos, los que incluyen náuseas, dolor abdominal, meteorismo, distensión abdominal, cambio en la consistencia y frecuencia de las deposiciones12,16,36. Por otra parte, un paciente con enfermedad de Crohn e historia de bacteremias presentó un nuevo episodio por un Escherichia coli 24 h postrasplante21. Es importante considerar que este paciente ha presentado durante su seguimiento de 55 meses post-TMF tres episodios de bacteremias por Escherichia coli, planteando la posibilidad de que el episodio post-TMF no sea debido exclusivamente al procedimiento sino a su enfermedad de base, dado la presencia de un trastorno de permeabilidad intestinal37,38. Sin duda, el riesgo de transmitir una infección u otra enfermedad no gastrointestinal desde el donante debe ser minimizado a través de la aplicación de una cuidadosa evaluación de la historia clínica y examen físico del donante y de los exámenes de laboratorio9,39. Por otra parte, a pesar de que el TMF ha sido limitado en pacientes inmunosuprimidos debido al teórico riesgo de eventos adversos graves, estudios recientes han demostrado que esta estrategia es segura y efectiva40,41. En nuestro estudio, el paciente con enfermedad de Crohn se encontraba en tratamiento con azatioprina al momento de realizar el TMF.
A pesar de la evidencia sobre la efectividad y seguridad del TMF en la ICD recurrente, estudios han demostrado recientemente la subutilización de esta estrategia42. Es posible que las características del procedimiento en sí influyan en el equipo tratante y el paciente al momento de evaluar las opciones terapéuticas43,44. En nuestro estudio, todos los pacientes mencionaron que usarían nuevamente esta estrategia en caso de ser necesaria, de hecho, un paciente utilizó el TMF al momento del diagnóstico de un nuevo episodio ICD ocurrido un año después de su primer TMF.
Sin duda, las actuales guías y consensos permiten realizar TMF bajo condiciones estándar de selección del donante, preparación de la colonoscopía, utilización de inhibidores de bomba de protones, suspensión de antibióticos, tiempo de obtención de las heces del donante, volumen de dilución y uso de loperamida9,32,33,39. En nuestra serie, los pacientes se realizaron el TMF siguiendo las sugerencias dadas, logrando una adecuada efectividad y seguridad en cada uno de los procedimientos.
En relación a la elección del donante, una revisión sistemática sugirió que el uso de deposiciones de un donante relacionado al paciente podría ser más efectivo al compararlo con un donante no relacionado (93% vs 84% respectivamente)45. Sin embargo, otros no han encontrado diferencias significativas de acuerdo al parentesco del donante y el paciente33. Por otra parte, Lee y cols. han sugerido que la utilización de contenido fecal congelado o fresco de donantes universales puede alcanzar idénticos porcentajes de efectividad29, siendo una opción al disminuir los costos del estudio del donante y frente a la necesidad de realizar un TMF en pacientes con ICD severa, donde el estudio de un donante relacionado puede significar un retraso en la realización del procedimiento. Además, se ha sugerido que el uso de cápsulas de material fecal congelado puede tener una efectividad de 88%, definido por la ausencia de diarrea en un período de dos meses46. Nosotros realizamos el TMF con donante familiar directo en 6 pacientes, los otros dos pacientes eligieron un donante no relacionado, siendo también efectivo.
Finalmente, guías nacionales han sugerido que para evitar resultados falsos positivos es necesario realizar el estudio molecular para ICD en pacientes que presenten un cuadro clínico concordante2. En nuestro estudio, todos los pacientes presentaron un cuadro clínico de tres o más deposiciones líquidas en 24 h antes de realizar el estudio PCR para toxina A y B, evitando de esta manera trasplantar a pacientes colonizados y no necesariamente infectados.
El presente artículo tiene limitaciones, como el pequeño número de pacientes incluidos, ser una experiencia de un único centro y que la cantidad de material trasplantado no fue homogénea en todos los pacientes. En este sentido, guías recientes han sugerido a lo menos un volumen de 30 g9. Con fines de investigación, hubiese sido útil haber podido definir el tipo de cepa de Clostridium difficile o el tipo de microbiota de cada paciente pre y postrasplante y su correlación con el donante durante el seguimiento. Sin embargo, consideramos que nuestro artículo reúne la primera experiencia nacional y muestra la efectividad y seguridad a largo plazo del TMF en pacientes con ICD recurrente.
En conclusión, el TMF vía colonoscopía es una estrategia simple, segura y efectiva, siendo una opción válida en el tratamiento de la ICD refractaria o después de una segunda recaída. Estudios locales idealmente prospectivos y con distribución aleatoria podrán definir si la administración por vía alta o el uso de material congelado son igualmente efectivos y seguros en este grupo de pacientes.
