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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.7 Santiago jul. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000700003 

Tendencias en la etiología
de la meningitis bacteriana aguda
en niños chilenos, período 1989-1998.
Impacto de la vacuna
anti-H influenzae tipo b (Hib)

Etiology of acute bacterial meningitis
in Chilean children from 1989 to
1998. Impact of anti H influenzae
type b vaccine

José Manuel Díaz P1, Lía Catalán N1, María Teresa Urrutia L1,
Valeria Prado J, Walter Ledermann D, Carmen Mendoza N,
Santiago Topelberg V

Correspondencia a: Valeria Prado J. Fono/Fax: 7355855. e-mail: vprado@ machi.med.uchile.cl

Background: Acute bacterial meningitis still has a high mortality and rate of complications. Aim: To assess the impact of anti H influenzae vaccination on the epidemiology of acute bacterial meningitis in Chilean children. Material and methods: A retrospective study of hospital discharge records of patients with acute bacterial meningitis. Causative agents were studied globally, by hospital and by age group. The changes in etiology from 1989 to 1995 were also assessed. Between 1996 and 1998, only those patients with acute bacterial meningitis caused by H influenzae were recollected. Results: In the period prior to vaccination (1989-1995), 1000 cases were registered. The main causative agents were N meningitidis in 33.8%, H influenzas type b in 21.9% and S pneumoniae in 15.4%. The incidence of H influenzae decreased in the period from 36.4 to 9.9% (p<0.001) and the incidence of N meningitidis increased from 22.9 to 52.1% (p <0.001). The incidence of S pneumoniae did not change significantly. H influenzae predominated in children between 4 and 24 months of age and N meningitidis predominated in children over 25 months of age. In the period after the introduction of vaccination (1995-1998), there was a further decrease in the incidence of H influenzae from 10 to 2% (p <0.001). Until 1997, there was a considerable increase in the incidence of N meningitidis, specially in children over 25 months of age. It declined in 1998 to 38%. Conclusions: There was a reduction in the incidence of acute bacterial meningitis caused by H influenzae prior to the introduction of the vaccine against H influenzae type b. The decrease was more pronounced after the introduction of the vaccine (Rev Méd Chile 2001; 129: 719-26)
(Key-Words: Harmophilus influenzae type b; Meningitis, bacterial; Meningitis haemophily; Vaccination)

Recibido el 5 de enero, 2001. Aceptado en versión corregida el 27 de abril, 2001.
Financiamiento: Programa de Microbiología.
Programa de Microbiología y Micología, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad
de Chile. Hospital Luis Calvo Mackenna, Hospital Exequiel González Cortés,
Hospital Roberto del Río. Santiago de Chile.
1Alumnos de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile

La meningitis bacteriana aguda (MBA) constituye una emergencia médica, en la cual la detección precoz del agente, el rápido inicio de un tratamiento antibiótico adecuado, y el acceso a los adelantos tecnológicos en la terapia de cuidados intensivos, influyen en su evolución y pronóstico1.

A pesar de los progresos alcanzados, las complicaciones, secuelas (20-30%) y letalidad (10-20%) de esta patología se mantienen elevadas1-3, siendo la conducta terapéutica por parte del médico pediatra un factor determinante en el pronóstico4-6.

De acuerdo a los datos disponibles, en Chile el número de casos anuales de MBA fluctúa entre 600 y 9002,3. La tasa global de MBA para el país, según datos del Ministerio de Salud es de 6,8/100.000 habitantes el año 1993 y de 6,0 para el año 1998. Los < 2 años constituyen el grupo más afectado (72,6%), al igual que en otros países como EEUU, compartiendo una epidemiología similar1-4,7.

Hasta 1995 en niños chilenos < 5 años, tres agentes bacterianos eran responsables de 70-80% de las MBA: Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae1-4. Hib era responsable del 20 a 48% del total de MBA según diferentes estudios efectuados en Chile en la década de los noventa; en otros países en desarrollo como Brasil, China y Etiopía constituye el principal agente2,4,8-11. Además de ser una causa importante de meningitis, Hib causa celulitis, neumonía, artritis, septicemia y epiglotitis2,3,12,13.

El desarrollo y ulterior administración de vacunas conjugadas anti-Hib en países desarrollados ha demostrado una elevada eficacia para disminuir la morbilidad por este agente14. Han sido adecuadamente evaluadas, registradas y licenciadas cuatro tipos de vacuna anti-Hib en las cuales se ha conjugado el polisacárido capsular de Hib a diferentes proteínas transportadoras15-21. En nuestro país contamos con dos tipos de vacunas anti-Hib: PRP-HbOC (conjugado de oligosacárido capsular de Hib, PRP, con una proteína mutante de la toxina de Corynebacterium diphteriae) y PRP-T (conjugado con toxoide tetánico). Las vacunas conjugadas fueron introducidas en Chile a fines de 1992, al mercado de medicamentos y en estudios clínicos de Fase 2. Posteriormente la vacunación anti-Hib, fue incorporada al Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) a partir del 1 de julio de 1996, en esquema de 3 dosis (2, 4 y 6 meses de edad), siendo Chile el segundo país en Latinoamérica, luego de Uruguay, en tomar esta decisión. Se han administrado los 2 tipos de vacuna anti-Hib (PRP-T y PRP-HbOC) de diferentes manufacturas.

Se espera que al igual que en otros países, la administración programática de la vacuna anti-Hib, tenga un alto impacto en la incidencia de MBA por este agente, con una reducción prácticamente a cero al cabo de 5 años2,14,19.

Nuestros objetivos fueron analizar las variaciones etiológicas de MBA, en 3 hospitales pediátricos del Area Metropolitana de Santiago, Chile, previo a la introducción de la vacuna anti-Hib en el PAI, y luego determinar el impacto de esta última en la incidencia de Hib como agente de meningitis en la etapa inicial de implementación del programa rutinario de vacunación (período 96-98).

MATERIAL Y MÉTODO

Casos: Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, en el cual se revisaron todos los casos que cumplían con la definición de MBA, con manifestaciones clínicas y alteraciones del LCR compatibles con dicho diagnóstico, egresados de 3 hospitales pediátricos ubicados en 3 áreas geográficas de Santiago, en el período comprendido entre enero de 1989 y diciembre de 1995. Posteriormente entre enero de 1996 y diciembre de 1998, se recolectaron sólo los casos de MBA producidos por Hib, y el número total de MBA por año, en cada uno de los hospitales participantes del estudio: Hospital Luis Calvo Mackenna (HLCM), H Roberto del Río (HRR) y H Exequiel González Cortés (HEGC).

Recolección de datos. Se realizó desde los registros de egresos de las Unidades de Infecciosos y desde los registros del Laboratorio de Microbiología de cada uno de los hospitales participantes. Se analizó la distribución de agentes en forma global y por cada hospital; además la distribución de agentes etiológicos por grupos etarios, y las tendencias en la etiología de MBA observadas en el período 1989-1995. Entre 1989-1998, se analizó la incidencia de casos de MBA por Hib por cada hospital pediátrico.

Se registró la técnica en que se fundamentó el diagnóstico, considerando como etiología demostrada sólo si la bacteria se cultivó a partir de LCR y/o hemocultivo, o si se detectaron componentes antigénicos en LCR (látex).

Análisis estadístico. Se realizó a través del cálculo de c2, utilizando el Programa Epi-Info.

RESULTADOS

En el período entre 1989-1995, se registraron 1.000 casos de MBA en los 3 hospitales, siendo los principales agentes: N meningitidis n=338 (33,8%), H influenzae B n=219 (21,9%) y S pneumoniae n=154 (15,4%); otros agentes fueron S agalactiae n=79 (7,9%), bacilos Gram negativos n=24 (2,4%), Lysteria monocytogenes n=4 (0,4%) y otros agentes n= 14 (1,4%) (Tabla 1 y Tabla 2). En el período 1996-98 se registraron 380 casos de MBA en los 3 hospitales y en forma global se aprecia una disminución significativa de la incidencia de Hib (p <0,001). La proporción de casos de etiología desconocida varió entre 10 y 19% (=16,8%), similar en los 3 hospitales. La confirmación del diagnóstico etiológico fue cultivo positivo, Gram y/o látex en el 94,7% de los casos. El número de casos de MBA varió entre 108 y 185 por año.



En el análisis de las variaciones por año, se observó una disminución significativa de Hib de 36,4% a 9,9% (p=0,000001) y un aumento de N meningitidis B de 22,9% a 52,1% (p=0,000001). No se observó diferencias significativas en la incidencia de S pneumoniae, (p=0,07) (Figura 1).


Figura 1. Frecuencia de N meningitidis,H influenzae y S pneumoniae, en MBA en niños de tres hospitales de Santiago, período 1989-1998.

Respecto a la distribución etaria, en < 3 meses se agruparon: S ß hemolítico grupo B, bacilos Gram negativos, pero también S pneumoniae; Hib predominó entre los 4 y 24 meses, y N meningitidis en > 25 meses (Tabla 2).

Se observaron diferencias en las variaciones etiológicas de la MBA en los 3 hospitales: en HLCM y HRR la disminución en la incidencia de Hib se produjo entre 1990 y 91, en cambio en HEGC este cambio fue más tardío, entre 1993 y 94.

En cada uno de los 3 hospitales, durante el período 1989-1998, se observó una disminución significativa en la incidencia de casos de MBA por Hib, con 98,1% de descenso de los casos para el período (p <0,001) (Figura 2).


Figura 2. Tendencia de la incidencia anual de agentes de MBA entre 1989 y 1998.
pNm= 0.000001; pHib=0.000001; pSp=0.007

En un subanálisis, se comparó la incidencia de Hib en MBA, en el período 1989-1995 versus 1996-1998, y se observó que no hubo variación en el número total de casos anuales de MBA por hospital, pero aparece una disminución altamente significativa de la incidencia de Hib, en el período 1996-98 (p=0,0000005).

DISCUSIÓN

La presente revisión que incluyó un período de 10 años, muestra algunas características de las MBA que deseamos destacar: 73,1% de los casos ocurren en pacientes < 2 años, situación similar a las observaciones de otros autores chilenos1,3. Esta distribución de la MBA también ocurría en EEUU cuando la MBA presentaba una morbilidad y mortalidad importantes, en los inicios de la década de los 8013,14. Por lo tanto, cualquier estrategia de control de la MBA a través de la inmunización activa debe contemplar el uso de productos que resulten antigénicos en < 2 años.

Otro aspecto interesante es la alta proporción de confirmación etiológica, en 83,2% de los casos, cifra superior a otros estudios realizados en nuestro país1,3,4,12, lo que puede relacionarse con una optimización de las técnicas diagnósticas en los centros participantes. Esto es de vital importancia para una adecuada vigilancia epidemiológica de los agentes de MBA.

Durante el período de estudio, se detectó un aumento en la frecuencia relativa de N meningitidis específicamente del grupo B, que a partir de 1991 empezó a desplazar a Hib como principal agente de MBA, situación descrita anteriormente2,4, y con un desplazamiento hacia niños > 25 meses. La meningitis meningocócica tiene la característica de presentar brotes epidémicos en todo el mundo6 y desgraciadamente se ha tenido escaso éxito en obtener una vacuna anti N meningitidis B que resulte eficaz. En Chile, destaca el aumento de casos en los últimos años, lo que señalaría una situación hiperendémica de esta enfermedad, por lo cual se debe enfatizar su vigilancia epidemiológica.

La frecuencia de S pneumoniae se mantuvo constante a través del período analizado.

Dentro del panorama de la MBA, Hib está perdiendo vigencia como problema de salud pública gracias a la vacuna conjugada. En 3 centros pediátricos de Santiago observamos una disminución significativa en la frecuencia de Hib en MBA a partir de 1992, antes de la introducción de la vacuna al PAI. Esto puede ser efecto de estudios de Fase II con vacuna conjugada, realizados en 1992-93 (que incluyó la administración de 80.000 dosis en < 4 años) junto a su comercialización en Chile y su indicación en la práctica pediátrica privada, pese a no estar incorporados en el PA3. Se vendieron 171.000 dosis entre los años 1993 y 1996. Esto indica que la vacuna anti-Hib tuvo un impacto en la incidencia de este agente en infecciones invasivas aun cuando se administró sólo a una fracción de los susceptibles.

Posterior a la implementación del programa de vacunación contra Hib (1 de julio de 1996) se observó un descenso aún más dramático del número de casos de MBA por Hib; en uno de los centros se registró un caso en 1997, y en los otros dos hospitales no se registraron casos de MBA por Hib.

Lo observado en nuestro estudio se asemeja a lo ocurrido en otros países que implementaron programas de vacunación anti-Hib como EEUU, que en 1985 introdujo la vacuna no conjugada anti-Hib (PRP), aplicada a niños >24 meses13,14, la cual tuvo una eficacia de 80-90% para ese grupo de edad13. En 1987, EEUU aplicó su primera vacuna conjugada (PRP-D), que presentaba una mejor inmunogenicidad e inducción de memoria inmunológica, siendo administrada a niños >15 meses. En 1990 fueron licenciadas en dicho país las vacunas conjugadas PRP-HbOC y PRP-OMP, con eficacia demostrada en niños menores, siendo recomendadas a partir de los 2 meses13,20,21. Estudios recientes en EEUU han comunicado un descenso sustancial de entre 85%-95% en la incidencia de infecciones por Hib, especialmente en niños < 5 años13,14. La incidencia de meningitis por Hib, según el National Bacterial Meningitis Reporting System, cayó en 82% entre 1985-199113,22, manteniéndose el número de casos producidos por S pneumoniae.

Situaciones semejantes han ocurrido en otros países industrializados que han introducido vacunas conjugadas anti-Hib hace algunos años como Finlandia, Australia, Inglaterra, Canadá, España, Suecia, Holanda y Francia. En estos países, logrando una cobertura sobre el 90%, se ha observado una disminución en la incidencia de MBA por Hib entre el 90 a 99,4%. En estos países la incidencia de S pneumoniae se ha mantenido constante y N meningitidis con fluctuaciones13,14,18,23-31. Sólo una vigilancia epidemiológica en el tiempo podrá decir si el nicho ecológico de H influenzae tipo b será o no ocupado por otros patógenos o será reemplazado por Hemophilus de otros tipos capsulares o del grupo de los no capsulados.

Varios factores podrían explicar la eficacia de las vacunas conjugadas anti-Hib, uno de ellos estaría dado por una inmunidad muy eficiente a nivel de mucosas que impide la colonización por Hib y efectivamente estudios en países desarrollados han mostrado que estas vacunas disminuyen en forma significativa la tasa de colonización nasofaríngea13,32,35. Otro aspecto es la erradicación eficiente del agente mediante el uso de antibióticos parenterales como ceftriaxona para tratamiento de los casos y del uso profiláctico de rifampicina en los contactos14,36, todo lo cual disminuye la circulación de Hib y por último otro factor es la inducción de memoria inmunológica eficiente.

Considerando la experiencia acumulada en países desarrollados se podría esperar resultados similares en las comunidades del mundo en desarrollo, pero es necesario mantener una vigilancia epidemiológica estricta y mantenida en el tiempo.

Un aspecto negativo de estas vacunas conjugadas anti-Hib, es su costo elevado, lo cual limita la incorporación de ésta y de otras vacunas al PAI en países con escasos recursos. Una vía para superar este problema es re-evaluar el número de dosis necesarias para obtener una protección adecuada y en este sentido existen estudios interesantes tanto en población de niños chilenos como de países europeos con esquemas alternativos que incluyen un número menor de dosis o carga antigénica inferior por dosis5,18,30. Sería muy importante continuar estos estudios y tener recomendaciones claras a este respecto.

En conclusión, el uso programático de las vacunas conjugadas anti-Hib PRP-T y PRP-HbOC en niños chilenos ha mostrado ser una estrategia efectiva para el control de la MBA por Hib y por ende de otras infecciones invasivas por este agente y estas observaciones podrían constituir una posible guía para la introducción de esta vacuna en otros países latinoamericanos en los cuales las infecciones invasoras por Hib en < 5 años tienen una morbimortalidad importante37.

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