Rev Méd Chile 2003; 131: 483-490

Sarcoma de Kaposi y VIH: Tratamiento antirretroviral y quimioterapia en 32 pacientes Martín Lasso B, Jorge Pérez G, Luis Noriega R, Andrea Malebrán R1, Susana Espinoza V1. Kaposi sarcoma in HIV patients. Response to antiretroviral treatment and chemotherapy

 

 

 

 

 

 

 

Background: Kaposi sarcoma is the most common tumor in HIV infected patients. Aim: To describe a cohort of patients with Kaposi sarcoma. Material and methods: Retrospective review of HIV patients with Kaposi sarcoma seen at a public hospital and at a HIV clinic. Detailed description of patients subjected to antiretroviral treatment and chemotherapy. Results: Between 1995 and 2002, 1127 HIV infected patients were seen. Of these, 78 had Kaposi sarcoma, 15 were treated with high activity antiretroviral therapy (HAART) and 17 with HAART and chemotherapy. These 32 patients were male, and their mean age was 33±6 years. The initial CD4 count in 27 of these was 95±105 cells/ml. The initial viral load in 18 of these was 370,246±768,693 RNA copies/ml. Of the 15 patients treated with HAART, eight had a complete remission, one had a partial response, one remained stationary and five died. Of the 17 patients treated with HAART and chemotherapy, seven had complete remission, five had a partial response, 2 remained stationary and three died. The lapse of complete remission was 272 days for those treated with HAART and 292 days for those treated with HAART and chemotherapy. Conclusions: In HIV patients with Kaposi sarcoma, high activity antiretroviral therapy, associated or not to chemotherapy, induces complete remission in 46% of patients and partial remission in 16% (Rev Méd Chile 2003; 131: 483-90).
(Key Words: Drug therapy; Drug therapy, combination; HIV infections; Sarcoma, Kaposi)

Recibido el 30 de julio, 2002. Aceptado en versión corregida el 7 de abril, 2003. Hospital Dr. Sótero del Río, Clínica Familia Fundación Pro Dignitate Hominis 1 Enfermera Universitaria.

El sarcoma de Kaposi (SK) es la neoplasia más frecuentemente asociada a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, su incidencia ha declinado con el tiempo y en los Estados Unidos ha disminuido 10% por año, desde 4,8 casos por 100 personas/año en 1990 a 1,5 casos por 100 personas/año en 1997¹ lo que se atribuye al incremento en el uso de terapia antiretroviral de alto grado de actividad (TAAGA) y a una disminución en la incidencia de infección por virus herpes humano tipo 8 (VHH-8) involucrado directamente en el origen del SK². El tratamiento de esta neoplasia que mejores resultados arroja es la combinación de quimioterapia y TAAGA^3-7. En Chile no existen datos oficiales sobre la prevalencia del SK ni sobre su manejo específico. El Hospital Dr. Sótero del Río atiende personas con VIH desde 1991, hasta el año 2000 la incidencia de SK osciló entre 0,47 casos por 100 personas/año (1996) y 1,52 casos por 100 personas/año (1999). La Clínica Familia (CF) funciona desde octubre de 1997 y recibe pacientes con VIH para cuidados paliativos siendo un porcentaje importante de ellos personas con SK. Se describe a continuación nuestra experiencia en el manejo del SK enfocado en el beneficio de la TAAGA y la QT.

PACIENTES Y MÉTODO

El presente es un estudio descriptivo de una cohorte histórica.

Población estudiada: Desde el 1 de enero de 1995 hasta el 30 de abril de 2002 un total de 578 pacientes VIH estuvieron en control regular en el policlínico de Infectología del Hospital Dr. Sótero del Río (HSR); y desde el 1 de octubre de 1997 hasta el 30 de abril de 2002 se ingresaron 549 pacientes VIH a la Clínica Familia (CF). De estos 1.127 casos 78 presentaron SK, de ellos 46 recibieron cuidados paliativos y 32 tratamiento específico (TAAGA únicamente o asociada a QT) este último grupo es descrito en el presente trabajo. El diagnóstico de SK se estableció por la presencia de lesiones violáceas nodulares y planas características al examen físico, descritas por los miembros del equipo de infectología en la historia clínica. El compromiso de órganos internos se confirmó con estudios de imágenes (radiografías o tomografía axial computada), más procedimientos endoscópicos (fibrobroncoscopia, endoscopia alta y rectosigmoideoscopia) con descripción visual de las lesiones y en 3 casos con biopsia y estudio de anatomía patológica.

Información recolectada: Mediante revisión de las historias clínicas se obtuvo información sobre: edad, sexo, recuento de linfocitos CD4 (L-CD4) y carga viral (CV) más próximos al inicio de TAAGA, y recuento de L-CD4 más próximo posterior a la resolución de lesiones. Para determinar extensión y gravedad del SK se aplicó una escala local que otorga valores numéricos de acuerdo a la ubicación y extensión de las lesiones del siguiente modo: a) cualquier lesión de piel, 1 punto; b) lesiones en cara o extremidades inferiores, 1 punto; c) lesión cutánea extensa, entendiéndose por ello 1 o más de los siguientes criterios: compromiso de >30% de la superficie corporal, más de 50 lesiones aisladas, linfaedema, ulceración o lesiones nodulares confluentes, 2 puntos; d) compromiso de mucosa oral y/o nasal, 2 puntos; y e) compromiso clínico de órganos internos, Vg: falla respiratoria, hemoptisis, hemorragia digestiva, obstrucción intestinal, 2 puntos. De la suma de estos valores resulta un puntaje que va entre 1 y 8 puntos y se correlacionan con la gravedad en cada caso. Esta escala se elaboró en base a la observación de la evolución de nuestros pacientes con SK, otorgándose puntaje adicional para aquellas lesiones ubicadas en zonas que habitualmente se han asociado a pronóstico ominoso. Para evaluar respuesta se definió localmente como: a) resolución total (RT): cuando desaparecían clínicamente la totalidad de lesiones; b) respuesta parcial (RP) cuando no aparecían nuevas lesiones y desaparecía más de 50% de las lesiones iniciales; c) estacionario (E) cuando desaparecían menos de 50% de las lesiones iniciales sin aparecer nuevas o no existía ninguna variación. No se aplicó la clasificación de gravedad del SK de la AIDS Clinical Trial Group⁸ debido a que no se disponía de los parámetros que requiere esta clasificación (escala de Karnofsky en todos los pacientes y L-CD4 en 5 casos) y no se utilizó el parámetro de respuesta recomendado por el mismo grupo por no disponer de la medición milimétrica inicial de cada una de las lesiones debido al carácter retrospectivo de nuestro estudio. Se determinó también los tipos de fármacos utilizados en la TAAGA y en la QT, efectos adversos asociados a las terapias, tiempo de resolución de las lesiones con relación al inicio de la TAAGA y mortalidad. El acceso a QT dependió de la gravedad de cada caso según el juicio clínico del equipo y el acceso a TAAGA se limitó por falta del recurso.

Análisis de resultados: Se procede a la descripción de las características generales de los 32 pacientes y luego se separa en 2 tablas según el tratamiento recibido en pacientes con TAAGA (grupo 1) y TAAGA + QT (grupo 2) señalando la edad, extensión de las lesiones, fármacos de cada TAAGA, tiempo de respuesta, L-CD4, CV y evolución en cada caso. No se comparan estadísticamente los 2 grupos salvo en el tiempo de RT del SK para lo que se usa la prueba de suma de rangos de Wilcoxon con un alfa: 0,05. Por último, se revisan los casos particularmente complejos: aquellos tratados con TAAGA sin inhibidores de proteasa (IP), los pacientes con compromiso visceral y los pacientes fallecidos.

RESULTADOS

De los 32 casos revisados la edad promedio fue: 32,7±5,9 años, todos fueron de sexo masculino, 12 pacientes presentaron otras intercurrencias relacionadas al síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA), el promedio de L-CD4 inicial fue: 95±105,5, con un rango de 9 y 414 células/ml (n= 27). La CV promedio fue 370,264±768,693 con un rango de 11.000 a 3.200.000 copias RNA/ml (n= 18). Se aplicaron 40 combinaciones de TAAGA, 30 incluían 2 análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (ANITR) y 1 ó 2 IP, 9 incluyeron 2 ANITR y 1 inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR) y 1 esquema incluía 2 IP, 1 ANITR y 1 INNTR. Ocho pacientes cambiaron de TAAGA, 4 por anemia por AZT, 2 por intolerancia digestiva y 2 por reactivación del SK. Los ciclos de QT consistieron siempre de bleomicina 15 mg e/v y vincristina 2 mg e/v cada 2 a 3 semanas. El promedio de ciclos de QT fue 5,5 (r: 2-12).

La descripción de los grupos de acuerdo al tipo de tratamiento se establecen en las Tablas 1 y 2. En 15 pacientes (46%) el SK tuvo RT (8 en el grupo 1 y 7 en el grupo 2), 6 (16%) tuvieron respuesta parcial (1 en grupo 1 y 5 en grupo 2), 3 (9%) fueron estacionarios (1 en el grupo 1 y 2 en el grupo 2) y 8 (25%) fallecieron (5 en el grupo 1 y 3 en el grupo 2). El tiempo promedio de RT en los 15 pacientes fue 281,0±165,1 días (r: 90-605), los del grupo 1 tardaron 271,6 días y los del grupo 2: 291,8 días, sin existir diferencia significativa (P >0,05). Los L-CD4 iniciales y de control en los pacientes con RT fueron en promedio para el grupo 1 de 70,8 y 182,5 células/ml, y para el grupo 2 de 142 y 515 células/ml respectivamente.

Ocho pacientes recibieron inicialmente esquemas de TAAGA que no incluía un IP, en 2 hubo RT ya sea sin QT (caso 9) o con 2 ciclos de QT (caso 23); en el caso 20 fue necesario cambio a un esquema con IP y 12 ciclos de QT para lograr RT, en un paciente (caso 21) existe RP pese a 7 ciclos de QT y cerca de 2 años de TAAGA por lo que recientemente se modificó su terapia incluyendo en ella un IP, otro paciente (caso 12) tuvo RP en un SK poco diseminado y mantiene TAAGA sin IP por más de 1 año, los casos 15 y 26 fueron estacionarios y el caso 13 falleció.

Cinco pacientes tuvieron compromiso clínico del sistema respiratorio, el caso 23 presentó RT rápida (Figuras 1 y 2) el caso 22 presentó falla respiratoria y quilotórax logrando resolución de SK luego de 6 ciclos de QT y 395 días de TAAGA, el caso 32 mostró RP aunque tenía poco tiempo de terapia y 2 pacientes fallecieron (caso 14 y 25). En 2 pacientes existió compromiso digestivo, el caso 1 con rápida resolución y el caso 20 ya comentado con una extensa lesión de colon y recto.

En 7 de los 8 pacientes fallecidos se atribuyó al SK como causa directa del deceso y en 1 la causa fue un linfoma no Hodgkin (caso 13).

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DISCUSIÓN

Desde el inicio de la pandemia por VIH se asoció la aparición de SK con conductas homosexuales⁹. En 1994 el VHH-8 fue detectado por primera vez por secuencias de ADN en tejidos de pacientes con SK relacionado al SIDA¹⁰, se encontró además una fuerte asociación entre seropositividad al VHH-8 y SK, así los pacientes seropositivos al antígeno nuclear latente del VHH-8 tardan 33 meses (rango: 6 a 75 meses) en desarrollar SK y alrededor de 50% de pacientes portadores VIH y VHH-8 presentan SK en el transcurso de 10 años^11,12. Se demostró también que el VHH-8 se transmite por vía sexual siendo predictores independientes de seroconversión la promiscuidad homosexual, ser mayor de 45 años y la presencia de VIH^12,13.

La correlación SK, VHH-8 y VIH es compleja y multifactorial^14-20 como se aprecia en la Figura 3. No es necesario la presencia de inmunosupresión severa para la aparición de SK ya que se puede presentar sin la infección VIH y en estados de inmunoactivación especialmente de los linfocitos CD8^14,21. Como se ve en nuestra serie existe un rango amplio de linfocitos CD4 destacando los casos 20, 24 y 25 con L-CD4 >200 cel/ml y SK severo.

En nuestra práctica clínica el diagnóstico del SK en pacientes VIH se establece mediante la visión directa de las lesiones ya sea en el examen físico o mediante algún procedimiento endoscópico. Debe reservarse la biopsia para lesiones que no son características, recordando que en el caso de compromiso pulmonar la toma de biopsia es peligrosa por el riesgo de hemorragia masiva.

En estadio temprano el SK en rigor no es un sarcoma y debe ser considerado como una reacción inflamatoria hiperplásica vascular mediada por citokinas y factores de crecimiento¹⁴ (Figura 3). Estos estadios tempranos tienen una naturaleza policlonal y pueden revertirse frenando el proceso inflamatorio inicial pero, con el tiempo y estimuladas por la proteína tat del VIH, estas lesiones adquieren un carácter monoclonal de sarcoma auténtico con su correlato clínico en formas nodulares confluentes donde se ha demostrado expresión de oncogenes antiapoptosis de la familia bcl-2^14,22. Sustentado en lo anterior y en el hecho que los IP así como los fármacos contra virus herpes (especialmente ganciclovir, foscarnet y cidofovir) frenan la replicación del VHH-8^23,24 se puede pensar que en etapas tempranas del SK la aplicación de TAAGA con IP o de los antiherpéticos mencionados serían efectivas como terapia única y que solo para el caso de lesiones extensas y sarcomatosas debería asociárseles QT. En nuestra serie se trató de entregar terapia combinada (TAAGA y QT) a los casos que se consideraron más graves pero esto se vio limitado por problemas de recursos y gravedad extrema de algunos pacientes (casos 6, 7, 8 y 14).

Figura 3. Patogenia e interacción VHH-8 con VIH en la aparición de SK. FCCE: factor de crecimiento de células endoteliales. IL: interleukina. IFN: interferón. FNT: factor de necrosis tumoral. FCF: factor de crecimiento de fibroblastos. FCP: factor de crecimiento mediado por plaquetas. MPM: metaloproteínas matriz endotelial.

Dupont y cols⁷ recientemente demostraron que un incremento de L-CD4 superior a 150 cel/ml en el transcurso del primer año de tratamiento y estadios precoces del SK son factores predictores de respuesta completa a la TAAGA sin QT en 24 meses.

En el grupo 1 de nuestra serie existió 57% de pacientes con RT en menos de 1 año y un incremento promedio de L-CD4 de 111 cel/ml en ese tiempo.

No existió diferencia significativa en el tiempo de RT entre el grupo 1 y 2, señalando sí que se trata de grupos heterogéneos con distinto nivel de gravedad y extensión del SK, además en el grupo 2 existieron 4 pacientes con RP y con menos de 281 días de TAAGA que es el tiempo promedio de RT para los dos grupos.

Respecto a la QT los mejores resultados se obtienen con antraciclinas liposomales (doxorubicina y daunorubicina) con respuesta favorable en 40 a 85% de los pacientes tratados. Otras posibilidades son paclitaxel, adriamicina, bleomicina vincristina e interferón; la asociación bleomicina-vincristina tiene una efectividad que va de 23 a 72%¹⁶. Pero el aplicar únicamente QT en el SK otorga respuestas incompletas y poco duraderas con recaídas a los pocos meses de suspendida la terapia^14-16.

El SK es una neoplasia ubicua y en más de 50% de las veces las lesiones cutáneas tienen compromiso visceral asociado que cuando producen manifestaciones clínicas se correlaciona a estadios avanzados de pronóstico ominoso¹⁴. La asociación TAAGA y QT en los casos severos con compromiso visceral (pacientes 20, 22 y 23) puede dar respuestas espectaculares y cambiar el pronóstico radicalmente entendiendo que por ejemplo el SK pulmonar tiene un promedio de sobrevida sin terapia menor a los 6 meses y que con QT como único tratamiento se incrementa la expectativa a 9-11 meses^25,26.

Todos los casos que fallecieron correspondieron a lesiones extensas y graves, en contexto de pacientes emaciados y con pobre respuesta a la TAAGA y que en varios de ellos no fue posible acceder a QT teniendo clara indicación para ella.

De nuestra experiencia clínica se puede concluir que: a) pacientes VIH con SK se benefician de la combinación de TAAGA y QT, b) aún no se puede establecer que la TAAGA con IP sea efectiva como terapia única en formas tempranas del SK y que pese a las evidencias que muestra la literatura y esta serie de pacientes es necesario de estudios prospectivos y comparativos amplios para definir este aspecto en el futuro.

REFERENCIAS

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Correspondencia a: Dr. Martín Lasso B. Corporación de Investigaciones Médicas. Hospital Dr. Sótero del Río. Av. Concha y Toro 3459. Puente Alto. Santiago de Chile.
E-mail: zoalde@yahoo.com