Efecto del bromuro de ipratropio sobre la hiperinflación pulmonar dinámica en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica Jorge Jorquera A, Orlando Díaz P, Carmen Lisboa B. Effect of ipratropium bromide on lung dynamic hyperinflation in patients with chronic obstructive lung disease (COPD)

Background: The six minute walk test (6MW) elicits dynamic hyperinflation (DH) in severe COPD patients, which can be evaluated by reductions in inspiratory capacity (IC). Although IC is currently used to determine the effects of bronchodilators on DH during exercise tests on a cycle ergometer, its usefulness during a walking test has not been evaluated. Aim: To study the acute effects of ipratropium bromide (IB) on forced expiratory volume at l second (FEV₁) and IC at rest and on DH during exercise assessed by the 6MW. Subjects and methods: Fifteen stable COPD patients were randomly allocated in a double-blind, placebo-controlled, crossover fashion to 2 treatment periods using a single dose of nebulized IB 500 mg or placebo. Spirometry, including IC, and 6MW were measured at baseline and after IB and placebo. IC was also measured 15 min after exercise. Dyspnea, oxygen saturation (SpO₂) and heart rate were assessed at the end of exercise. Results: After IB, 8/15 patients exhibited a clinically significant increase in IC (³10% predicted). A similar increase in FEV₁ was observed in only one patient. No changes were observed with placebo. A significant increase in 6MW from baseline (p=0.007) was found after IB (45±14 m) compared to placebo (0.5±9 m), whereas dyspnea was significantly lower. Inspiratory capacity fell after 6MW with both treatments, but it reached their baseline values at 15 min after exercise only with IB. Conclusions: Our results demonstrate that IC provides additional information to conventional spirometry on the acute effects of bronchodilators and confirm its value to assess DH during a walking test (Rev Méd Chile 2003; 131: 605-612).

(Key Words: Ipratropium; Lung diseases, obstructive; Spirometry)

Recibido el 6 de septiembre, 2002. Aceptado en versión corregida el 6 de mayo, 2003.
Trabajo financiado por proyecto Fondecyt 198/937.
Departamento de Enfermedades Respiratorias. Pontificia Universidad Católica de Chile.

Desde un punto de vista clínico, el síntoma más importante en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la disnea. La disnea deteriora la capacidad para efectuar actividad física, y por lo tanto, influye en las actividades de la vida diaria, en el grado de invalidez y, en último término, en la calidad de vida¹. En consecuencia, disminuir la disnea es uno de los principales propósitos terapéuticos del médico frente a la EPOC, en la medida que actuando sobre ella se puede lograr concomitantemente un aumento de la capacidad de ejercicio y una mejor calidad de vida.

Aunque en la disnea participan mecanismos complejos, está establecido que es provocada o agravada por el ejercicio, y que se produce en el contexto de marcadas alteraciones de las propiedades mecánicas del sistema respiratorio y de la fuerza muscular inspiratoria frente al aumento de las demandas ventilatorias².

Mientras que la alteración fisiológica más importante en la EPOC es la presencia de limitación del flujo espiratorio, debido a la pérdida de la elasticidad del pulmón y al colapso espiratorio precoz de la vía aérea pequeña, la principal consecuencia mecánica es la hiperinflación dinámica (HD)³. Cuando la demanda ventilatoria aumenta en los pacientes con limitación del flujo espiratorio, como ocurre durante el ejercicio, la aparición de HD es inevitable. Esta se caracteriza por un aumento progresivo de la capacidad residual funcional (CRF) y una reducción concomitante de la capacidad inspiratoria (CI). La consecuencia directa de la disminución de la CI es una incapacidad para aumentar el volumen corriente y así satisfacer las demandas ventilatorias del ejercicio⁴. Asimismo, se sabe que tanto el aumento de la CRF y la reducción de la CI están relacionadas con la magnitud del ejercicio y de la disnea en pruebas de ejercicio máximo en bicicleta ergométrica⁵. Sin embargo, en la práctica médica habitual, la capacidad de ejercicio y el grado de disnea se infieren de actividades de la vida diaria, siendo una de las más utilizadas la capacidad para caminar. Esto probablemente explique que la distancia recorrida en 6 min (DR6), medida mediante una caminata en un pasillo, haya llegado a ser un método de evaluación utilizado con más frecuencia que la prueba formal de ejercicio máximo en estos pacientes, ya que no sólo es de menor costo y más fácil de implementar, sino que emplea una actividad que los pacientes desarrollan en su vida diaria^6,7.

Recientemente se ha establecido que la DR6 es capaz de producir HD en pacientes con EPOC y que ésta puede objetivarse fácilmente con un espirómetro a través de la reducción de la CI^8,9. Además, la magnitud de los cambios en la CI se correlaciona significativamente con el grado de disnea y con la distancia recorrida⁹.

Si bien se ha establecido la utilidad de medir la CI para evaluar los efectos beneficiosos del bromuro de ipratropio¹⁰ y salbutamol¹¹ sobre la HD después de un ejercicio en bicicleta ergométrica, la capacidad de la DR6 para detectar cambios en la HD en respuesta a la administración de broncodilatadores no ha sido evaluada.

El objetivo principal del presente estudio fue estudiar el efecto de la administración aguda por vía inhalatoria de 500 µg de bromuro de ipratropio sobre la HD en reposo y después de una caminata de 6 min en pacientes con EPOC avanzada. Además, se evaluó el efecto del BI sobre la evolución de la HD después de finalizado el ejercicio.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Se estudiaron 15 pacientes (13 hombres) portadores de una EPOC¹² avanzada en control regular en el policlínico del Hospital Clínico de la Universidad Católica de Chile que aceptaron participar en el estudio, el cual fue aprobado por el Comité de Ética de la institución. La edad promedio era de 68 años (rango= 51-76 años) y todos tenían un VEF₁ <50% del teórico y disnea moderada a severa durante el ejercicio. Ninguno había cambiado las dosis o frecuencia de administración de sus medicamentos broncodilatadores ni había presentado exacerbaciones de su enfermedad durante las 4 semanas previas al estudio. Aquellos pacientes con una historia sugerente de asma u otras enfermedades pulmonares concomitantes, o quienes fueran portadores de cualquier otra enfermedad que interfiriera con la capacidad de ejercicio fueron excluidos del estudio.

Diseño. Se empleó un diseño aleatorio, doble ciego y cruzado. Los pacientes recibieron bromuro de ipratropio (BI, 500 µg) o placebo en la primera visita y, durante la segunda visita, una semana después, el tratamiento alternativo. Tanto el BI como el placebo fueron suministrados a través de una máscara facial y un nebulizador Hudson (Hudson Respiratory Care, Temecula, CA). La solución de BI fue preparada mezclando 2 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% y 2 ml de BI al 0,025%. El placebo consistió en 4 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9%. La preparación y administración de las soluciones estuvo a cargo de una enfermera no involucrada en el estudio.

Protocolo. Los pacientes fueron estudiados en la mañana, 8 h después de la última dosis de inhaladores ß₂-adrenérgicos y/o anticolinérgicos. Ninguno de los pacientes empleaba ß₂-adrenérgicos de acción prolongada. El empleo de teofilina y corticoides inhalatorios u orales no fue modificado. En la primera visita se realizaron mediciones basales de VEF₁, CI y DR6, luego se administró BI o placebo en forma ciega y una hora después se repitieron las mediciones basales. Para determinar el efecto de la DR6 sobre la hiperinflación dinámica, la CI se midió inmediatamente después de finalizada la caminata, y para estudiar su evolución posterior se efectuaron tres nuevas mediciones a los 5, 10 y 15 min. En la segunda visita, realizada una semana después, los pacientes recibieron el tratamiento alternativo, siendo los demás procedimientos similares a los de la primera visita.

Mediciones. El VEF₁ y la CI fueron medidos con un espirómetro SensorMedics 2200 (SensorMedics Corporation, Yorba Linda, CA). Para el VEF₁ se siguieron las recomendaciones de la Sociedad Americana de Tórax¹³. La CI fue medida de acuerdo a lo propuesto por O'Donnell y cols¹⁴. Los pacientes se estudiaron en posición sentada y se les solicitó respirar a volumen corriente al menos por tres ciclos en el espirómetro y, luego de una espiración normal, efectuar una inspiración máxima. Esta última maniobra fue monitorizada en la pantalla del computador del espirómetro. Si el esfuerzo parecía insuficiente o si ocurrían cambios anticipatorios en el patrón respiratorio precediendo a la maniobra, ésta era rechazada. Para el estudio se registró la mejor de 3 maniobras técnicamente satisfactorias. Los valores de referencia para el VEF1 fueron los de Knudson y cols^15. La CI teórica fue calculada como la diferencia entre la capacidad pulmonar total (CPT) teórica y la CRF teórica, empleando los valores de referencia de la Comunidad Europea¹⁶, debido a que no existen en la literatura valores de referencia para capacidad inspiratoria. La prueba de la caminata se realizó de acuerdo a lo propuesto por Guyatt y cols¹⁷ haciendo caminar a los pacientes en línea recta y a paso rápido por un pasillo de 18 m de largo durante 6 min. Se registró la distancia recorrida en dicho tiempo, la magnitud de la disnea de acuerdo a la escala de Borg¹⁸, y la saturación arterial de oxígeno (SaO₂) y la frecuencia cardíaca (FC) mediante un oxímetro de pulso Ohmeda Biox 3740 (Louisville, CO). Todos los pacientes estaban familiarizados con la prueba de ejercicio en 6 min, con la escala de Borg, y con las maniobras para determinar la CI, las cuales habían sido medidas con anterioridad por lo menos en dos oportunidades.

Estadística. Todos los valores se expresan como promedio ± 1EE. Los cambios observados después de inhalar BI o placebo en el VEF₁ y la CI basales y en DR6, CI y disnea post-caminata se analizaron empleando un modelo de ANOVA para estudios cruzados¹⁹. Este modelo analiza el efecto del tratamiento, el efecto período y la interacción período-tratamiento. El efecto período y la interacción período-tratamiento se evaluaron en primer lugar y debido a que no fueron significativos, se excluyeron del modelo, con el fin de analizar directamente el efecto del tratamiento. Los pacientes fueron clasificados como respondedores o no respondedores al broncodilatador de acuerdo a los cambios del VEF₁ y a los cambios de la CI. En el primer caso, se consideró respondedores a aquellos que experimentaron cambios del VEF₁³10% del valor teórico [(post VEF₁ - pre VEF₁)/VEF₁ teórico] x 100, siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Europea de Tórax^20,21. Aunque no existen criterios definidos para clasificar respondedores y no respondedores en términos de la CI, O'Donnell y cols²² han sugerido que un cambio ³10% del valor teórico es clínicamente significativo, pues se asocia a una mejoría de la disnea y de la capacidad de ejercicio en pacientes con EPOC. Para estudiar la evolución temporal de la CI desde reposo hasta 15 min después de finalizada la caminata se empleó un modelo de ANOVA para medidas repetidas. En todos los casos se consideró significativo un nivel de p £0,05.

RESULTADOS

Los dos grupos según la secuencia de tratamiento fueron comparables en sus características demográficas, función pulmonar y capacidad de ejercicio. Ocho pacientes ingresaron a la secuencia de tratamiento que recibió BI en la primera visita y placebo en la segunda, mientras que 7 recibieron el tratamiento en la secuencia inversa.

La Tabla 1 describe las características basales de la función respiratoria y la caminata en seis minutos medidas los dos días en que se efectuó el estudio, antes de recibir placebo o bromuro de ipratropio. No se observaron diferencias significativas, confirmando la estabilidad de los pacientes.

Efecto de la administración de bromuro de ipratropio. El bromuro de ipratropio produjo un aumento significativo del VEF₁ (0,699±0,07 a 0,813±0,08 L; p=0,01) y de la CI (1,71±0,11 a 2,01±0,13 L; p <0,0001). Los cambios, expresados como porcentaje del valor teórico, alcanzaron a 4,4±1% para VEF₁ y a 11±2% para CI. No se observó cambio significativo al emplear placebo. La Figura 1 muestra que 8/15 pacientes aumentaron su CI ³10% del valor teórico, mientras que sólo 1/15 aumentó el VEF₁ sobre ese límite (p <0,02).

Distancia recorrida en 6 min. En la Tabla 2 se comparan los efectos del placebo y el BI sobre la DR6, la disnea, la frecuencia cardíaca y la SaO₂ al final de ésta. La DR6 se expresa en valores absolutos alcanzados después de administrar la nebulización y también como cambio (D) desde el valor basal que se describe en la Tabla 1. Si bien la DR6 no fue significativamente diferente en valores absolutos (p=0,07), lo que podría deberse al pequeño tamaño de la muestra, el cambio desde los valores basales fue significativamente mayor tras la administración de BI, mientras que la sensación de disnea fue menor. Por otro lado, a pesar que la caminata fue más prolongada con BI, la frecuencia cardíaca y la SaO₂ medidas al finalizar el ejercicio fueron similares en ambos grupos.

Efecto de la DR6 sobre la CI. Los cambios experimentados por la capacidad inspiratoria, expresados en valores absolutos, se observan en la Figura 2. Los valores basales de CI se han agregado con propósitos descriptivos, para hacer notar el aumento significativo obtenido después de administrar BI. Aunque la CI experimentó una caída significativa al final de la caminata con placebo y BI, los valores observados con BI fueron superiores al placebo. Debe tenerse en cuenta, además, que la caída de la CI al administrar BI se observó tras una caminata más prolongada. Durante el período de recuperación, la CI fue significativamente mayor a los 10 y 15 min cuando se empleó BI. Asimismo, ésta alcanzó valores similares a los pre-caminata a los 15 min cuando se empleó BI; en cambio, cuando se empleó placebo los valores de CI a los 15 min eran aun significativamente inferiores a los pre-caminata.

DISCUSION

Los principales hallazgos del presente estudio son: (1) el efecto broncodilatador del BI se manifestó fundamentalmente por un aumento de la CI y por lo tanto de una disminución de la hiperinflación dinámica y no por una mejoría del VEF₁; (2) el BI mejoró la tolerancia al ejercicio evaluada mediante la DR6 y disminuyó la sensación de disnea después de éste, aun cuando no previno la HD. Además, permitió una recuperación más rápida de la caída de la capacidad inspiratoria inducida por el ejercicio.

Nuestros resultados confirman lo propuesto por otros autores^10,11,22-24 en el sentido que un aumento de la CI, como medida indirecta de la reducción de la HD constituye un índice que en conjunto con los cambios del VEF₁, permitiría objetivar en mejor forma la respuesta terapéutica a los broncodilatadores en pacientes con EPOC avanzada. Esta discrepancia en los cambios de CI y VEF₁ puede deberse fundamentalmente a la forma en que se realizan ambas maniobras, pues mientras la CI se mide durante la inspiración, con una maniobra no forzada, el VEF₁ se evalúa durante la fase espiratoria con un esfuerzo máximo, lo cual puede determinar compresión dinámica. El fenómeno de la compresión dinámica, al depender de cambios estructurales del tejido pulmonar, no es modificable con broncodilatadores. Además, es conocida la discrepancia que existe entre el alivio clínico comunicado por los pacientes al administrárseles broncodilatadores y la ausencia de modificación del VEF₁, lo cual puede explicarse por el razonamiento anterior.

Recientemente se ha reconocido que la HD durante el ejercicio contribuye importantemente a la intensidad de la disnea y a la disminución de la tolerancia al ejercicio en pacientes con EPOC^4,5,25. La hiperinflación pulmonar promueve, por una parte, un aumento del trabajo respiratorio debido a la generación de presión positiva de fin de espiración (PEEPi) y a la disminución de la distensibilidad pulmonar y, por otra, disminuye la capacidad muscular inspiratoria por acortamiento de los músculos inspiratorios, con la consiguiente desventaja mecánica para contraerse. El ejercicio, al promover un aumento de la frecuencia respiratoria tiende a producir un deterioro de los mecanismos fisiopatológicos involucrados, ya que el individuo dispone de menos tiempo para la espiración, aumentando la hiperinflación. El aumento de la capacidad residual funcional debido a la hiperinflación dinámica, axiomáticamente se asocia a una disminución de la CI.

De este modo, intervenciones que reduzcan la HD, ya sean farmacológicas^10,11,23,24 o no farmacológicas^26,27 pueden contribuir en forma importante a la disminución de la disnea de este grupo de pacientes.

Recientemente, O'Donnell y cols¹⁴ demostraron que la CI medida tanto en reposo como en ejercicio es altamente reproducible y sensible a los cambios, de modo que las mediciones seriadas durante el ejercicio permiten evaluar la HD y los cambios producidos por los BD a través de un método no invasivo. Como se ha demostrado que la CPT no varía apreciablemente durante el ejercicio en bicicleta ergométrica²⁸ y durante una caminata de 6 min⁹, la reducción de la CI refleja con bastante exactitud la existencia de HD. Además, se ha demostrado que la HD durante el ejercicio determina una restricción del volumen corriente y, por lo tanto, de la ventilación en estas condiciones, reduciendo la tolerancia al ejercicio^25,29. Consecuentemente, el aumento de la CI observado con la administración de BI disminuiría la restricción para aumentar el volumen corriente durante el ejercicio. Asimismo, al disminuir la HD, reduciría también la carga elástica impuesta a los músculos inspiratorios, reduciendo la necesidad de generar grandes presiones pleurales durante la inspiración. Todos estos factores contribuyen a la disminución de la disnea. La mejoría de la distancia recorrida, como resultado de una mejoría en las propiedades mecánicas del sistema respiratorio, podría explicarse por estos mecanismos.

Por otra parte, los resultados del presente estudio expanden los hallazgos de estudios previos, al demostrar que empleando una prueba simple como es la caminata en 6 min, no sólo es posible evaluar la HD^8,9, sino que también estudiar el efecto de los broncodilatadores sobre ésta, y, consecuentemente, sobre la capacidad de ejercicio.

Se desconoce el tiempo que demora la HD inducida por el ejercicio en retornar a su nivel de reposo. En este grupo de pacientes con EPOC avanzada, el BI fue capaz de acelerar la recuperación de la capacidad inspiratoria. La medición de la CI post ejercicio cada 5 min permitió establecer que a los diez minutos la CI con el tratamiento con BI comparado con placebo había aumentado significativamente, alcanzando su valor basal a los 15 min.

Es importante señalar que si bien los pacientes caminaron más y tuvieron menos disnea después de la caminata, el BI no impidió la HD inducida por el ejercicio. Sin embargo, los valores absolutos de capacidad inspiratoria después de emplear BI fueron en todo momento superiores al placebo. Este hecho puede explicar por qué los pacientes fueron capaces de recorrer una mayor distancia después de la administración de la droga. Desafortunadamente, esto determinó que las mediciones se hicieran a un diferente grado de ejercicio, limitación del presente estudio que podría corregirse mediante la medición de la CI después de recorrer la misma distancia, para lo cual se requiere un diseño del estudio diferente y equipos de mayor costo. Sólo de esta manera podríamos establecer si existen diferencias en el grado de HD respecto al placebo a iso-distancia. Es interesante destacar además que la disnea fue menor y los valores de SaO₂ y frecuencia cardíaca al final de la caminata con BI fueron similares a los observados con placebo (Tabla 2). Aunque nuestros datos no nos permiten explicar por qué ocurrió esto, es posible que varios mecanismos sean responsables. Entre ellos, la mayor CI observada con BI, pero posiblemente también una mejoría en las relaciones ventilación-perfusión provocada por el broncodilatador.

En resumen, la administración de BI en pacientes con EPOC avanzada disminuye la hiperinflación en reposo sin que se observen cambios en el VEF₁ y mejora la tolerancia al ejercicio, aun cuando no impide la hiperinflación pulmonar dinámica inducida por éste. Nuestros resultados confirman también lo propuesto por otros autores en el sentido que un aumento de la CI, como medida indirecta de la reducción de la HD, constituye otro índice que en conjunto con los cambios del VEF₁, permitiría objetivar en mejor forma la respuesta terapéutica a los broncodilatadores en pacientes con EPOC avanzada.

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Correspondencia a: Dr. Jorge Jorquera A. Marcoleta 345, Piso 4. Departamento de Enfermedades Respiratorias y Unidad de Cuidados Intensivos, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
Fax: 6335255. E mail: jjorquera@hotmail.com