Rev Méd Chile 2005; 133: 42-49

Artículos de Investigación

 

Susceptibilidad a antimicrobianos de Streptococcus pneumoniae en poblacion infantil y adulta de Santiago. Periodo 1997-2003

Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae in pediatric and adult population from Santiago, 1997-2003

 

Fernando Saldías P¹, Luis José Flores S^a, Catalina Torres M^a, Patricia García C², Alejandro Díaz F¹.

Departamentos de Enfermedades Respiratorias¹ y Microbiología², Pontificia Universidad Católica de Chile. ^aAlumnos 7^to Año de Medicina, Universidad Católica de Chile^a.

Dirección para correspondencia

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Background: In Chile, the emergence of drug-resistant strains of Streptococcus pneumoniae has complicated treatment decisions and may lead to treatment failures. Aim: to examine antimicrobial resistance trends among pneumococcal isolates from the Catholic University Hospital between 1997 and 2003. Material and methods: During a seven-year period, we examined 901 strains of S. pneumoniae isolated from sterile and non-sterile samples from adult and pediatric population. Results: Overall, 20% of isolates showed intermediate resistance to penicillin (MIC: 0.12-1 µg/ml) y 10.8% high level of resistance to penicillin (MIC ³ 2 µg/ml). Pneumococcal resistance to penicillin did not change significantly during the study period, but it was more common in pediatric patients and isolates from non-sterile samples. No isolate had a MIC ³ 8 µg/ml for penicillin. Twenty one percent of pneumococcal strains were resistant to erythromycin, 41.6% to trimethoprim-sulfamethoxazole and 3.6% to chloramphenicol. Macrolides resistance tended to increase between 1997 and 2003. Fourteen percent of strains showed intermediate resistance (MIC: 1 µg/ml) and 2.5%, a high level of resistance to cefotaxime (MIC: ³ 2 µg/ml). No isolate had a CIM ³ 4 µg/ml for cefotaxime. Among those isolates with intermediate or high level of resistance to penicillin, there were significantly more isolates highly resistant to erythromycin, trimethoprim-sulfamethoxazole and cefotaxime. Conclusions: Multidrug-resistant pneumococci are common and are increasing in our country, particularly in pediatric population, probably associated to indiscriminate ambulatory prescription of antimicrobials.

(Key-words: Drug resistance, bacterial; Pneumococcal infections; Streptococcus pneumoniae)

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Las infecciones agudas del tracto respiratorio superior e inferior constituyen una causa frecuente de consulta ambulatoria y hospitalización, tanto en adultos como en niños, especialmente en países en desarrollo^1-3. Streptococcus pneumoniae es reconocido como el principal patógeno bacteriano que afecta el tracto respiratorio de los niños y adultos⁴, ocasionando infecciones de la vía aérea superior (otitis media aguda: 30-40%, sinusitis aguda: 40%), y constituye la principal causa de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) (30-60%, según distintos estudios de etiología) en la población infantil y adulta de los países desarrollados y en vías de desarrollo^5,6. S pneumoniae se transmite por la vía aérea, especialmente por núcleo-gotitas de tamaño ­10 µm, que permanecen en suspensión⁷. Su cápsula polisacarídica le permite evadir la fagocitosis, facilitando la invasividad del germen, que puede también ocasionar meningitis, septicemia, fiebre sin foco y, más raramente, artritis, peritonitis y celulitis^8,9.

A partir de 1967, se describen las primeras cepas de S pneumoniae resistentes a penicilina (CIM >0,06 µg/ml) en el mundo¹⁰. Aunque la resistencia a penicilina fue descrita hace más de tres décadas, este microorganismo permaneció susceptible hasta la década 1990-99, cuando se comenzó a observar un significativo incremento en su resistencia a agentes ß-lactámicos^11,12. Además, se ha comunicado la aparición de cepas resistentes a múltiples antimicrobianos, que incluyen a macrólidos, cloranfenicol, tetraciclinas y cotrimoxazol^13-15. Este fenómeno ha sido descrito prácticamente en todo el mundo, y ha obligado a los laboratorios clínicos a realizar en forma rutinaria estudio de susceptibilidad a antimicrobianos a las cepas de S pneumoniae.

El perfil de resistencia a penicilina de S. pneumoniae varía significativamente según la región geográfica y el periodo examinado, así, en España se ha comunicado 6% de resistencia en 1979 y 47% en 1989, mientras que en Hungría, Rumania y Sudáfrica la resistencia asciende sobre 50% en 1990^16,17. La aparición de resistencia a múltiples antimicrobianos ha sido atribuida al uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro, especialmente cefalosporinas de tercera generación, lo que ha provocado modificaciones genéticas y alteraciones estructurales de la pared celular de esta bacteria¹⁸.

En Chile, los estudios de vigilancia epidemiológica del Ministerio de Salud han reportado valores intermedios de resistencia a penicilina que oscilan entre 20 y 30%, sin embargo, se han comunicado diferencias significativas en la prevalencia regional^15,19,20. El propósito de este estudio es describir la susceptibilidad a antimicrobianos de las cepas de Streptococcus pneumoniae, aisladas de población infantil y adulta en el Laboratorio de Microbiología de un hospital universitario de Santiago, durante el periodo 1997-2003.

Material y método

Entre el 1 de enero de 1997 y 31 de diciembre de 2003, se recolectaron en forma prospectiva 901 cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas de muestras clínicas estériles (hemocultivos, líquido pleural, líquido cefalorraquídeo, líquido peritoneal) y muestras respiratorias de sitios no estériles (secreción nasal, ótica, expectoración, aspirado traqueobronquial, lavado broncoalveolar) provenientes de población pediátrica y adultos, que fueron procesadas en el Laboratorio de Microbiología de la Pontificia Universidad Católica de Chile (Tabla 1). Las cepas recolectadas, junto con los antecedentes clínicos del paciente, fueron registrados en formulario ad hoc, consignándose la edad, sexo, lugar de procedencia (ambulatorio u hospitalizado) y características de la muestra clínica.

Estudio de susceptibilidad: A las cepas aisladas e identificadas como sp pneumoniae, se les realizó tinción Gram y las pruebas de sensibilidad a optoquina y solubilidad en bilis. La sensibilidad a penicilina y cefotaxima fue evaluada midiendo la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) por técnica de epsilometría (E-test^®) en agar Mueller-Hinton con 5% de sangre de cordero, siguiendo las recomendaciones del Comité Nacional de Estandarización de los Laboratorios Clínicos (NCCLS)²¹. La sensibilidad a eritromicina, cotrimoxazol y cloranfenicol fue evaluada mediante la técnica de difusión por disco²². El inóculo bacteriano ha sido preparado por suspensión directa de un cultivo de 18-24 horas, en caldo de Mueller-Hinton y ajustado a una turbidez equivalente a 0,5 MacFarland. Las placas fueron incubadas durante 18-24 horas a 35^oC en una atmósfera de 5% de CO₂. Para el control de calidad, se ha empleado la cepa de referencia de Streptococcus pneumoniae ATCC 49619. Se ha determinado la CIM 50 y CIM 90 de la penicilina y se ha calculado la proporción de cepas resistentes de acuerdo a los valores de corte de referencia propuestos por el NCCLS-2002²¹.

Resultados

Se examinaron 901 cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas de muestras biológicas estériles (32%) y no estériles (68%) de población pediátrica (52,5%) y adulta (47,5%) en el Laboratorio de Microbiología de la Universidad Católica entre enero de 1997 y diciembre de 2003. En la Tabla 1 se describen las características generales de la población examinada. En la población pediátrica predominaron las muestras de hemocultivos (17,6%) y secreción nasal (41,8%), obtenidas de pacientes ambulatorios (67%), y en la población adulta predominaron las muestras de hemocultivos (36,7%) y del tracto respiratorio inferior (38,4%), obtenidas de pacientes hospitalizados (78%).

Durante el periodo examinado, 20% de las cepas mostraron resistencia intermedia (CIM: 0,12-1 µg/ml) y 10,8% resistencia de alto grado a penicilina (CIM ³2 µg/ml). No hubo variaciones significativas en la susceptibilidad a penicilina durante los primeros seis años; sin embargo, durante 2003, la resistencia intermedia y de alto grado a penicilina tendió a declinar alrededor de un tercio (Tabla 2). La susceptibilidad disminuida a penicilina fue más prevalente en la población infantil (Figura 1) y en las muestras obtenidas de sitios no estériles (34% vs 23%, p <0,001). Durante este periodo, se aislaron sólo cinco cepas de S pneumoniae resistentes a penicilina con CIM igual a 4 µg/ml, correspondiendo a muestras no estériles (expectoración y secreción bronquial), obtenidas de cuatro lactantes menores de 2 años y un adulto mayor. No hubo aislamientos de cepas de S pneumoniae con CIM ³8 µg/ml para penicilina. El 21% de las cepas fueron resistentes a eritromicina, 41,6% a trimetoprim-sulfametoxazol y sólo 3,6% a cloranfenicol (Tabla 3). La resistencia a macrólidos ha tendido a aumentar progresivamente entre 1997 y 2003, mientras que la resistencia a cotrimoxazol y cloranfenicol no se han modificado significativamente. Examinando la sensibilidad a cefalosporinas de 3^ra generación, 13,6% de las cepas mostraron resistencia intermedia (CIM: 1 µg/ml) y 2,5% resistencia de alto grado (CIM: ³2 µg/ml) a cefotaxima. Examinando la evolución de la resistencia a cefotaxima a través de los años, se ha observado variaciones significativas en la resistencia de alto grado en el rango de 0% a 5,4% (Tabla 4). No hubo aislamientos de cepas de S pneumoniae con CIM ž4 µg/ml para cefotaxima.

Figura 1. Susceptibilidad a penicilina de Streptococcus pneumoniae en población pediátrica y adulta. Laboratorio de Microbiología de la Pontificia Universidad Católica de Chile, 1997-2003.

La resistencia a eritromicina y cefotaxima aumentan en las cepas de S pneumoniae con susceptibilidad disminuida a penicilina, especialmente en la población adulta (Tablas 5 y 6). No hubo resistencia intermedia o de alto grado a cefotaxima en cepas de S pneumoniae sensibles a penicilina. La resistencia a cotrimoxazol y cloranfenicol también aumentaron en las cepas con susceptibilidad disminuida a penicilina, especialmente en la población adulta.

Del total de cepas resistentes a penicilina, 84% (224/267) fue resistente a más de un antibiótico. El 32,2% (86/267) fue resistente a penicilina/cotrimoxazol, 25,9% (69/267) fue resistente a penicilina/cotrimoxazol/eritromicina y 21,7% (58/267) fue resistente a penicilina/cotrimoxazol/cefotaxima. El 20,2% (54/267) restante de cepas resistentes, se distribuyeron entre distintas combinaciones de antibióticos. El 22,2% de las cepas examinadas (200/901 cepas) fueron resistentes a tres o más antimicrobianos, especialmente a sulfas, macrólidos y penicilina.

Durante el periodo examinado, la concentración más baja de penicilina que inhibió el crecimiento de 50% de las cepas de S pneumoniae (CIM 50) osciló entre 0,06 y 0,10 µg/ml, mientras que la CIM 90 osciló entre 1,0 y 2,0 µg/ml. Sin embargo, la CIM 50 y CIM 90 de la penicilina no aumentaron significativamente entre 1997 y 2003.

Discusión

Las infecciones invasivas producidas por Streptococcus pneumoniae constituyen un grave problema de salud pública en nuestro país, América Latina y el mundo, especialmente como agente de meningitis y neumonía en lactantes y ancianos^1-6,9,15. En el presente estudio, un tercio de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en población pediátrica y adulta, en un hospital universitario de Santiago, mostraron sensibilidad disminuida a penicilina, no observando cambios significativos en la tasa de resistencia entre 1997 y 2002. Sin embargo, el descenso de la resistencia a penicilina durante 2003 puede estar parcialmente relacionado a las medidas regulatorias implementadas por el Ministerio de Salud en 1999, con el propósito de racionalizar el empleo de antibióticos en Chile²³. De este modo, Bavestrello y col, han comunicado un importante descenso en el consumo de antibióticos en la población pediátrica y adulta, desde la implementación de la receta retenida en el medio nacional. La situación frente a otros antimicrobianos muestra un considerable aumento de la resistencia a macrólidos (21%), trimetoprim-sulfametoxazol (42%) y cefalosporinas de tercera generación (16%). Similar a lo descrito en la literatura^{6,11,12,14-17}, la resistencia a antimicrobianos fue más prevalente en la población infantil y en cepas aisladas de muestras no invasivas. Esto ha sido atribuido al uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro en las infecciones respiratorias de origen viral en la población pediátrica y adulta^3,11,18. La emergencia de cepas de S pneumoniae resistentes a penicilina y a otros antimicrobianos ha aumentado progresivamente en Chile y el mundo, y por consiguiente, los costos del tratamiento de las infecciones neumocócicas. Durante 2001, se examinaron 716 cepas de S pneumoniae procedentes de infecciones invasivas en el Instituto de Salud Pública, mostrando susceptibilidad disminuida a penicilina 30,8% de las muestras procedentes de niños menores de 5 años y 17,6% de las cepas aisladas en mayores de 6 años²⁴. Similar a nuestra población, 18% de las cepas fueron resistentes a eritromicina, 31,3% a cotrimoxazol y 4,6% a cloranfenicol. Estudios clínicos realizados en nuestro medio, en población adulta con infección neumocócica invasiva del tracto respiratorio inferior, han comunicado tasas de resistencia a penicilina (15-16%), macrólidos (1,3-11%) y cefalosporinas de tercera generación (6-8%) inferiores a los reportados recientemente por el Instituto de Salud Pública y el presente estudio^19,20.

Aunque cerca de 70% de las cepas de Streptococcus pneumoniae en nuestro medio, se mantienen susceptibles a agentes ß-lactámicos y macrólidos, las infecciones por microorganismos multiresistentes ha ido aumentando progresivamente. Las cepas susceptibles a penicilina son rara vez resistentes a otros antimicrobianos, mientras que aquellas resistentes a penicilina, es probable que sean resistentes a múltiples antimicrobianos, especialmente a sulfas, macrólidos y cefalosporinas de tercera generación (Tablas 5 y 6)^11-15. La elección de un tratamiento antimicrobiano efectivo para el manejo de los pacientes con infección neumocócica invasiva resistente a antibióticos, se ha constituido en un grave problema de salud pública, lo cual está siendo considerado en las recomendaciones internacionales para el manejo de las infecciones del sistema nervioso central y el tracto respiratorio inferior^25,26.

Estudios recientes han documentado los principales factores de riesgo asociados a la infección invasiva por Streptococcus pneumoniae resistente a antimicrobianos: edades extremas (menores de 5 años y población senescente), tratamiento antibiótico de amplio espectro reciente, presencia de comorbilidad múltiple, hospitalización frecuente o reciente, alcoholismo, inmunosupresión y contacto con niños que acuden a jardines infantiles^26-28.

Los puntos de corte inicialmente propuestos por el Comité Nacional de Estandarización de los Laboratorios Clínicos (NCCLS) para la interpretación de la susceptibilidad de S pneumoniae, estuvieron basados en los casos de meningitis causados por cepas resistentes a penicilina, con el fundamento que la mayoría de los agentes antimicrobianos no alcanzaban concentraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, los estudios clínicos en pacientes inmunocompetentes con neumonía neumocócica adquirida en la comunidad, no han demostrado fracaso en el tratamiento con agentes ß-lactámicos y macrólidos cuando las cepas de neumococo tienen una CIM ­2 µg/ml^17,19,29,30. Considerando que las concentraciones séricas alcanzadas por la penicilina y otros agentes ß-lactámicos superan varias veces la CIM definitoria de resistencia intermedia y de alto grado, es comprensible que la mayoría de los estudios clínicos hayan demostrado que la penicilina y cefalosporinas son efectivos para tratar episodios de neumonía neumocócica con resistencia intermedia a estos antibióticos. Sin embargo, en un estudio de vigilancia epidemiológica multicéntrico realizado en Estados Unidos, Feikin y col³¹ sugieren que la neumonía neumocócica del adulto adquirida en la comunidad, ocasionada por cepas resistentes, con CIM ³4 µg/ml de penicilina o CIM ³2 µg/ml de cefotaxima, constituyen factor de mal pronóstico y se asocian a mayor letalidad en el hospital. Es importante destacar que en nuestro estudio, sólo se aislaron cinco cepas de S pneumoniae con CIM: 4 µg/ml para penicilina (0,6% de las cepas) y doce cepas con CIM: 2 µg/ml para cefotaxima (1,3% de las cepas), la mayoría procedentes de población infantil (12 de 17 casos) y muestras no invasivas (14 de 17 muestras). En nuestro medio, no se encontraron cepas de S pneumoniae con CIM >4 µg/ml de penicilina o >2 µg/ml de cefotaxima.

En conclusión, la resistencia del Streptococcus pneumoniae a antimicrobianos ha quedado claramente establecida como un problema de salud pública durante las últimas dos décadas, como consecuencia directa del uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro en infecciones respiratorias agudas (la mayoría de origen viral) en la población pediátrica y adulta de nuestro país, determinando la proliferación de clones de microorganismos resistentes. El uso racional de los antimicrobianos en nuestro medio, impulsado por el Ministerio de Salud, asociado a la prescripción de la vacuna antineumocócica a la población de riesgo, pueden ayudar a revertir la actual situación epidemiológica.

 

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Correspondencia a: Dr. Fernando Saldías Peñafiel. Departamento de Enfermedades Respiratorias, Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 345 - 4^to Piso. Santiago, Chile. Teléfonos: 6331541 _ 3543242. FAX: 6335255. Email: fsaldias@med.puc.cl

Recibido el 29 de marzo, 2004. Aceptado en versión corregida el 18 de octubre, 2004.