Formulación de una mezcla vitamínica intravenosa para nutrición parenteral total pediátrica Intravenous multivitamin formulation for use in pediatric total parenteral nutrition Patricia Carreño G1, Andrea Rosas E1, Irene Rojas E1

Correspondencia a: QF Patricia Carreño, Casilla 5001, Valparaíso, Chile. Correo electrónico: patricia.carreno@uv.cl. Teléfono: 32-508100. Fax: 32-508132

Background: No intravenous multivitamin formulation is available at the Chilean market that fulfills the requirements of pediatric patients on total parenteral nutrition. Therefore, adult formulations must be used. Aim: To prepare a parenteral aqueous multivitamin solution, to be used in pediatric patients. Material and methods: The solution was prepared, mixing vitamins according to their stability and compatibility, in a horizontal laminar flow hood. The quality control for this formulation at times zero and 30 days consisted of an organoleptic analysis, microbiologic and pyrogen controls and vitamin quantification. In addition, the effect of vitamin solution incorporation on the stability of total parenteral nutrition formulae was evaluated. The approximated production cost was calculated. Results: The ampoules did not show changes on the organoleptic characteristics. No bacterial contamination or pyrogens were detected. Total parenteral nutrition solutions were not modified after the incorporation of the vitamins. The vitamin solution was stable for one month at 4°C. Conclusions: The manufacture of this formulation results in significant savings, because it has a low manufacturing cost and fulfills pediatric requirements (Rev Méd Chile 2001; 129: 905-10)
(Key Words: Nutritional requirements; Parenteral nutrition, total; Pediatrics; Vitamins)

Recibido el 26 de febrero, 2001. Aceptado en versión corregida el 31 de mayo, 2001.
Trabajo financiado por el Fondo Nacional de Desarrollo Regional, V Región.
Escuela de Química y Farmacia, Universidad de Valparaíso. Hospital Dr Gustavo Fricke, Viña del Mar, Chile.
¹Químico-Farmacéutico

La nutrición parenteral total (NPT) se utiliza cuando el paciente no puede recibir alimentación por las vías normales y debe cubrir los requerimientos nutricionales, entre ellos los de vitaminas¹. Las dosis de vitaminas para lactantes y niños se basan en las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) aprobadas por el Nutrition Advisory Group de la American Medical Association que se ajustan al peso y/o edad del paciente.

En la actualidad, los hospitales del país no cuentan con un preparado multivitamínico endovenoso que cumpla los requerimientos del paciente pediátrico con indicación de nutrición parenteral total (NPT), debido a que no existe en el mercado nacional una formulación con estas características.

Los requerimientos de vitaminas de neonatos, recién nacidos a pretérmino o de muy bajo peso al nacer, son mucho menores que los de recién nacidos a término, lactantes y niños, por lo que se hace difícil alcanzar sus requerimientos al fraccionar los complejos vitamínicos de adultos.

En la unidad de preparados estériles del Hospital Dr. Gustavo Fricke de Viña del Mar, se preparan anualmente 1.671 NPT que se desglosan en UCI neonatología 69%, cirugía infantil 17,4%, UCI pediátrica 9,5% y pediatría 4,1%. Para el ajuste de las dosis necesarias de diversos nutrientes, entre ellos las vitaminas, de acuerdo al peso corporal del neonato (Tabla 1), se cuenta con un programa computacional adaptado a un producto comercial. En estas NPT pediátricas existe deficiencia de vitamina D y de vitamina C, todas las demás vitaminas se encuentra en exceso siendo potencialmente tóxico el exceso de las vitaminas liposolubles. Por lo tanto, es importante contar con un multivitamínico pediátrico que al ser incorporado a las NPT cubra adecuadamente los requerimientos de estos pacientes.

Las vitaminas liposolubles, para ser incorporadas a la NPT, deben estar en solución acuosa, por lo que se requiere de un agente solubilizante como los polisorbatos que son surfactantes no iónicos. La FDA los incluye en la guía de excipientes para preparados farmacéuticos intramusculares e intravenosos, son considerados atóxicos, no irritantes y sólo se ha informado sensibilidad ocasional². Por otra parte, se hace necesario separar las vitaminas incompatibles, debido a que en solución acuosa existen interacciones entre ellas.

Un polivitamínico inyectable debe presentar estabilidad física y química y estar libre de contaminación bacteriana; tanto la estabilidad como la solubilidad de las vitaminas dependen directamente del pH del medio, por lo tanto éste debe ser cuidadosamente seleccionado^3,4.

A causa de la complejidad de la preparación de las mezclas de NPT, las pautas de la American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN), recomiendan que se evalúen críticamente las variables que influyen sobre la estabilidad y compatibilidad de los constituyentes⁵, además la adición del multivitamínico no debe alterar la mezcla de NPT⁶.

Con el fin de optimizar las dosis de vitaminas que aporta la NPT, la Farmacia Asistencial, del Hospital Dr. Gustavo Fricke, en conjunto con la cátedra de Tecnología Farmacéutica, Escuela de Química y Farmacia, Universidad de Valparaíso desarrollaron una formulación de un polivitamínico inyectable para ser utilizado en pacientes pediátricos.

MATERIAL Y MÉTODO

Formulación y elaboración. Se preparó la formulación en 2 ampollas considerando la solubilidad, estabilidad e incompatibilidad de las vitaminas. Se pesó 20% de materia prima en exceso de acuerdo a la pérdida estimada de vitaminas. Para la ampolla 1 las vitaminas se disolvieron en agua y se ajustó a pH 6±0,5, mientras que para la ampolla 2, las vitaminas liposolubles fueron mezcladas con propilenglicol, polisorbato y agua para posteriormente ser adicionadas al resto de las vitaminas disueltas en agua y se ajustó a pH 4±0,5; considerando el pH de máxima estabilidad para cada vitamina³. Se utilizó polisorbato 80 (Tween® 80), que puede ser administrado en una dosis total diaria intravenosa de 25 mg/kg peso corporal². La fórmula de cada ampolla aparece en la Tabla 2. Las soluciones fueron esterilizadas utilizando filtro absoluto, tamaño de poro 0,22 µm, y envasadas asépticamente en ampollas ámbar de 5 mL, dentro de una cámara de flujo laminar horizontal, clase 100 (Federal Standard 209), Factomet modelo H-24242, de la Unidad de Preparados Estériles del Hospital Dr. Gustavo Fricke. Se realizó control de producto terminado y se valoraron las vitaminas mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), tanto recién envasadas como transcurridos 30 días desde su elaboración, período de almacenamiento estimado de acuerdo a la demanda proyectada.

Control microbiológico. Una muestra de cada lote se sembró en caldo cerebro-corazón, y se incubó a 37°C durante 7 días⁷. Esta prueba se utiliza rutinariamente, en este hospital, para comprobar la esterilidad de productos endovenosos.

Control de pirógenos. Se utilizó la prueba de endotoxinas bacterianas Limulus Test, que es muy sensible y presenta simplicidad y reproducibilidad^8,9.

Determinación del tamaño y distribución del tamaño de partículas. Con el fin de determinar que la incorporación de vitaminas a la mezcla de NPT no alteraba el tamaño ni la distribución del tamaño de las micelas, se utilizó un microscopio óptico Leitz Orthoplan con aumento 100x con equipo de videomicroscopia. Se midieron las micelas, utilizando el programa de análisis de imágenes NIH image 1.60.

Estimación de costos de producción y del ahorro generado. Se consideraron materiales empleados, mano de obra directa (profesional y auxiliar) y gastos de fabricación, y se estimó el ahorro generado comparado con el costo producido por el uso de mezclas vitamínicas de adulto en la preparación de NPT pediátricas.

RESULTADOS

Control de calidad

Controles fisicoquímicos. La solución de la ampolla 1 resultó incolora y de pH 6,1; mientras que la ampolla 2 presentó una coloración amarilla intensa y un pH de 4,0.

Estabilidad. La Tabla 3 muestra las dosis de las ampollas recién elaboradas y después de 30 días. La concentración de las vitaminas permanece prácticamente constante, con disminuciones que no superan el 5%. Sin embargo, en la ampolla a temperatura ambiente se detectó un posible producto de degradación de la vitamina B12, fenómeno que no se observa en la muestra mantenida en refrigeración, por lo que se recomienda almacenar dicha ampolla entre 2 y 8°C.

Control microbiológico y prueba de pirógenos. El producto resultó estéril y apirogénico.

Incorporación de las vitaminas a la mezcla de NPT. La incorporación de vitaminas a la NPT mantiene la emulsión lechosa homogénea y le confiere un leve tono amarillo pálido debido al intenso color amarillo de la ampolla 2. Además, esta incorporación tanto de la formulación recién elaborada como de aquella con 30 días disminuyó el tamaño de las micelas, de 0,62±0,19 µm sin vitaminas a 0,53±0,10 µm, siendo la distribución de tamaño más homogénea, reduciendo así el riesgo de cremado y coalescencia.

Estimación de costos y ahorro generado. Este estudio se realizó sobre la base de un lote de 150 unidades de la ampolla 1 y 150 unidades de la ampolla 2. Al sumar el costo total de materias primas, mano de obra y gastos de fabricación se obtuvo un costo de producción aproximado de $340. Si cada ampolla se prepara en forma independiente el costo final de la preparación asciende a $392, valor que representa sólo el 13,3% del precio del multivitamínico de adulto. En la Tabla 4 se señala el costo y ahorro generado mensualmente por el uso del multivitamínico considerando un costo de $340 por cada NP.

DISCUSIÓN

La coloración amarilla de la ampolla 2 se debe a la presencia de 5’fosfato sódico de riboflavina. Debido a las condiciones asépticas que permite el uso de la cámara de flujo laminar, el producto resultó estable y libre de contaminación. Además, la incorporación de esta mezcla vitamínica a la NPT, no afecta la estabilidad de la emulsión y no aumenta el tamaño de partícula que no debe superar los 5 µm, posiblemente por el bajo porcentaje que representan dentro de la NPT (1,4%)¹⁰. Por lo tanto, la preparación de esta forma farmacéutica, en la farmacia de un hospital debidamente habilitada, generaría un ahorro de recursos utilizando la infraestructura disponible. Al suministrar los requerimientos adecuados al paciente pediátrico se espera lograr una más rápida recuperación y por lo tanto una disminución del número de días cama y de todos los gastos que involucran un día de hospitalización, además de permitir una mejor y mayor cobertura de atención a los pacientes.

En conclusión es factible elaborar a bajo costo, en la sección de preparados estériles de un hospital base, que cuente con una cámara de flujo laminar, una mezcla vitamínica de uso pediátrico para ser incorporada a la NPT que cumpla con los requerimientos nutricionales de estos pacientes. Las dosis se mantienen estables durante 30 días almacenadas en refrigeración, lo que permitiría fabricar un lote una vez al mes. La incorporación de vitaminas no altera la estabilidad de una mezcla tan compleja como la de NPT. La entrega de dosis adecuadas contribuirá a disminuir el período de hospitalización del paciente, generando ahorro y mejorando el nivel de cobertura en salud de la población pediátrica.

REFERENCIAS

1. Heird W, Gómez M. Parenteral nutrition in low birth weight infants. Ann Rev Nutr 1996; 16: 471-99.

2. Wade A, Weller P. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2ª Ed. American Pharmaceutical Association, Washington, 1994.

3. De Ritter E. Vitamins in pharmaceutical formulations. J Pharm Sci 1982; 71: 1073-94.

4. Allwood MC, Kearny MC. Compatibility and stability of additives in parenteral nutrition admixtures. Nutrition 1998; 14: 697-706.

5. Kumpf V. Implementation of safe practices for parenteral nutrition formulations. Amer J Health Syst Pharm 1999; 56: 815-7.

6. Ballinger AB, Forget D, Lebrun A, Farthing MJ. An evaluation of the safety of mixed micelles in healthy subjects. JPEN 1996; 20: 110-2.

7. García J. Hemocultivo en procedimientos y técnicas de laboratorio. Instituto de Salud Pública de Chile 1983; 1: 31-4.

8. Turco S. Sterile Dosage Forms. 4ª Ed. Lea & Febirger, Philadelphia, 1994.

9. USP XXIII. The United States Pharmacopeia 23ª Ed, United States Pharmacopeial Convention, Inc 1696, 1995.

10. Celaya S. Nutrición artificial hospitalaria. Venus Industrias Gráficas SA, Zaragoza, 1989.