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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.9 Santiago Sept. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000900003 

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Evaluación de la insulinemia post carga oral de glucosa como método diagnóstico de resistencia a la insulina

Evaluation of serum insulin levels after an oral glucose load for the diagnosis of insulin resistance

 

Constanza Arancibia1, José Galgani1,2,a, Juan P. Valderas1, Mauricio Morales1,b, José Luis Santos1,c, Felipe Pollak1

1 Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago. Chile.
2 UDA-Ciencias de la Salud, Carrera de Nutrición y Dietética. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago. Chile.
a Nutricionista. PhD Nutrición.
b Bioquímico.
c PhD Biología. MSc Bioestadística. MSc Epidemiología Genética.

Correspondencia a:


Background: In our country, the assessment of insulin resistance (IR) measuring serum insulin levels at 60 and 120 minutes after a 75 g oral glucose tolerance test (OGTT), is usual. However, there is no information about the distribution of serum insulin levels in the Chilean population. Aim: To assess the distribution of serum insulin levels at 60 and 120 minutes during OGTTs and suggest a statistical cut-off point to estimate the degree of IR. Material and Methods: Retrospective analysis of 1815 OGTTs performed in non-diabetic subjects aged between 18 and 75 years, at a university medical center. HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment), insulin sensitivity index of Matsuda (ISI-Composite), and their correlation with serum insulin levels at 60 and 120 minutes were calculated. Results: The 75th percentiles for serum insulin levels at 60 and 120 minutes were 127 and 81 µU/mL, respectively. There was a high correlation between HOMA-IR and ISI-Composite (r = -089, p < 0.001). There was a weaker although significant correlation between HOMA-IR and ISI-Composite and insulin levels at 60 (r = 0.56 and -0.79 respectively, p < 0,001) and 120 minutes (r = 0.54 and -0.75 respectively, p < 0,001). Conclusions: We propose 60 and 120 min serum insulin levels of 130 and 80 µU/mL respectively, as cut-off values for normality during OGTT in Chilean normoglycemic individuals.

Key words: Glucose tolerance test; Hyperinsulinism; Insulin resistance.


 

Se define como resistencia a la insulina (RI) a la disminución de la acción biológica de esta hormona en el organismo. Este defecto produce alteraciones en sus acciones metabólicas (homeostasis de la glucosa, metabolismo lipídico y proteico) y no metabólicas (exacerbación de efectos mitogénicos). En la ausencia de una falla de la célula beta, el páncreas compensa esta situación aumentando la secreción de insulina generando un estado de hiperinsulinemia.

La evaluación de la RI es actualmente una preocupación y necesidad de investigadores, epidemiólogos y clínicos dada su asociación con entidades clínicas tales como diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), hipertensión arterial, dislipidemia, hiperuricemia, esteatosis hepática, síndrome de ovario poliquístico y síndrome metabólico1,2. Entre los métodos disponibles, para evaluar la RI, el clamp peuglicémico-hiperinsulinémico es método gold standard3. Sin embargo, dadas las dificultades técnicas de este método, ha sido reservado para fines de investigación. En este contexto existen otros métodos de mayor aplicabilidad clínica destacando entre ellos la prueba de tolerancia oral a la glucosa con insulinemias (PTGO). Este test consiste en la medición de insulinemias y glicemias en ayuno y a los 30, 60, 90 y 120 min posterior a la ingesta de una carga oral de 75 g de glucosa. Originalmente fue diseñado para clasificar a los individuos según su grado de tolerancia oral a la glucosa4, sin embargo, los resultados de las insulinemias son utilizados para estimar la RI de los individuos.

A partir de la glicemia e insulinemia de ayuno es posible calcular índices de RI, tales como HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment) propuesto por Matthews et al.5 y de los valores post carga, el índice de sensibilidad a la insulina (ISI-composite) de Matsuda y De Fronzo6. Ambos índices han mostrado una correlación significativa con el método del clamp euglicémico-hiperinsulinémico. El ISI-composite ha mostrado mayor correlación que el HOMA-IR ya que al considerar el promedio de insulinemias y glicemias obtenidos de la PTGO representa una mejor estimación de la RI corporal total, mientras que el HOMA-IR representa principalmente la RI hepática6,7.

En nuestro medio es frecuente realizar el diagnóstico de RI tomando como punto de corte insulinemias mayores a 100 y 60 mU/mL a los 60 y 120 min, respectivamente. El primer punto de corte (100 mU/mL) se ha establecido arbitrariamente en la práctica clínica. El segundo punto de corte se propuso basado en el estudio prospectivo de Paris que asoció insulinemias mayores a 445 pmol/l (equivalente a 60 mU/mL), con un aumento de 1,6 veces del riesgo cardiovascular independiente de las glicemias8. Esta práctica trae implicancias diagnósticas y terapéuticas que no han sido consensuadas ni tampoco validadas en nuestra población, tomando en consideración que dicho estudio fue realizado en 7.028 hombres (6.903 no diabéticos y 125 diabéticos) entre 43 y 54 años y pertenecientes a una etnia diferente.

Paralelamente, debe mencionarse la gran variabilidad en los valores de insulinemias obtenidos a partir de una misma muestra de sangre dependiendo del tipo de kit, laboratorio y muestra de sangre (sérica o plasmática) que ha sido observada en algunos estudios9,10,11, dificultando aún más la interpretación de estos valores.

El objetivo de este estudio es identificar la distribución de los valores de insulinemias plasmáticas a los 60 y 120 min en una población de 1.815 individuos que se realizaron PTGO en la Red de Salud de la Pontificia Universidad Católica de Chile (PUC), observar cómo se correlacionan estos valores con índices de RI previamente validados (HOMA-IR e ISI-composite) y de este modo establecer un punto de corte estadístico para estos valores que sirva de referencia para estimar el grado de RI en nuestra población.

Material y Método

Diseño del estudio y sujetos

Para este estudio se consideraron las PTGO con insulinemias realizadas entre octubre de 2009 y diciembre de 2011 en diferentes unidades de toma de muestra de la Red de Salud de la Pontificia Universidad Católica de Chile (PUC). Todas las muestras de sangre se procesaron en el Laboratorio Central e informados en el Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo de nuestra universidad. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la PUC.

En total, se tuvo acceso a 1.868 PTGO. Se incluyeron las PTGO de pacientes de edades entre 18 y 75 años. Se excluyeron mujeres embarazadas, individuos con diagnóstico previo de DM, 50 diabéticos diagnosticados por la PTGO y tres sujetos que presentaron valores de glicemia en ayuno menor a 50 mg/dl. Finalmente, se dispuso de 1.815 PTGO de individuos independientes. Las características de los mismos se muestran en la Tabla 1. Los individuos fueron clasificados según su control glicémico en: normales, glicemia de ayuno alterada (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) e IFG + IGT, según los criterios de la ADA 201012.

Prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTGO)

Los pacientes acudieron a una de las unidades de toma de muestra de la PUC posterior a un ayuno nocturno de 8 a 12 h. Antes de iniciar el examen se determinó el peso y estatura según normas de la encuesta nacional de salud 2009-201013. Una vez instalada la vía venosa, se extrajo una muestra de sangre para determinar la insulinemia y glicemia de ayuno. Luego, se administró por vía oral una solución de glucosa comercial (75 g en 290 ml de agua) que debió beberse en menos de 5 min. Los pacientes debían permanecer en reposo, sin fumar y sin ingerir alimentos durante el examen. Se extrajeron las muestras de sangre a los 30, 60, 90 y 120 min posterior al término de la ingesta de la solución glucosada. Las muestras de sangre para medición de glicemia e insulinemia, se recolectaron en tubos que fueron centrifugadas para la obtención de plasma y suero respectivamente. Las muestras obtenidas se mantuvieron entre 2-8ºC para ser analizadas el mismo día.

Análisis en sangre

La concentración de glucosa plasmática se determinó mediante la técnica de glucosa hexoquinasa con un equipo Cobas 8000 (Roche/Hitachi, Mannheim, Alemania). El coeficiente de variación (CV) intra- e inter-ensayo corresponde a 0,7 y 1,2%, respectivamente. La concentración de insulina sérica se determinó mediante un inmunoensayo de quimioluminiscencia con un equipo Advia Centaur XP (Siemens, Atlanta, EEUU). El CV intra- e inter-ensayo es de 4,6 y 5,9%, respectivamente.

Estimación del grado de resistencia a la insulina (RI)

La RI se determinó mediante el índice HOMA-IR utilizando la fórmula publicada por Matthews et al.14: (insulinemia de ayuno, mU/mL × glicemia de ayuno, mg/dL/405. Alternativamente, se determinó el índice ISI-Composite mediante la fórmula propuesta por Matsuda y De Fronzo7: 10.000 / ([glicemia de ayuno, mg/dL × insulinemia de ayuno, mU/mL] × [promedio de glicemias (30-120) de la PTGO, mg/dL× promedio de insulinemias (30-120) de la PTGO, mU/mL])0,5. En este estudio se definió como resistentes a la insulina a aquellos individuos con un ISI-Composite menor al percentil 25 de todo el grupo estudiado (n = 1815) tal y como se determinó en el estudio de Petersen et al.15.

Análisis estadístico

Los análisis fueron realizados mediante el programa SAS versión 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Los datos se presentan en media ± desviación estándar (DE) y/o percentiles según corresponda. El análisis de normalidad se realizó mediante el test de Shapiro-Wilk. Las proporciones por sexo entre grupos se evaluaron mediante análisis de χ2. Las diferencias entre grupos para variables continuas se determinaron mediante análisis de varianza (PROC MIXED) y las diferencias específicas mediante test de Tukey. La asociación entre variables se determinó mediante test de Spearman. El nivel de significación se fijó en 5%.

Resultados

Características de los individuos

De la muestra estudiada 82% correspondió a mujeres y 18% a hombres. Se observaron diferencias en las edades entre los diferentes grupos según tolerancia a la glucosa, excepto entre IFG e IFG + IGT (P < 0,001; Tabla 1); 36% de los sujetos tuvo un IMC normal, 40% sobrepeso, 23% obesidad y menos de 1% bajo peso. El IMC resultó ser menor en el grupo normal respecto a los demás grupos (P < 0,001; Tabla 1). En relación a la tolerancia oral a la glucosa observada en el grupo completo, la mayoría de los sujetos tuvieron una tolerancia normal a la glucosa (82%), mientras que 6, 9 y 2% estuvieron incluidos en el grupo IFG, IGT e IFG + IGT, respectivamente.

 

Tabla 1. Características de los individuos según grado de tolerancia a la glucose

 

 

Resistencia a la insulina

La distribución por percentiles de las insulinemias a los 60 y 120 min y los índices HOMA-IR e ISI-Composite para el total de la muestra se presenta en la Figura 1. En el total de la muestra el valor del p75 fue 137 y 95 mU/mL para las insulinemias a los 60 y 120 min, respectivamente (Figura 1a y 1b). Para los índices de RI calculados, el p75 del HOMA-IR fue 3,01 y el p25 para el ISI-Compositefue 2,32 (Figura 1c y 1d).

 

 

Figura 1. Distribución de insulinemias a los 60 (a), 120 min (b), HOMA-IR (c) e ISI Composite (d) en el total de los individuos.

 

En la Tabla 2 se puede observar la distribución por percentiles de las insulinemias a los 60 y 120 min según grado de tolerancia oral a la glucosa. Para los individuos normales, el p75 para la insulinemia a los 60 y 120 min y HOMA-IR fue 127 mU/mL, 81 mU/mL y 2,76 respectivamente. El p25 para el ISI-Composite fue 2,71.

 

Tabla 2. Insulinemias e índices de RI para sujetos con normoglicemia y sujetos con disglicemia

 
 

 

Al categorizar al total de los individuos según el ISI-Composite en resistentes (< 2,32) o sensibles (> 2,32) a la insulina, se observó que valores similares a los utilizados en la actualidad para hacer el diagnóstico de RI, esto es 101 y 67 mU/mL para insulinemias a los 60 y 120 min. Es de destacar que estos valores corresponden al p75 de los individuos sensibles a la insulina. (Tabla 3). El resto de la distribución por percentiles se puede observar en la misma Tabla.

 

Tabla 3. Insulinemias e índices de RI para sujetos con RI y no RI según ISI Composite

 
 

 

Asociación entre índices de RI e insulinemias

En la muestra total, la insulinemia a los 60 min mostró una correlación positiva con la insulinemia a los 120 min (r = 0,61, P < 0,005). Por otra parte, el HOMA-IR con la insulinemia a los 60 y 120 min también mostraron una relación positiva (r = 0,56 y 0,54, respectivamente P < 0,005; Tabla 4). En cuanto al ISI-Composite este mostró una correlación negativa con la insulinemia a los 60 y 120 min (r = -0,79 y -0,75, respectivamente P < 0,005; Tabla 4). El ISI-Composite con el HOMA-IR mostraron una fuerte correlación inversa (r = -0,89; P < 0,005; Tabla 4).

 

Tabla 4. Correlación entre índices de RI derivados de la PTGO con insulinemias para el total de sujetos de la muestra

 
 

 

Discusión

En nuestro medio la medición de insulinemias postcarga oral de glucosa es, pese a las recomendaciones, un método frecuente para el diagnóstico de RI. A través de este examen se ha asociado a los niveles elevados de insulinemia con el riesgo de presentar DM y/o enfermedad cardiovascular en estudios prospectivos. En el estudio de Zavaroni et al.16, en forma similar al estudio prospectivo de Paris, se observó que los individuos con insulinemias de ayuno en el cuartil superior desarrollaron hipertensión arterial, DM tipo 2 y cardiopatía coronaria. Sin embargo, en ambos estudios no se describe la distribución de las insulinemias en dichas poblaciones.

En nuestro estudio se determinó la distribución de insulinemias a los 60 y 120 min en una población de sujetos con diferentes grados de tolerancia a la glucosa. Se fijó el p75 para estas variables y para el HOMA-IR, así como el percentil 25 para el ISI-Composite en el total de sujetos de la muestra, y en aquellos con tolerancia a la glucosa normal, basado en estudios que han demostrado que sujetos con HOMA-IR en el cuartil superior o bien ISI-Composite en el cuartil inferior tienen un riesgo elevado de presentar comorbilidades comúnmente asociadas a la RI15-16. De este modo se determinó un valor de 137 y 95 mU/mL para insulinemias a los 60 y 120 min en el total de sujetos de la muestra y valores de 127 y 81 mU/mL para aquellos con tolerancia a la glucosa normal. Los valores entre la muestra total o normales no difieren mayormente, dado que la mayoría de los sujetos de la muestra total tenían tolerancia a la glucosa normal (n = 1493).

Dado que el ISI-composite ha demostrado la mejor correlación con el clamp euglicémico-hiperinsulinémico para el diagnóstico de RI6 se determinó, al igual que en el estudio de Petersen et al., que sujetos con valores de este índice bajo el p25 (2,32) fueran considerados como RI. En nuestra muestra se observó que, valores similares a los utilizados actualmente para hacer el diagnóstico de RI, 101 y 67 mU/mL para insulinemias a los 60 y 120 min, corresponden al p75 de los individuos sensibles a la insulina. Esto significa que, siguiendo la práctica clínica habitual, 25% de los sujetos de nuestra muestra y que tienen sensibilidad a la insulina normal serían diagnosticados como RI, lo que recalca la importancia de revisar el uso de estos valores.

Con respecto a cómo se correlacionan los valores de insulinemia con el HOMA-IR e ISI-Composite en el total de la muestra, se observó una alta correlación de estos dos últimos índices (r = -0,89; Tabla 4), comparable a la observada por Matsuda et al. (r = 0,69; P < 0,001) en el total de una muestra de 153 sujetos con diferentes grados de tolerancia a la glucosa7. En cuanto a la correlación del ISI-Composite con insulinemias a los 60 y 120 min esta demostró ser menor (r = -0,79 y r = -0,75 respectivamente; Tabla 4). Más débil resultó la correlación del HOMA-IR con insulinemias a los 60 y 120 min (r = 0,56 y r = 0,54, respectivamente; Tabla 4). Estos resultados son esperables considerando primero: las limitaciones técnicas con respecto a la medición de insulina en sangre, y segundo: que los valores de insulinemia elevados post carga oral de glucosa si bien representan una repuesta compensatoria a un estado de RI, no corresponden a índices de RI propiamente tal pues no consideran las variaciones que suceden concomitantemente en las glicemias, como sí lo hacen el HOMA-IR y el ISI-Composite.

Finalmente, nuestro estudio tiene algunas debilidades. En primer lugar, la muestra corresponde a sujetos que se realizaron PTGO a solicitud de su médico tratante, y no a una población de voluntarios sanos seleccionados aleatoriamente. En segundo lugar, una gran proporción de sujetos tenían sobrepeso u obesidad, eran mujeres y además se incluyeron adultos mayores, por lo que la prevalencia de hiperinsulinemia puede ser mayor. Como fortaleza está el gran tamaño de la muestra, la reproducibilidad y uniformidad del método que se utilizó para determinar la glicemia e insulinemia plasmática.

En conclusión, a partir de nuestros resultados, proponemos utilizar como punto de corte para estimar la RI en nuestra población, los valores de 130 y 80 mU/mL, correspondientes a una aproximación de los 127 y 81 mU/mL para insulinemias a los 60 y 120 min de una PTGO en individuos normoglicémicos. Debe especificarse que estos valores son aplicables para el método de detección de insulina empleado en nuestro laboratorio y que sus resultados deben ser evaluados conjuntamente con el cuadro clínico.

 

Referencias

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Recibido el 2 de abril de 2014, aceptado el 6 de agosto de 2014.

Correspondencia a: Constanza Arancibia Verdugo
Teléfono: 22111664
ciaranci@uc.cl
coni77777@gmail.com

Conflictos de Intereses:

Constanza Arancibia

José Galgani

Juan P. Valderas

Mauricio Morales

José Luis Santos

Felipe Pollak

 

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