Caso 1

Mujer, que en 1990, a los 30 años de edad, presentó purpura trombocitopénico autoinmune, refractaria a corticoides pero que, respondió satisfactoriamente a esplenectomía. Diez y seis años más tarde, en mayo de 2006, consulta por un cuadro de 2 meses de evolución, caracterizado por fatigabilidad y debilidad en actividades de la vida diaria como peinarse y subir escaleras. Al examen, presentaba debilidad en cintura escapular y pelviana. El estudio electrofisiológico fue compatible con un defecto en la transmisión en la unión neuromuscular, la detección de anticuerpos contra AChR, fue de 68,6 nmol/L (normal ≤ 0,02) y una tomografía computada (TC) de tórax descartó la presencia de timoma. Fue tratada con piridostigmina 60 mg 5 veces al día, con buena respuesta clínica, logrando realizar sus actividades cotidianas sin dificultades. Seis años después, estando con buen control de la MG, presentó tos persistente, disnea y baja de peso de 6 Kg en 6 meses. La TC de tórax mostró imagen compatible con bronquiolitis obliterante con neumonía organizante (BOOP), adenopatías en región hiliar izquierda y mediastino, atribuible a proceso linfoproliferativo (Figura 1). Se realizó una biopsia transbronquial que resulta concordante con neoplasia de células plasmáticas, CD20, CD3,CD30 y CD138 positivos, y tinción rojo Congo positiva para amiloidosis. La electroforesis de proteínas no mostró componente monoclonal y la relación Lambda/Kappa fue 0,98, descartandose amiloidosis sistémica. Se diagnosticó una amiloidosis ganglionar y se inició tratamiento con melfalan y ciclofosfamida, con disminución significativa de la disnea y la obstrucción bronquial. Actualmente se encuentra en buenas condiciones, con discreta obstrucción bronquial, y tratamiento con ciclofosfamida oral 300 mg. semanal y la MG en estatus mínimamente sintomático, con piridostigmina 60 mg tres veces al día.

Figura 1 A. TAC de tórax del paciente 1 donde se observan adenopatías perihiliares (flechas rojas), patrón en mosaico e imágenes en vidrio esmerilado, predominio a derecha. B. Biopsia ganglionar del mismo paciente, H&E de 100x, donde se observa proliferación de células plasmocitoide. 

Caso 2

Mujer que consultó a los 44 años, en mayo 1980, por cuadro de ptosis palpebral fluctuante y debilidad en extremidades superiores. Se realizó test de edrofonio que resultó positivo, el estudio electrofisiológico fue compatible con defecto de la unión neuromuscular y se practicó mediastinoscopia que descartó timoma. Se inició tratamiento con piridostigmina, con buena respuesta durante un año, momento en que la paciente decide suspender su tratamiento. Como consecuencia, presentó deterioro importante de sus síntomas y fue hospitalizada en nuestro servicio. Sus síntomas fueron controlados con prednisona por un mes y piridostigmina, permaneciendo estable, sólo con piridostigmina 60 mg cuatro veces al día. Se mantuvo estable hasta 2013 cuando, encontrándose con sintomatología mínima tomando piridostigmina 60 mg tres veces al día, un hemograma de control reveló leucocitosis de 54.520 × mm³ con 96% de linfocitos maduros. El estudio de inmunofenotipo por citometría de flujo, mostró linfocitos B con co-expresión CD5/CD19, CD20 (+), CD23 (+), CD22 débil, FMC7 (-), restricción y expresión débil de cadena liviana kappa. Se diagnosticó leucemia linfocítica crónica (LLC), estadio Binet A. La paciente se mantiene asintomática, sin necesidad de tratamiento para su LLC y sin molestias miasténicas, con piridostigmina 60 mg tres veces al día.

Caso 3

Varón que consultó en el año 2000, a los 44 años en un hospital del norte del país, por fatigabilidad de extremidades asociada a ptosis palpebral bilateral y diplopía de predominio vespertino. Se realizó test de edrofonio que resultó positivo y se inició tratamiento con piridostigmina 60 mg tres veces al día, con mejoría clínica parcial. La TC de tórax no mostró evidencia de timoma y los anticuerpos AChR fueron positivos, título 18 nmol/L (normal ≤ 0,02). Se realizó timectomía y posteriormente se agregó azatioprina 100 mg/día que mantuvo por 14 años. En noviembre 2014 inicia cuadro de dolor abdominal persistente en flanco izquierdo, con episodios de diarrea, anorexia y baja de peso de 15 Kg en 6 meses. Se realizó endoscopia digestiva alta que reveló tumor gástrico subcardial Bormann III y gastropatía antral crónica atrófica (Figura 2), test de ureasa positiva y biopsia que describió hallazgos compatibles con linfoma no Hodgkin (LNH) difuso de células B grandes (DCGB) etapa clínica IV. Se inició quimioterapia con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (R-CHOP). Sin embargo, presentó múltiples complicaciones infecciosas en contexto de neutropenia febril y progresión del linfoma, falleciendo el 24 julio de 2015.

Figura 2 Endoscopia digestiva alta correspondiente al caso 3 donde se observa lesión mamelonada con área necróticas, bordes gruesos y congestivos en el fondo gástrico. 

Caso 4

Varón de 58 años que, en 2014, se presentó con una historia de 2 años de ptosis palpebral bilateral fluctuante que empeoraba en las tardes, asociada a diplopía, cefaloparesia y debilidad moderada de extremidades de predominio proximal. Se inició tratamiento con piridostigmina y prednisona en dosis bajas, con buena respuesta. La determinación de anticuerpos AChR fue positiva, título 5,33 nmol/L (normal ≤0,02) y el CT de tórax fue normal. Después de algunos meses suspendió tratamiento, con recurrencia de los síntomas que fueron controlados nuevamente con prednisona 5 mg/día y piridostigmina 60 mg tres veces al día, manteniendo leve ptosis y diplopía que no impide sus actividades diarias. En junio 2016 fue evaluado en hematología por historia de 2 meses de adenopatías cervicales, supraclaviculares y axilares de rápido crecimiento. Se realizó biopsia de ganglio axilar que fue informada como LNH DCGB, etapa IV por compromiso gástrico y óseo. Actualmente en quimioterapia R-CHOP 2 ciclos, con buena respuesta clínica.

Discusión

Todos los casos presentados corresponden a neoplasias de estirpe B y en todos la MG es de tipo IIa, en la clasificación de la MG Foundation of America, y precedió por 2-36 años, al diagnóstico de neoplasia linfoide. Ningún caso requirió de corticoides en dosis altas o por largos periodos de tiempo o inmunomodulación. Tres nunca recibieron inmunosupresores y el caso 3 tomó azatioprina por un largo periodo pero, en dosis más bajas de lo indicado.

El caso 1 es una paciente que presenta dos patologías autoinmunes, un purpura trombocitopenico y una MG con un comportamiento benigno por muchos años, tal como ha sido descrito y que, posteriormente presenta una neoplasia plasmocelular con amiloidosis ganglionar. Las neoplasias plasmocelulares asociadas a MG se han reportado muy ocasionalmente⁸. Pero, es difícil explicar la asociación entre dos patologías autoinmunes poco comunes, y una neoplasia plasmocelular, aún más infrecuente, sin plantearse un mecanismo etiopatogénico común. El caso 2 representa la asociación de MG y LLC, esta última, ampliamente descrita en otras enfermedades autoinmunes⁹. En cambio, se ha comunicado solo 10 casos de coexistencia de MG y LLC, en algunos de los cuales el diagnóstico de MG precedió por años el de la enfermedad oncológica^10,11,12, con una buena respuesta sintomática a los anticolinesterásicos en la mayoría de los casos, al igual que nuestra paciente que, uso prednisona solo por algunas semanas en un periodo de exacerbación de sus síntomas y nunca fue necesario otro inmunosupresor. En los casos 3 y 4 la MG está asociada a LNH DCGB, que es el subtipo más frecuente asociado a enfermedades autoinmunes como AR, LES y SS¹³ y también a MG^14,15,16.

En nuestros pacientes la patología neuromuscular precedió por 2 a 36 años a la neoplasia hematológica. Todos los pacientes presentaron una MG tipo IIa con serología positiva para anticuerpos AChR, excepto una donde el test no se realizó, los pacientes requieren pocos medicamentos para mantener una vida prácticamente normal, sin exacerbaciones que requirieran intervenciones especiales. El trastorno linfoproliferativo aparece muchos años después del inicio de la MG en nuestros casos, por lo que resulta difícil asociarlo con un fenómeno paraneoplásico. Se ha postulado que los factores que gatillan la transición de un proceso autoinmune a una neoplasia linfoproliferativa, probablemente estén relacionados con una estimulación antigénica crónica, que produce una proliferación linfocítica sostenida^13,17. La consecuencia de este proceso de varios pasos, es el crecimiento desordenado de células B y la alteración de la función de linfocitos T¹³. En pacientes con MG se ha descrito además que el factor activador de células B de la familia TNF (BAFF por sus siglas en inglés) a nivel sérico, está elevado, comparado con controles normales¹⁸. BAFF aumenta la sobrevida de las células B, tanto normales como autoproliferativas, estando altamente asociado a neoplasias de células B¹⁹ y en menor medida como co-estimulador en la activación de células T²⁰. Sin embargo, la sobre-expresión de BAFF no es específico de la MG, ya que también está sobre-expresado en el síndrome de Sjögren, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico¹³.

Conclusión

En los últimos años se ha establecido una asociación entre enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y síndrome de Sjögren, con neoplasia linfoide, por un mecanismo de linfomagénesis aún no del todo precisado. Esta relación también se ha planteado con MG y se han publicado alrededor de 50 casos de neoplasia linfoide en la literatura internacional, lo que sugiere una relación mayor que la simple casualidad. Los casos descritos, agregan evidencia sobre una asociación entre MG y neoplasias linfoproliferativas, probablemente por un mecanismo no-paraneoplásico, como ocurre en otras enfermedades autoinmunes crónicas