Seguimiento prospectivo de una población infectada por VIH con y sin posibilidades de terapia anti-retroviral: impacto en sobrevida y complicaciones Prospective follow-up of HIV positive patients with and without access to antiretroviral therapy: survival and complications Marcelo Wolff R, Alexis Diomedi A, Omar Morales B, Teresa Bidart H, Jeannette Dabanch P, Claudia Bustamante M y Rebeca Northland A

Correspondencia a: Dr. Marcelo Wolff R. 23 de febrero 8630-N, Santiago, Chile. E-mail: mwolff@vtr.net

Background: Three-drug antiretroviral therapy (ART-3) has reduced complications and improved survival in HIV+ patients. The Chilean Public Health System began dual therapy (ART-2) in 1997, covering approximately 40% of patients in need. Aim: To report the results of a follow-up of patients with and without access to ART in a Chilean public hospital. Patient and Methods: Prospective follow-up of patients with ART-2 and 3 (cases) and patients with no access to ART (controls). All patients needed ART but it was available to a minority of them. Selection for ART was at random. Follow-up was between 6-24 months (11/96 to 3/99). Basal and periodic clinical and laboratory parameters were determined. Mortality and occurrence of new AIDS-defining events (ADE) were compared statistically using chi square. Results: One hundred and fifty cases (106 ART2, 28 ART3 and 16 ART2 expanded to ART3) and 166 controls were studied. Basal parameters were similar except prior ART (32.7 and 18.7% in cases and controls respectively). Close to 1/3 patients had AIDS. Cases had a mean follow up of 527 days; controls, 478. Six cases (4%) (5 in ART-2) and 17 controls (10%) died. Mortality x 100/pts/yr was 2.7 in cases and 7.7 in controls, p <0.05. ADE per 100/pts/yr was 21 in cases (24.4 in ART2, 15.1 in TAR3) and 54.5 in controls, p <0.05. Cases had a reduction of: esophageal candidiasis (84%), tuberculosis (75%), cryptococcosis and toxoplasmosis (66%), P carinii pneumonia (55%) and bacterial pneumonia (46%) and they had fewer hospitalizations (73%). Late assessment: 70 of 101 ART-2 patients had changed to ART-3 (1 death); 22 of 101 kept original ART-2 (12 dead, 10 alive), 39 of 43 ART-3 patients were alive and 1 died. Conclusions: Short-term ART-2 and 3 significantly reduced mortality (60% and 73%) ADE (65% and 76% respectively) and hospitalizations. Benefits of ART-2 were short lived. Resource-constrained countries cannot depend on weaker than standard ART for proper care of people with HIV disease. (Rev Méd Chile 2001; 129: 886-94)
(Key Words: Antiviral agents; HIV infections; Retroviridae)

Recibido el 11 de abril, 2001. Aceptado el 6 de junio, 2001
Trabajo presentado en: 8th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections. 2001,
Chicago, EEUU.
Fundación Arriarán. Departamento de Medicina (Central), Facultad de Medicina,
Universidad de Chile. Servicio de Medicina Hospital San Borja-Arriarán.
Santiago de Chile.

La terapia antirretroviral (TAR) moderna ha modificado la historia natural de la infección por VIH^1,2. A mayor complejidad de la terapia y mayor número de medicamentos antirretrovirales usados mayores son los beneficios^3,4. Estos beneficios fueron demostrados con el uso asociado de dos inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa (INTR): biterapia o TAR₂^5,6 pero tuvieron un beneficio muchísimo mayor con la asociación de éstos con inhibidores de proteasa (IP): triterapia o TAR₃^3,4,7 a tal punto que ésta se ha constituido en el estándar terapéutico de los países industrializados. La disminución de mortalidad, complicaciones intercurrentes y hospitalizaciones ha sido dramática^1,8. El alto costo de estas terapias y en menor grado su gran complejidad terapéutica y de monitoreo ha determinado que su aplicación esté limitada a los países de altos recursos o a los grupos sociales que pueden solventar directamente ese gasto. Es así como en países con limitación de recursos la implementación estatal de estas terapias es muchas veces, en el mejor de los casos, parcial e incompleta⁹. Esto último es el caso de Chile. En 1997 el estado chileno empezó a proporcionar TAR₂ a parte de la población beneficiaria de la salud pública; dos años más tarde se empezó a proporcionar TAR₃ también a una fracción de la población que lo necesitaba, manteniendo para otros las terapias dobles. Aun así una proporción de entre 60-70% de los pacientes beneficiarios de la salud pública no ha tenido hasta el momento disponibilidad de terapia estatal. El presente estudio hizo un seguimiento prospectivo de población VIH+ con y sin tratamiento (por insuficiente cobertura de tratamiento estatal). La inequidad obvia de la situación no dependió de los autores del estudio ni de las autoridades del hospital en que se realizó y tampoco estaba en las posibilidades o facultades de éstos de corregirla; meramente reflejaba la realidad nacional. La realización del estudio fue consultada al Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile el cual estableció que no le correspondía pronunciarse sobre el tema. El objetivo inicial y principal del trabajo fue cuantificar el eventual beneficio de una terapia considerada actualmente subóptima (TAR₂) en población infectada por VIH a la cual por falta de recursos no se le podía proporcionar una terapia estándar más compleja (TAR₃). Como durante la realización del estudio se pudo ampliar o iniciar terapia con tres drogas a muchos pacientes el objetivo se amplió a la cuantificación de los beneficios en sobrevida, incidencia de complicaciones y hospitalizaciones de las distintas formas de terapias antirretrovirales disponibles comparada con la historia natural de la enfermedad de aquella fracción de la población, de similares características pero sin terapia específica. El estudio se realizó en la Fundación Arriarán: Centro de atención integral de enfermedad por VIH, ubicado en el interior del Hospital Clínico San Borja-Arriarán y que tiene la responsabilidad de llevar a cabo el programa SIDA del Servicio de Salud Metropolitano Central.

Incluyó población ingresada al seguimiento para propósito del estudio desde noviembre de 1996 a marzo de 1999. En una fase posterior se revisó un año más tarde del último control de cada uno de los casos sobrevivientes (alrededor de 3/2000) respecto a sobrevida y terapia de ese momento.

POBLACIÓN

Casos: 150 pacientes con TAR: 122 pacientes iniciaron TAR₂ consistente en 2 INTR, la mayoría zidovudina y lamivudina, y 28 TAR₃ consistente en los mismos INTR y 1 IP, habitualmente indinavir; 16 de los 122 cambiaron a TAR₃ y sus datos fueron incluidos en ambos grupos por los períodos correspondientes a cada tipo de tratamiento.

Controles: 166 casos sin TAR. Todos tenían indicación de TAR ya sea por síntomas clínicos o deterioro inmunológico, de acuerdo al programa nacional de terapia antirretroviral. No hubo criterios discriminatorios incluyentes ni excluyentes en la elección de los pacientes que recibieron terapia antirretroviral. Entre los pacientes con necesidad de terapia se eligió randomizadamente a los que la recibirían. Se exigió que los pacientes tuvieran un seguimiento de al menos 3 meses para la incorporación de sus datos en el análisis. Al disponerse de más tratamientos estatales éstos se administraban con igual criterio y los pacientes dejaban de ser controles y eventualmente se podían incorporar como casos. Por ser la sistematización de un seguimiento habitual, sin intervenciones adicionales, no se requirió consentimiento informado de los pacientes.

MÉTODOS

Se determinaron las características epidemiológicas, demográficas y clínicas basales, incluyendo complicaciones y uso de TAR previa, mecanismo de adquisición, medidas de prevención de complicaciones y etapificación de la enfermedad de acuerdo a la clasificación CDC 1993. Se hizo un seguimiento periódico que incluía evaluación clínica, detección de complicaciones y sus características, hospitalizaciones, exámenes de laboratorio general y seguimiento de linfocitos CD4. No hubo un seguimiento sistemático de la carga viral de los pacientes por no disponerse inicialmente del examen y después sólo en forma esporádica. Para los casos se determinó tipo de terapia inicial, sus modificaciones y terapia al final del seguimiento, tolerancia, adherencia y los efectos adversos de éstos. Se calculó sobrevida en base a la curva de sobrevida actuarial, y de mortalidad por pacientes/años para cada grupo así como la incidencia de complicaciones mayores (eventos definitorios de SIDA=EDS) y hospitalizaciones. Se calculó la diferencia de ocurrencia de estos eventos en los pacientes con y sin terapia y en los con TAR₂ y TAR₃, respectivamente. La significación de las diferencias se calculó mediante método de chi cuadrado.

RESULTADOS

Las características basales de casos y controles se muestran en la Tabla 1. Las características demográficas de la población con y sin tratamiento fueron similares, excepto mayor proporción de mujeres (15,3% vs 7,8%) y de TAR previa (32,7% vs 18,7%) en los casos. El 38,7% de los casos (33% TAR₂ y 55% TAR₃) vs el 33,7% de los controles ingresó al estudio en etapa SIDA desde el punto de vista clínico. La Tabla 2 muestra los tratamientos recibidos. Casi todos los pacientes con TAR2 recibieron zidovudina/lamivudina y lo mismo más indivanir en los con TAR3. La Tabla 3 muestra el seguimiento y las complicaciones. Los casos fueron seguidos por un período promedio de 526 días con rango de 90-720 (los 122 con TAR₂ por 472 y los 28 con TAR₃ más los 16 con cambio de TAR₂ a TAR₃ por 398). Los controles fueron seguidos por promedio de 477,8 días. En relación a las complicaciones de ambos grupos hubo 21 EDS por 100 pacientes/año en los casos (24,3 TAR₂, 13 TAR₃) vs 54,5 en controles, lo que equivalía a una proporción de 0,39; p <0,005. La Tabla 4 muestra la incidencia comparativa de varios EDS según grupo destacando la reducción en los casos respecto a controles de prácticamente todas las infecciones oportunistas mayores entre 15 y 100%, exceptuando infección por Cytomegalovirus (CMV) y Cryptosporidium. Se observó también reducción de linfoma (54%) y sarcoma de Kaposi (15%). Hubo significación en la reducción de candidiasis esofágica, tuberculosis y micobacteriosis atípica. La Tabla 5 muestra la incidencia comparativa de otras complicaciones y hospitalizaciones. Hubo menor proporción de neumonías de tipo bacteriana (10 x 100 pacientes/año vs 18,6) (p= 0,0126), sinusitis (5,9 vs 13,3) y Herpes zoster (6,1 vs 7,5) entre casos y controles, respectivamente. Se produjeron 6,8 hospitalizaciones x 100 pacientes/año en casos (6,9 en TAR₂ y 8,2 en TAR₃) y 28,6 en controles, proporción de 0,24, p <0,05. Hubo algún EDS en 33/150 casos (22%), 7/44 (16%) en TAR₃ y 27/122 (22,1%) en TAR₂. Hubo algún EDS en 74/145 (45,5%) de los controles; p= 0,000024.

La Tabla 6 muestra la mortalidad de casos y controles. Hubo 6/150 (4%) casos fallecidos (5/122 [4%] TAR2 y 1/44 [2,3%] TAR₃) vs 17/166 (10%) en controles. La mortalidad por 100 pacientes/año fue de 2,73 en casos (3,1 TAR₂, 2,3 TAR₃) vs 7,71 en controles; p= 0,03. La Figura 1 muestra la sobrevida actuarial de casos y controles; la posibilidad de sobrevida a los 720 días de seguimiento era de 0,94 para casos (0,93 TAR₂ y 0,98 TAR₃) vs 0,84 para controles. La Tabla 7 muestra los resultados de la evaluación tardía, 1 año post último control de los casos. Se cambió TAR₂ a TAR₃ por deterioro clínico, inmunológico o virológico a 70/101 sobrevivientes, habitualmente cambiando todas las drogas previas, 1 (1,4%) de éstos falleció. A 22 se les mantuvo terapia ya sea porque no había recursos para cambiarles o porque se consideró no necesario; 12 (54%) fallecieron. Al cabo de 1 año de finalizado el seguimiento inicial sólo 10 pacientes seguían en TAR₂ (7 con resultado considerado exitoso, 3 en fase de fracaso). En este grupo hubo 9 abandonos. De los 43 pacientes que terminaron su seguimiento inicial en TAR₃ 1 falleció (2,3%) y 39 se mantenían en TAR₃. En este grupo hubo 3 abandonos.

DISCUSIÓN

La infección por VIH es una de las enfermedades en donde el ingenio y creatividad científica han permitido los avances recientes más espectaculares aunque aún no se cuente con una cura o vacuna efectiva. Desde su surgimiento explosivo en la década del 80 rápidamente se llegó al reconocimiento de su etiología y al diagnóstico específico de la infección. Paralelamente se avanzó en el tratamiento de las múltiples complicaciones infecciosas asociadas (oportunistas y clásicas) y actualmente muy pocas de ellas carecen de una terapia curativa o supresiva clínicamente útil. Esto, más la implementación de quimioprofilaxis efectivas de estas complicaciones determinó el primer avance en reducción de mortalidad y morbilidad de la enfermedad. A fines de la misma década surgieron los primeros medicamentos antirretrovirales: INTR, que logran suprimir la replicación viral y la consiguiente destrucción de linfocitos CD₄. Usados en forma individual (monoterapia) no tuvieron un impacto real en la historia natural de la infección₁₀. Varios años más tarde se realizan ensayos combinando estos medicamentos (biterapia o TAR₂) y se observó un resultado significativamente mejor_4,5, lo que llevó al fin de la monoterapia antirretroviral terapéutica (no así la preventiva). Muy poco después, la aparición de los IP y su uso combinado con los INTR dio inicio a la TAR moderna con al menos 3 drogas. Los efectos de la triterapia han sido espectaculares y se han mantenido por 5 años o más, especialmente en población virgen a tratamiento previo y con óptima adherencia al tratamiento^1-7. Una tercera familia de medicamentos, diferentes a los anteriores: los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa (INNTR) ha demostrado una utilidad semejante a los IP asociados a los INTR tradicionales con menos efectos adversos, especialmente metabólicos¹¹. En el vertiginoso avance terapéutico no hubo tiempo ni interés en los países desarrollados para estudiar más detalladamente y por más largo plazo los efectos de la biterapia aunque el éxito virológico (supresión de replicación viral) se perdía a los 6 meses en la mayoría de los pacientes y se anticipó que el fracaso clínico sería inevitable para esa población en quien se reasumía la replicación viral. En los países industrializados donde la TAR moderna es estándar y está disponible para la mayoría, si no toda la población infectada, la reducción de mortalidad ha sido de 60% a 66%^1,8. La reducción de prácticamente todas las complicaciones infecciosas de 40 a 85%^1,8 y la lenta recuperación inmunológica de los pacientes han permitido, incluso, empezar a suspender las quimioprofilaxis (ej. neumonía por P carinii y micobacteriosis atípica) así como los tratamientos de mantención supresivos de otras infecciones crónicas (toxoplasmosis cerebral y criptococosis meníngea principalmente)^12,13. Sin embargo, este espectacular avance ha ido asociado a un costo progresivo, inhabitual para enfermedades crónicas comunes (US$ 500-1.000 mensuales). Esto ha podido ser asumido por las sociedades industrializadas dados los mayores recursos disponibles y porque el balance económico es favorable, dado el ahorro en menores requerimientos de atención de complicaciones y gastos sociales por menor mortalidad/incapacidad de gente joven de edad productiva^14,15. No es igual para el resto del mundo, donde se concentra la inmensa mayoría de los pacientes y la falta de recursos imposibilita la implementación de terapia en la población. De hecho < 5% de la población mundial infectada está recibiendo tratamiento efectivo. Esto es particularmente cierto en Africa, Asia, Centroamérica y el Caribe. Terapias menos onerosas, por tanto menos complejas y potentes, han sido consideradas con particular atención por países con recursos limitados pero dispuestos a hacer un esfuerzo para implementar tratamientos: países latinoamericanos, de Europa del este y algunos asiáticos. Incluso organismos internacionales (ONUSIDA) y agencias de cooperación han mostrado interés en este tipo de terapias más básicas, lo que ha contrastado con posiciones de grupos científicos que han sostenido que sólo "las terapias que logran la máxima supresión viral son aceptables y efectivas para controlar la enfermedad"¹⁶. Terapias sub óptimas –de acuerdo a los estándares científicos– son ampliamente utilizadas en países con limitación de recursos, incluido Chile pero no han sido evaluadas adecuadamente. Este fue precisamente el objetivo inicial principal de este estudio. ¿Cuál es el efecto a mediano plazo de estas terapias subóptimas? ¿Hay algún rol para esta modalidad en el manejo de la enfermedad por VIH? La lamentable situación de que incluso estas terapias subóptimas fueran escasas permitió hacer una comparación con población similar pero sin tratamiento, lo que no había sido hecho previamente. Los autores están plenamente conscientes de los profundos reparos éticos que normalmente implica una situación así e hicieron el mayor esfuerzo para que la odiosa decisión de asignar tratamientos insuficientes a una mayor población, de similar necesidad terapéutica, no incluyera ningún criterio discriminatorio. El comité de ética institucional consultado avaló la ejecución del estudio al constatar que el seguimiento sólo registraría la situación real y generalizada de carencia de recursos. Dado los antecedentes de superioridad de la triterapia hubo pacientes que inicialmente o durante el seguimiento obtuvieron medicamentos por su cuenta para lograr una terapia más completa (TAR₃). Esto permitió, adicionalmente, hacer una comparación entre los resultados de TAR₂ y TAR₃ aunque el número de las últimas fue limitado. Una vez finalizado el período de seguimiento inicial se decidió hacer un seguimiento posterior en los casos tratados para ampliar el período de seguimiento y ver los resultados a más largo plazo. Ambas poblaciones fueron similares en general aunque hubo mayor proporción de mujeres en el grupo de tratamiento, lo que fue dado por programas especiales adicionales destinados a lograr tratamientos para madres de hijos pequeños. La mayor proporción de pacientes en etapa SIDA en el grupo TAR₃ fue dada por el esfuerzo especial hecho por pacientes más graves y sus familiares para optimizar el tratamiento. El estudio fue básicamente un seguimiento clínico y no consignó variables virológicas por no estar inicialmente disponible y porque los estudios publicados ya habían demostrado la poca duración de la respuesta virológica de la biterapia¹⁷. En rigor los resultados obtenidos son aplicables sólo a las combinaciones terapéuticas usadas, pero consideramos altamente probable que reflejen la consecuencia de cualquier terapia doble o triple en uso. El seguimiento fue de 526 y 477 días para casos y controles, respectivamente, promedios bastante mayores que los 336 (48 semanas) de los ensayos clínicos con antirretrovirales habituales. La evaluación tardía de los casos agregó hasta un año de seguimiento adicional a los sobrevivientes y tiempo variable a los abandonos y fallecidos. Los resultados del seguimiento inicial mostraron un claro beneficio de la terapia en términos de incidencia de nuevas infecciones oportunistas mayores y menores, otras complicaciones, frecuencia de hospitalización y mortalidad. Los resultados obtenidos confirmaron, con población nacional, lo obtenido en otros países: la efectividad de la terapia antirretroviral combinada en reducir la mortalidad (65%) complicaciones mayores (61%) y menores y las hospitalizaciones (74%). El 78% de los pacientes con TAR versus 55,5% de los sin terapia se mantuvo libre de complicaciones mayores durante el seguimiento inicial. En aquellos con TAR₃ la proporción fue aún mayor a pesar de haber iniciado el seguimiento en fase más avanzada de la enfermedad. Hubo clara significación estadística de las diferencias para el total de EDS, mortalidad y hospitalizaciones y para algunos eventos en particular: esofagitis por cándida, tuberculosis, micobacteriosis atípica y neumonías de tipo bacteriano. La reducción en neumonía por P carinii fue importante pero no alcanzó significación estadística probablemente debido a la alta frecuencia de profilaxis en ambos grupos (53%) que otorgaba un rol protector aun a los sin TAR. La reducción en mortalidad y EDS fue mayor en los pacientes con TAR₃ que los con TAR₂ respecto a los controles: 70 y 60%, 76 y 66% para mortalidad y EDS, respectivamente. Dado el pequeño número de pacientes en TAR₃, esta diferencia no tuvo fuerza para adquirir significación pero ha sido demostrada a otros estudios⁸. No se observó reducción en el caso de infección por CMV lo que puede deberse a la ya descrita reactivación de CMV al iniciarse TAR, probablemente por reconstitución inmunológica y recuperación de respuesta inflamatoria, previamente frenada, frente a infección preexistente¹⁸. No tenemos explicación para la mayor frecuencia de criptosporidiasis en los casos luego de iniciada TAR respecto a los controles. No hicimos un análisis económico del costo involucrado en el manejo de complicaciones y hospitalizaciones y en especial del ahorro derivado de la reducción de estos eventos en los casos, pero sin duda es un factor que debe tomarse en cuenta y cuantificarse para el cálculo del costo del manejo de la enfermedad por VIH y los ahorros que implica una TAR efectiva.

Si no se hubiera hecho el análisis tardío del estado de los pacientes tratados se podría haber concluido sólo lo que se acaba de presentar: la terapia antirretroviral es efectiva y, si bien la terapia más completa parece más efectiva, terapias más simples otorgan un beneficio adecuado, razonable y de utilidad en situaciones de limitación de recursos, lo que no es infrecuente frente a otras patologías. El seguimiento a más largo plazo mostró las consecuencias clínicas de lo ya demostrado, desde el punto de vista virológico, en relación a terapias de baja potencia (TAR₂): eficacia moderada con alta tasa de fracaso a mediano plazo. Se requirió cambio a terapia más completa (TAR₃) en la inmensa mayoría de los 101 pacientes que finalizaron seguimiento inicial en TAR₂ tanto por fracaso virológico (ya se disponía del examen en forma más generalizada) inmunológico y/o clínico. Más de la mitad de los pacientes en quien no se pudo cambiar falleció antes del año, lo que indica que este fracaso no era sólo de laboratorio. Sin embargo, sólo uno de los 40 pacientes que finalizaron el seguimiento inicial en TAR₃ y que tenían seguimiento adicional de 1 año había fallecido. Es alentador que sólo 1/70 pacientes con ajuste de terapia haya fallecido, pero debe considerarse que requirieron medicamentos de mayor costo que los iniciales y la exposición previa a TAR de eficacia parcial pudiera estar mermando sus posibilidades a futuro como lo han demostrado otros estudios^3,8. Una preocupación adicional en esta población que inició TAR subóptima es el potencial real de mayor contagio a terceros (por la mayor carga viral) y con cepas resistentes a medicamentos que, en combinaciones más potentes, son de primera línea. Esto ya había sido advertido por grupos nacionales¹⁹.

En conclusión, el estudio actual ha ratificado la utilidad de la terapia antirretroviral, ha ratificado la superioridad terapéutica y mayor duración de resultados de la triterapia y ha demostrado la poca duración de terapia subestándar, con abrupto fracaso al cabo de corto tiempo tratándose de una enfermedad crónica, con serias consecuencias para los afectados y potencialmente para el resto de la población. La pregunta inicial de si hay rol para TAR subestándar aún no tiene una respuesta definitiva pero claramente, si lo tiene, es muy restringido. No está definida la sub población en dónde podría ser útil y eventuales estudios para hacerlo presentan grandes dilemas éticos a menos que se asegure terapia de rescate a la población participante. Por el momento y tal como lo ha señalado la declaración de Durban¹⁶, aun en los países con escasos recursos, se debe aspirar a que el tratamiento para la infección por VIH tenga la mayor potencia posible, lo que de acuerdo a los medicamentos actuales implica el uso combinado de al menos 3 de ellos. En el caso de Chile el país debe y puede hacer más para lograr esta meta en toda la población infectada como parte de un adecuado control de la epidemia.

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