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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.6 Santiago jun. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000600013 

Rev Méd Chile 2009; 137: 815-820

CASOS CLÍNICOS

 

Xantomatosis cerebrotendínea: Una causa de aumento de volumen bilateral del tendón de Aquiles. Caso clínico

Cerebrotendinous xanthomatosis. Report of one case

 

Jorge Filippi N1, Sebastián Irarrázaval D1, Pilar Peredo O2, Patricio Mellado T3.

1Departamento de Ortopedia y Traumatología, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
2Departamento de Neurología, Universidad de Valparaíso, Chile.
3Departamento de Neurología, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

Dirección para correspondencia


Cerebrotendinous xanthomatosis is an inherited autosomal recessive disease caused by a mutation in the gene for the sterol 27-hydroxylase enzyme, which determines the accumulation of plasmatic cholestanol in various tissues. The natural history of this disease is characterized by chronic diarrhea beginning in childhood, cataract in youth, tendinous xanthomas in adulthood and later progressive neurological dysfunction manifested as dementia, psychiatric disorders, cerebellar, pyramidal or extra pyramidal signs or seizures. We report a 39 year-old male with a history of diarrhea during childhood and bilateral cataracts requiring surgery at 20 years of age, who evolves later with psychiatric disorders and bilateral increased volume in Achules tendons. High levels of plasmatic cholestanol and magnetic resonance imaging confirmed the diagnosis of this disease.

(Key words: Xanthomatosis, cerebrotendinous; Cholestanol; Achules tendon)


La xantomatosis cerebrotendínea (XCT) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva del metabolismo lipídico. Su prevalencia estimada es de 1 en 50.000 para población caucásica y está causada por una mutación en el gen CYP27A1 (esterol 27-hidroxilasa) del cromosoma 21,2. Esta enzima es requerida para la oxidación del colesterol a ácidos biliares. Su deficiencia produce la acumulación de colestanol plasmático y su depósito en diversos tejidos: cristalino, tendones y sistema nervioso central, lo que determina sus manifestaciones clínicas.

Esta enfermedad puede presentarse inicial-mente con aumento de volumen bilateral de los tendones aquilianos3. El diagnóstico precoz es fundamental ya que existe tratamiento médico capaz de detener la progresión de la enfermedad y revertir parcialmente sus manifestaciones neurológicas y sistémicas.

CASO CLÍNICO

Paciente hombre de 39 años, hijo único, con padres sanos, soltero y sin hijos. Presentaba antecedentes de diarrea crónica al año de vida, catarata bilateral operada a los 20 años y enfermedad psiquiátrica desde la adolescencia, catalogados de enfermedad bipolar y esquizofrenia. Había recibido múltiples neurolépticos, carbamazepina y litio. Desde hacía 5 años presentaba deterioro cognitivo progresivo, hacía 6 meses se agregaron inestabilidad de la marcha, incontinencia urinaria y aumento de volumen en ambos tobillos. Debido al aumento de volumen bilateral de la región posterior de ambos tobillos consultó en Traumatología. El inicio del aumento de volumen fue insidioso, sin trauma asociado y su evolución progresiva e indolora.

Al examen físico destacaba un aumento del área de sustentación asociado a espasticidad y clonus de ambas extremidades. Se evidenció también un aumento de volumen fusiforme en la región posterior de ambos tobillos, en relación a los tendones aquilianos, desde su inserción distal hasta la unión músculo-tendínea. A la palpación era indolora y de consistencia firme. La piel en la zona del aumento de volumen estaba sana y el examen articular era normal (Figura 1).


Con el diagnóstico presuntivo de xantomatosis cerebrotendínea se solicitó la evaluación de Neurología.

En el examen neurológico destacaba un paciente pueril y con apraxia ideomotora, el examen de nervios craneanos era normal, presentaba una tetraparesia espástica con aumento de los reflejos osteotendíneos, clonus bilateral de extremidades inferiores y signo de Babinski bilateral. En el examen sensitivo destacaba una severa alteración de la sensibilidad postural y vibratoria. Los signos meníngeos estaban ausentes y el examen cerebeloso mostraba una severa ataxia de la marcha, requería de la ayuda de dos personas para caminar y existía una dismetría leve de 4 extremidades. El fondo de ojo era normal.

Se solicitó una resonancia magnética (RM) de encéfalo y de médula espinal además de la determinación de colestanol plasmático (enviado a la Clínica Mayo en Rochester, Estados Unidos de Norteamérica).

La secuencia de FLAIR de la resonancia magnética de encéfalo mostró una hiperintensidad de los núcleos dentados del cerebelo bilateralmente (Figura 2) además de múltiples lesiones hiperintensas supratentoriales inespecíficas. La RM de médula espinal mostró una extensa lesión hiperin-tensa de las columnas posteriores (Figura 3).




Tanto las lesiones cerebelosas como las de médula espinal eran características de la xantomatosis cerebrotendínea.

El nivel de colestanol fue de 45 mmol/ml (valor normal menor a 13 Mmol/ml), confirmando el diagnóstico de xantomatosis cerebrotendínea.

Se inició tratamiento con ácido quenodeoxicólico (250 mg cada 8 h). A los 8 meses de tratamiento el paciente presentaba una vida auto-valente, logra deambular solo, persiste con incontinencia urinaria y no presentaba problemas psiquiátricos. Los xantomas tendíneos presentaron una disminución de tamaño.

DISCUSIÓN

La xantomatosis cerebrotendínea fue descrita en 1937 por van Bogaert et al4. La causa es una mutación del gen CYP27A1 que codifica la enzima mitocondrial hepática esterol 27-hidroxilasa, que oxida la cadena lateral del colesterol, paso metabólico necesario para la formación de ácidos biliares.

La deficiencia de esta enzima da lugar a un bloqueo en la síntesis de los ácidos biliares, lo que resulta en una acumulación de productos intermedios como el colestanol y colesterol en los tejidos.

El gen para la esterol 27-hidroxilasa se encuentra en el locus cromosómico 2q33-qter y se han descrito varias mutaciones que pueden producir la enfermedad, sin haber una relación genotipo-fenotipo demostrada.

La prevalencia publicada de esta condición es mayor en la etnia japonesa y en las comunidades judías de África del Norte; sin embargo, la mayoría de los casos son esporádicos5. Nuestro paciente no corresponde a ninguno de esos grupos étnicos. Recientemente se reportaron los primeros 2 casos de XCT en Argentina6 y hay descritos 2 hermanos brasileños con XCT7. No hay casos chilenos reportados hasta ahora.

La forma de presentación de la enfermedad en este paciente coincide con la historia natural descrita en la literatura. La diarrea crónica se inicia característicamente en la infancia, pudiendo ser la manifestación más precoz8,9, sin embargo, hasta en 75% de los pacientes la manifestación inicial es la aparición de cataratas durante la primera década de la vida10, los xantomas tendíneos aparecen en la segunda o tercera década y se pueden observar en el tendón de Aquiles, tendones extensores de codo y mano, patelar y del cuello10, la disfunción neurológica puede presentarse a cualquier edad, pero es más clara después de la pubertad, describiéndose en hasta 50% de los pacientes un deterioro cognitivo progresivo a partir de los 20 años11, los signos cerebelosos y piramidales se presentan invariablemente entre los 20 y 30 años12. Son frecuentes las alteraciones neuropsiquiátricas, extrapiramidales13, convulsiones1 y neuropatía periférica, provocando deformidad secundaria o úlceras15-17. También se ha descrito osteoporosis18-20.

El diagnóstico de la xantomatosis cerebrotendínea puede ser difícil porque los análisis bioquímicos rutinarios de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo son a menudo normales.

Las principales alteraciones de laboratorio son la concentración elevada de colestanol plasmático, colesterol plasmático normal o bajo, aumento de los alcoholes biliares urinarios y plasmáticos21,22, y aumento de la concentración de colestanol y apolipoproteína B en líquido cefalorraquídeo por cambios en la barrera hematoencefálica. Nuestro paciente presentaba niveles plasmáticos de colestanol aproximadamente 4 veces sobre el valor normal, compatibles con el diagnóstico de xantomatosis cerebrotendínea.

Apoyan al diagnóstico en nuestro paciente los hallazgos en la RM de encéfalo. Característicamente se describe atrofia difusa, hiperintensidad bilateral de los núcleos dentados, globo pálido, sustancia nigra, oliva inferior y sustancia blanca cerebelosa y cerebral, en secuencia T2 y FLAIR. La RM de médula espinal en secuencia T2 presenta aumento de señal en columnas laterales y dorsales23. La espectroscopia por RM muestra disminución de n-acetilaspartato y aumento de lactato, indicadores de disfunción mitocondrial24.

En un paciente que se presenta con xantomas tendíneos el diagnóstico diferencial incluye patologías genéticas como: 1) Sitosterolemia, producida por depósito de esterol. Cursa con ateromatosis prematura y no se describen catarata ni signos neurológicos primarios25. 2) Hipercolesterolemia e hiperlipemia, en las cuales los niveles de colestanol son normales. En los casos de XCT sin xantomas evidentes, el diagnóstico diferencial incluye todas las formas de deterioro neurológico progresivo11. La primera causa genética de catarata de inicio precoz es la distrofia miotónica tipo 1 y la segunda la XCT. La asociación de catarata juvenil, diarrea crónica y deterioro mental progresivo, sugieren fuertemente una XCT11. Esta fue la forma de presentación en nuestro paciente.

El estudio diagnóstico puede complementarse con la determinación de la actividad enzimática de la esterol 27-hidroxilasa en fibroblastos o leucocitos, la que está disminuida en individuos afectados26. Es posible la confirmación diagnóstica mediante estudio genético molecular con la se-cuenciación del gen, que permite detectar 90% a 100% de las mutaciones responsables de la enfermedad5. En nuestro paciente no fue necesario realizar el estudio molecular por lo característico del cuadro clínico y los niveles de colestanol.

El tratamiento de la xantomatosis cerebrotendínea se basa en la normalización de la síntesis de ácidos biliares con ácido quenodeoxicólico, logrando la reducción de los niveles de metabolitos anormales del plasma, bilis y orina. También suprime la biosíntesis de colestanol, normalizándose sus concentraciones en plasma y líquido cefalorraquídeo. Este tratamiento mejora las manifestaciones neurológicas27,28, manifestaciones sistémicas como los xantomas29-32 e incluso la osteoporosis33. Desafortunadamente no hay disponibilidad del medicamento en Chile por lo que en este caso fue necesario importarlo. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sola o en combinación con ácido quenodeoxicólico también han demostrado ser eficaces en disminuir los niveles de colestanol y mejorar los signos clínicos32,34.

El paciente que presentamos recibió tratamiento con ácido quenodeoxicólico, revirtiendo parcialmente su sintomatología neurológica y sus xantomas tendíneos.

 

REFERENCIAS

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Recibido el 5 de marzo, 2008. Aceptado el 4 de marzo, 2009

Correspondencia a: Dr. Jorge Filippi N. Marcoleta 352, 1er piso. Teléfono: 3546846. Fax: 3546847. E mail: jfilippi@med.puc.cl

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