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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.140 no.8 Santiago ago. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872012000800015 

Rev Med Chile 2012; 140: 1060-1066

ARTÍCULO ESPECIAL

 

Terapias perioperatorias en el cáncer de vesícula biliar resecable: conclusiones del Consenso Latinoamericano de Manejo del Cáncer de Vesícula Biliar

 

Radio and chemotherapy in gallbladder cancer. A Latin American Consensus

 

Pablo González M.1, Ramón Baeza2, Bettina Müller3, Jorge Gallardo4, Hans Harbst5, Marisa Bustos6, César García7, Osvaldo Giannini1, Raúl Cartes8, Eugenio Vinés9, Paula Carrasco10

1Instituto Oncológico, Viña del Mar, Universidad de Valparaíso, Chile.
2IRAM, Santiago, Chile.
3Instituto Nacional del Cáncer, Santiago, Chile.
4Clínica Alemana, INTOP, Santiago, Chile.
5Clínica Alemana, Instituto Nacional Del Cáncer, Santiago, Chile.
6Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago. Chile.
7Hospital Regional de Concepción, Chile.
8Radionuclear, Santiago, Chile.
9Clínica Santa María, Santiago, Chile.
10Fundación Arturo López Pérez, Santiago, Chile .

Correspondencia a:


Background: No randomized controlled trials have been conducted in gallbladder cancer to establish standard treatments. We therefore conducted the first Latin American Consensus meeting for the management of gallbladder cancer. In this paper we report the conclusions of the experts' panel for (neo) adjuvant treatment of resectable gallbladder cancer. These are based on the review of the literature, the discussion of the participating experts and the vote of the assistants (surgical oncologists, medical oncologists, radiation oncologists and others). The reviewed topics were the role or adjuvant radiochemotherapy in T1 bN0M0, T2-3 N0-1M0 and T4 N0-1 M0 disease and doses, schedules and drugs for radiochemotherapy.

Key words: Adjuvants, immunological; Chemoradio therapy; Drug therapy; Gallbladder neoplasms; Radiotherapy.


 

El cáncer de vesícula biliar es una enfermedad muy poco frecuente en Europa y Norteamérica, con una incidencia de 1,2 por 100.000 habitantes1, y con escaso e interés científico; sin embargo, es de alto impacto en áreas de Sudamérica como en Chile, donde constituye la primera causa de muerte por cáncer en mujeres. Particularmente la región de la Araucanía presenta la mayor tasa de mortalidad reportada en el mundo (35 por 100.000 habitantes/año). Otras regiones con una alta incidencia del cáncer de vesícula biliar son Bolivia, Perú, Ecuador, Colombia, Brasil, la población amerindia de Estados Unidos de Norteamérica, Polonia, Argelia, India2 y el norte andino de Argentina.

El pronóstico del cáncer de vesícula biliar sigue siendo ominoso, con una sobrevida global de sólo 5% a 5 años3. Incluso en pacientes resecados con cirugía de intención curativa en estadios tempranas (T2N0M0), la supervivencia a 5 años no llega al 30%4>5, lo cual se explica por un alto porcentaje de pacientes que presentará recurrencias tanto locoregionales como a distancia. Muchos pacientes son diagnosticados en etapas avanzadas, fuera del alcance quirúrgico.

En el contexto del Simposio Latinoamericano de Gastroenterología Oncológica SLAGO 2009, celebrado en la ciudad de Viña del Mar, se desarrolló el primer Consenso Latinoamericano de Cáncer de Vesícula, que abordó los temas de manejo quirúrgico, terapias perioperatorias y terapias paliativas. En la presente publicación presentamos las conclusiones referentes a las terapias perioperatorias en pacientes con enfermedad resecable, basadas en las presentaciones y votaciones vertidas en el simposio por la audiencia, representada en un 33% por cirujanos oncólogos, en 24% por oncólogos médicos, en 20% por oncólogos radioterapeutas y en 23% por profesionales vinculados a la oncología (enfermeras especializadas en oncología, químicos farmacéuticos, psico-oncólogos y algunos residentes en especialidades oncológicas invitados), además de la revisión exhaustiva de la literatura y la discusión del panel de expertos. En la audiencia y como expertos votantes se encontraban especialistas destacados de Chile, Argentina, Uruguay, Ecuador, Bolivia, Paraguay, Perú, México, Venezuela, Brasil, Panamá, Guatemala y Estados Unidos de Norteamérica. Las conclusiones referentes a las terapias paliativas fueron recientemente reportadas en esta misma revista6.

Conclusiones del Consenso

Pacientes Tlb NOMO (infiltrantes hasta la muscular, AJCC 6a Edición)

1. ¿ Existe indicación de radio-quimioterapia adyuvante en pacientes sometidos a colecistectomía simple ?

Existe consenso en la literatura que en la enfermedad T1a (limitada a la mucosa) el riesgo de compromiso ganglionar es inferior a 3% y el riesgo de recidiva extremadamente bajo por lo que no se justifica someter al paciente a una cirugía radical ni a radio-quimioterapia adyuvante. La situación es más compleja en la enfermedad T1bN0M0. Esta situación clínica fue el primer punto a revisar y consensuar.

Se realizó una revisión del riesgo de compromiso ganglionar, metástasis a distancia y cifras de sobrevida global. El riesgo de compromiso ganglionar es cercano al 15% ,y 50 de los pacientes presenta elementos histológicos que podrían conferir un alto riesgo (permeación vascular linfática y/o perineural). Las cifras de mortalidad a 5 años, aún luego de cirugía radical son cercanas a 15%7-10. Los expertos revisores indican que este grupo amerita el ingreso a estudios clínicos para evaluar el rol de la cirugía radical y/o radio-quimioterapia complementaria. Fuera de protocolos de investigación, los expertos votantes no recomiendan, en forma mayoritaria, la utilización de terapias complementarias.

2. ¿ Existe indicación de radio-quimioterapia adyuvante luego de colecistectomía radical ?.

Se reconoce el rol etapificador de una cirugía radical pero se desconoce su impacto terapéutico. Los expertos votantes no recomiendan, en forma mayoritaria, la utilización de terapias complementarias.

Pacientes T2 -3 NO-1 MO

3. ¿Existe indicación de radio-quimioterapia adyuvante en todos los pacientes?

Si se analiza las sobrevidas a 5 años de pacientes con compromiso de la subserosa y/o de la serosa sometidos a cirugía exclusiva nos encontramos con cifras de sobrevida de 37 y 15% respectivamente en la serie con mayor número de pacientes7. La mayor serie reportada en Chile demuestra resultados equivalentes11. Cuando se describe el patrón de recidiva de los pacientes resecados, el 80% presenta un componente loco-regional lo que ofrece una base racional para terapias adyuvantes regionales12. Un estudio retrospectivo con sobre 4.000 pacientes reportó mediante un análisis multivariado que la radioterapia postoperatoria produce beneficio en sobrevida a los pacientes con enfermedad más avanzada o igual a T213. Los resultados de series reportadas con radioquimioterapia adyuvante son superiores a los descritos con cirugía exclusiva, y la tolerancia razonablemente buena13-18. Los expertos votantes, en forma mayoritaria recomienda radioquimioterapia postoperatoria a este grupo de pacientes.

4. Los hallazgos en la pieza operatoria luego de la reintervención radical, ¿determinan la indicación de terapia adyuvante ?.

Existen diversos factores pronósticos de recidiva y de sobrevida que sólo pueden identificarse en los hallazgos de la pieza operatoria definitiva. Entre ellos el tipo de resección, R0 versus R1, demostrándose la inexistencia de sobrevivientes a largo plazo cuando existe resección con enfermedad residual macroscópica o microscópica , el grado de invasión parietal, T1b versus T2 versus T3. N0 versus N1,la presencia de invasión linfovascular, grado de diferenciación y el subtipo papilar13. Todos ellos deben ser considerados en el momento de evaluar el riesgo de recidiva; sin embargo, no se ha identificado en forma prospectiva el beneficio de una radioquimioterapia adyuvante en la presencia de estos factores. Los expertos revisores y la mayoría de los votantes consideran estos factores al momento de decidir una adyuvancia luego de una cirugía radical, particularmente en la enfermedad precoz T1b N0 M0, pero no modifican la conducta pro tratamiento adyuvante en la enfermedad T2-3 N0-1 M013-15.

5. ¿Existe algún rol de terapias neoadyuvantes?

Luego de una colecistectomía con hallazgo de un cáncer de vesícula biliar T2-3 NX M0, existe consenso en la necesidad de realizar una reoperación radical por su rol etapificador y eventualmente terapéutico (no demostrado aún en estudios randomizados fase III). Desafortunadamente es frecuente que se obtenga una resección R1 R2, con un mal pronóstico a corto plazo. Parece racional plantear una terapia neoadyuvante, previa a la reoperación radical con el objetivo de incrementar las cifras de resección R0, único procedimiento potencialmente curativo.

Hemos identificado un solo estudio no randomizado, chileno, que evaluó la radioquimioterapia neoadyuvante en cáncer de vesícula biliar potencialmente resecables, luego de una colecistectomía. Durante el consenso se revisaron los resultados con una mediana de seguimiento de 62 meses, en 21 pacientes T2-3, N0-1. Se reportó 87% de resecciones R0 y una sobrevida a 5 años de 57%, superior a los resultados históricos en el mismo centro19,20. No queda claro los criterios de inclusión, el tipo de estudio (retrospectivo o prospectivo), el número de pacientes a ingresar y el objetivo primario del estudio.

Pacientes T4 NO-1 MO

6. ¿Son candidatos a radio-quimioterapia adyuvante con intención curativa?

Los pacientes con enfermedad T4 independientemente de su status ganglionar presentan enfermedad irresecable en condiciones habituales por su compromiso vascular o compromiso de dos o más órganos extrahepáticos (AJCC versión 6a y 7a). En circunstancias muy particulares podría ser resecado un paciente en estas condiciones sin embargo, esta debe considerarse al menos R1. Se revisa la literatura, las opiniones de expertos y no se encuentra evidencias de un beneficio real de una radioquimioterapia adyuvante. La sala mayoritariamente vota en contra de la realización de radioquimioterapia adyuvante en este contexto.

7. ¿Existe algún rol de terapias neoadyuvantes?

Se reconoce la necesidad de contar con terapias activas capaces de conseguir un "downstaging' debido a la alta frecuencia con la que se diagnostica esta enfermedad en fase avanzada, no resecable con intención curativa.

Se revisa el único estudio publicado con radio-quimioterapia neoadyuvante. No fueron tratados pacientes T4, la técnica de radioquimioterapia es obsoleta y el número de pacientes escaso19,20. Se reúnen las opiniones de expertos y las votaciones de la sala.

Radio-quimioterapia:

8. Radioterapia con 5 FU, capecitabina o gemcitabina concomitante. Dosis esquemas.

La asociación de radioterapia y quimioterapia concomitante utilizada a título adyuvante o neoadyuvante ha representado el principal avance en el tratamiento de distintos cánceres digestivos. Se ha demostrado beneficios en sobrevida global en tumores de la vía aéreo-digestiva superior, esófago, gástrico, páncreas y recto21-27. Se ha reportado beneficio en control locorregional y calidad de vida, con su utilización a título exclusivo, en el cáncer de canal anal28.

Lo anterior hace planteable su utilización en el cáncer de la vesícula biliar. La mejor evidencia disponible se basa exclusivamente en series retrospectivas o prospectivas no randomizados con un bajo número de pacientes. La mayor experiencia se tiene con radioterapia de alta energía, con fraccionamientos convencionales, de 1.8 a 2 Gy por fracción, 5 fracciones por semana con dosis total de 45 a 54 Gy. La quimioterapia concomitante más utilizada es con 5 FU en bolus semana 1 y 5, infusión continua durante todo el tratamiento o capecitabina durante todo el tratamiento. Los expertos revisores recomiendan mayoritariamente, a falta de evidencia en vesícula biliar, utilizar esquemas validados en recto. La gemcitabina se ha utilizado en un reducido número de pacientes, se reconoce su potente efecto radiosensibilizante y su mayor morbilidad potencial al compararla con las flouropirimidinas. No hay claridad respecto de la dosis adecuada, en general se ha extrapolado los esquemas utilizados en páncreas, los que a su vez no están del todo consensuados29-32.

Se revisa la literatura, y fuera de protocolos de investigación, se recomienda la utilización de flo-uropirimidinas en forma mantenida durante la radioterapia. Por razones de comodidad, preferencia de los pacientes y de orden práctico, la audiencia de expertos votantes recomienda como primera alternativa la capecitabina en dosis de 825 mgr/m2 repartido en dos dosis al día. En segundo orden el 5-FU en infusión continua en dosis de 225 mg/m2 al día. Finalmente, sólo 15% de la audiencia recomienda la gemcitabina concomitante, sin embargo, los estudios fase I para determinar su dosis ideal concomitante con radioterapia (en el cáncer de páncreas) varían entre 60 mg/m2 por dos veces a la semana, hasta 1.000 mgr/m2 una vez por semana29-32.

9. ¿Existe algún rol de la quimioterapia (neo) adyuvante exclusiva?. Dosis esquemas

No se ha publicado hasta la fecha un estudio aleatorio de quimioterapia adyuvante en cáncer de vesícula biliar, por lo que no se ha podido establecer un tratamiento estándar ampliamente aceptado. En un estudio japonés que incluyó pacientes con carcinoma pancreáticobiliar, y que evaluó un total de 112 pacientes con cáncer de vesícula biliar, se reportó un beneficio en sobrevida global con quimioterapia adyuvante con mitomicina C + 5-fluorouracilo (sobrevida a 5 años de 26% versus 14,4%, p = 0,0357, HR = 0,65433. Recientemente se reportaron dos estudios randomizados que demostraron un impacto favorable en sobrevida global con esquemas de quimioterapia de gemcitabina y gemcitabina asociada con cisplatino a título paliativo, lo cual hace urgente explorar este tipo de esquemas a título adyuvante en estudios randomizados controlados con un diseño y poder estadístico adecuado34,35.

10. ¿Cuáles son los requerimientos técnicos mínimos para una correcta radioterapia en el cáncer de vesícula biliar?. Campos, CTV, PTV, Energías, técnica convencional vs conformacional 3D vs IMRT vs IGRT.

Se reconoce la radioterapia como una herramienta de enorme impacto en los cánceres en general y de los digestivos en particular. Existe numerosas evidencias que demuestran que el beneficio obtenido por el efecto antitumoral de la radioterapia puede perderse e incluso tener un efecto deletéreo si no se realiza un control de calidad y no respetan las condiciones técnicas necesarias36-39.

Se revisan los requerimientos mínimos necesarios para realizar una adecuada radioterapia en el cáncer de la vesícula biliar.

La realización de simulación con TAC que permita obtener imágenes de reconstrucción 3D y en particular la obtención de BEV (beam eye view) y DRR ( digitally reconstructed radiography) junto con dosimetría 3D, constituye un requerimiento técnico mínimo de la Radioterapia Conformacional 3D.

A la fecha no existe una clara evidencia del beneficio en términos de sobrevida con radioterapia con modulación de intensidad (IMRT, procedimiento técnico que es posible gracias a la incorporación de un software de planificación inversa cuya principal ventaja es la posibilidad de generar curvas de isodosis cóncavas) ni con radioterapia guiada por imágenes (IGRT, procedimiento que permite además tener en cuenta la movilidad de los órganos y volúmenes blanco, gracias a que incorpora equipos de imaginería montados en el equipo de radioterapia, de manera de realizar correcciones del posicionamiento en tiempo real), sin embargo, su potencial beneficio en términos de disminuir la toxicidad aguda y crónica es algo que debe ser estudiado y se estimula la generación de estudios en este sentido.

Los expertos revisores y los especialistas votantes concluyen que la realización de radioterapia conformacional 3D, con múltiples campos (al menos 3), y un estricto respeto de los OAR (organ at risk) sin sacrificar la dosis al PTV (planning tumor volumen) constituyen una exigencia absoluta al momento de plantear una radioquimioterapia adyuvante. Se recomiendan las siguientes restricciones (Tabla.1).

Tabla 1. Restricciones órgano / volumen blanco

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Recibido el 26 de marzo de 2012, aceptado el 28 de mayo de 2012.

Correspondencia:

Dr. Pablo González Mella Instituto Oncológico. Hospital Naval Almirante Nef-Clínica Reñaca. Departamento de Oncología. Universidad de Valparaíso. Anabaena 336, Jardín del Mar, Reñaca, Viña del Mar, Chile. Fono: 56-32-2830516. E-mail: pagon@institutooncologico.cl

Conflictos de Intereses:

César García Sanzotta.
Jorge Gallardo.
Eugenio Vines.
Ramón Baeza.
Raúl Cartes.
Hans Harbst.
Marisa Bustos.
Pablo González Mella.
Paula Carrasco.
Bettina Müller.
Osvaldo Giannini.

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