Gota familiar y nefropatía en una mujer joven. Caso clínico Familial gout and nephropathy in a young woman. Report of one case Alejandro Badilla P, Cecilia Rojas S.

Correspondencia a: Dr. Alejandro Badilla P, Departamento de Reumatología, Hospital San Juan de Dios. Huérfanos 3255, Santiago. E-mail: rbadilla@rdc.cl

We report a 29 years old woman with a chronic tophaceous gout, whose disease started at the age of 18. On clinical examination, the blood pressure was elevated. The laboratory assessment showed a serum uric acid of 15 mg/dl, a urinary uric acid of 155 mg/24 h, a creatinine clearance of 59 ml/min/1.73 m² and a uric acid excretion fraction off 1.3% (normal 7 to 12%). The clinical and laboratory features of this patient suggest the diagnosis of a familial juvenile gouty nephropathy (Rev Méd Chile 2001, 129: 666-670)
(Key-Words: Gout; Kidney diseases; Uric acid)

Recibido el 5 de diciembre, 2000. Aceptado en versión corregida el 16 de abril, 2001.
Departamento de Reumatología Hospital San Juan de Dios. Santiago de Chile.

Es bien sabido que la gota primaria afecta preferentemente a hombres en la edad media de la vida y en una franca menor proporción a las mujeres postmenopáusicas¹.

La gota juvenil es muy infrecuente, y en la mujer joven es excepcional. Cuando la enfermedad aparece en estos casos y en varios miembros de una familia hay que sospechar alteraciones en el metabolismo de las purinas, siendo las más importantes la deficiencia de la hipoxantina guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT) que en su forma completa se manifiesta como el síndrome de Lesch-Nyhan y también la hiperactividad de fosforibosil fosfato sintetasa (PRPP)². Ambas alteraciones se caracterizan por sobreproducción y excreción aumentada de ácido úrico por el riñón. Se transmiten ligados al cromosoma X, presentándose exclusivamente en hombres, aunque algunas mujeres portadoras de la superactividad de PRPP pueden expresar gota. Ninguna de estas dos patologías se asocia a insuficiencia renal crónica, pero se han descrito algunos casos de insuficiencia renal aguda por uratos en la deficiencia de HGPRT³.

La insuficiencia renal crónica a pesar de cursar en etapas avanzadas con uricemia elevada, rara vez conduce a gota. En esta asociación se describe una frecuencia menor al 1%^4,5. A medida que la filtración glomerular disminuye, la fracción excretada de ácido úrico aumenta al igual que la uricolisis intestinal, intentando así mantener la homeostasis. A la inversa, la hiperuricemia prolongada rara vez conduce a la insuficiencia renal crónica a menos que se asocie a otros factores de riesgo conocidos como hipertensión arterial, ateroesclerosis, obstrucciones post renales, etc.

CASO CLÍNICO

Mujer de 29 años que comenzó con artritis de primeras metatarsofalángicas en forma intermitente a partir de los 18 años. Estas cedían parcialmente con antinflamatorios no esteroidales (AINES). Algunos meses después se agregó artritis de tobillos en forma alternada. Permaneció en similares condiciones con 3 a 4 crisis inflamatorias por año siempre en tobillos. A los 27 años inició crisis inflamatorias más frecuente ahora en rodillas, codos, muñecas, metacarpofalángicas e interfalángicas. AI mismo tiempo nota aparición de "nódulos" (Figura 1) en codos, rodillas, tendones extensores de los dedos y tibial posterior izquierdo.

FIGURA 1 A.	FIGURA 1 B.

Dada la severidad de los síntomas acudió a los 28 años a un Centro Reumatológico donde se diagnosticó artritis reumatoidea, iniciando tratamiento con metrotrexato 7,5 mg semanal oral y prednisona 10 mg día oral el que mantuvo por un año sin respuesta.

A los 29 años, la evaluamos, se puncionó un "nódulo" en codo y se obtuvo abundante cantidad de cristales de urato (Figura 2). Se pesquisó además leve aumento de la presión arterial. El laboratorio mostró uricemia de 15 mg/dl, ácido úrico urinario de 155 mg en 24 h, clearence de creatinina 59 ml/min/1,73 m², sedimento urinario limpio, fracción excretada de ácido úrico de 1,3% (valor normal 7 a 12%), factor reumatoideo y anticuerpos antinucleares negativos.

FIGURA 2

La ecografía renal mostraba riñones de tamaño y forma normal sin signos de uropatía obstructiva.

Las radiografías mostraban erosiones típicas de gota (Figura 3) en primera metatarso falángica izquierda, aumento de volumen y erosión en segunda metacarpo falángica izquierda, aumento de volumen en interfalángica proximal del tercer dedo derecho y erosión en astrágalo derecho.

FIGURA 3A

FIGURA 3B

Se inició el estudio del grupo familiar del caso índice. Su padre, hipertenso fallecido a los cuarenta años por un accidente vascular cerebral sufría de gota al igual que 2 hermanos. Uno de éstos, había iniciado la gota a los 20 años con similares características clínicas y de laboratorio pero normotenso y con un clearence de 60 ml/min. El otro hermano con gota y una hermana que viven fuera del país no se pudieron estudiar. El análisis de su hijo de 8 años y del resto de los miembros de la familia fue normal.

DISCUSIÓN

El caso presentado podría corresponder a una nefropatía familiar juvenil asociada a hiperuricemia y gota (FJHN), patología descrita por primera vez por Duncan y Dixon⁶ en 1960. Desde entonces existen varias comunicaciones de familias afectadas, aunque en forma aislada, siendo las más grandes de origen japonés⁷.

Las características que las definen es el progresivo deterioro de la función renal en personas jóvenes, sin diferencia en relación al sexo, encontrándose hiperuricemia con marcada hipoexcreción renal de acido úrico, llegando a expresar gota en algunos casos.

La etiología es desconocida. Se han planteado distintas hipótesis al respecto: Secundario a nefropatía intersticial⁸, aumento de la reabsorción de uratos por aumento de la resistencia vascular renal⁹, un metabolito aún no identificado afectaría el manejo del ácido úrico a nivel del túbulo proximal⁵, un defecto hereditario causaría disminución de la secreción del ácido úrico⁵, aumento de la reabsorción de ácido úrico post secreción por aumento de actividad del carrier de aniones que en forma secundaria produciría apoptosis celular en el túbulo proximal¹⁰.

De los estudios genealógicos se ha podido determinar que se transmite en forma autosómica dominante con alta penetrancia, afectando varias generaciones e igual a hombres y mujeres. Se considera una enfermedad poco frecuente, sin embargo en la última década han aumentado los casos comunicados, totalizando cerca de 150 en 48 familias.

Se han realizado estudios con éxito destinados a mapear el gen de esta enfermedad, ubicándolo en una reciente publicación en el cromosoma 16 (16p12)^11,14.

El estudio histológico habitualmente muestra una nefritis tubulointersticial inespecífica, sin un sello histológico característico^4,9,12. Un trabajo publicado en 1998 revisó la histología a nivel del túbulo proximal, encontrándose un aumento de vacuolización, acumulación de lipofucsina, infiltración de linfocitos y células con condensación de cromatina10. Esta última es una característica morfológica típica de la apoptosis y para visualizarla mejor realizaron la técnica de TUNEL.

Postularon que el defecto en esta enfermedad, estaría en una sobreactividad del carrier de urato ubicado en la superficie de la membrana luminal del túbulo proximal encargado de la reabsorción post secreción de ácido úrico. Este carrier intercambia urato por aniones generando un medio ácido intratubular, noxa que reconocidamente induce apoptosis de las células tubulares. Todo lo anterior se iniciaría con una mutación en el gen que controla este transportador.

Habitualmente las manifestaciones clínicas se inician con una crisis de gota en un adolescente hombre o mujer. En algunos casos, el paciente puede dar el antecedente de poliurea previa. Dado lo poco común del caso, el médico indaga en la historia familiar encontrando una gran carga de gota o de patología renal en jóvenes.

Investigando a familiares de casos índices, se ha encontrado que durante la niñez se inicia la hipoexcreción de ácido úrico en forma asintomática que luego conduce a hiperuricemia y en algunos casos a gota³. La progresión de la enfermedad es poco predecible pero la insuficiencia renal crónica terminal que determina la mortalidad puede producirse en menos de 10 años, habitualmente en la tercera década de la vida. Del mismo modo pueden asociarse defectos en la concentración de orina y, en etapas más avanzadas, hipertensión arterial que constituye un signo de mal pronóstico.

Dado los pocos casos y la incierta etiología no existe un tratamiento definido y más aún al revisar la literatura se observan contradicciones.

Se ha propuesto que el alopurinol disminuiría la progresión a insuficiencia renal crónica, sobre todo si es usado en forma precoz (clearence >60 ml/min). Lo anterior se estudió en un seguimiento por un período de 4 a 29 años de un grupo de 31 pacientes en un centro de referencia inglés¹³.

El alopurinol disminuye la uricemia, la frecuencia de ataques de gota y la carga a filtrar en el glomérulo. Sin embargo, no modifica el fenómeno de hipoexcreción y si consideramos la hipótesis de hiperactividad del carrier de ácido úrico, no cambiaría el medio intratubular responsable del daño tubular.

Por esta razón se ha propuesto el uso de uricosúricos como benzbromarona asociados al alopurinol, ensayado con éxito pero en casos aislados¹⁰. La hipertensión y otras patologías que deterioran la función renal deben ser tratadas enérgicamente.

En este grupo familiar destaca la inusual frecuencia de gota y su presentación en jóvenes sin distinción de sexos. Dada la marcada hipoexcreción de ácido úrico y el deterioro de la función renal en el caso índice y su hermano se pueden descartar los defectos enzimáticos que se caracterizan por hiperproducción de ácido úrico y excreciones urinarias incluso mayores de un gramo al día.

Por la historia clínica compatible, lo inespecífico de los hallazgos histológicos descritos en la literatura y el nulo aporte en relación al tratamiento, se decidió no someter a la paciente a biopsia renal. Se inició manejo con alopurinol según clearence, aun con posibilidades de evitar la progresión del cuadro, estricto control de la presión y seguimiento del grupo familiar.

La confirmación diagnóstica definitiva de casos similares e incluso el consejo genético podrá realizarse a futuro, ya que el gen fue recientemente localizado.

REFERENCIAS

1. Puig JG, Michán AD, Jiménez ML. Female Gout: clinical spectrum and uric acid metabolism. Arch Intern Med 1991; 151: 726-32.

2. Becker MA, Losman MJ. Phosphoribosylpyrophosphate synthetase superactivity. A study of five patients with catalytic defects in the enzyme. Arthritis and Rheumatism 1986; 29: 880-8.

3. Moro F, Ogg CS, Simmonds HA, Cameron JS. Familial juvenile gouty nephropathy with renal urate hypoexcretion preceding renal disease. Clinical Nephrology 1991; 35: 263-9.

4. Reiter L, Mark A. Familial Hyperuricemic Nephropathy. American Journal of Kidney Diseases 1995; 25: 235-41.

5. Calabrese G, Simmonds HA, Cameron JS. Precocious Familial Gout with Reduced Fractional Urate Clearence and Normal Purine Enzymes. QJM 1990; 277: 441-50.

6. Duncan H, Dixon A St J. Gout, familial hyperuricaemia and renal disease. QJM 1960; 29: 127-35.

7. Naoto Y, Yamanaka H. Autosomal dominant transmission of gouty arthritis with renal disease in a large Japanese family. Ann Rheumatic Dis 1991; 50: 108-11.

8. Leumann E, Wegmann W. Familial nephropathy with hiperuricemia and gout. Nephron 1983; 34: 51-7.

9. Puig JG, Miranda ME. Hereditary nephropathy associated with hyperuricemia and gout. Arch Intern Med 1993; 153: 357-65.

10. Lhotta K, Gruber J. Apoptosis of tubular epithelial cells in familial juvenile gouty nephropathy. Nephron 1998; 79: 340-4.

11. Moro F, Cameron JS, Simmonds HA. Mapping the gene for familial juvenile hyperuricaemic nephropathy. Pharm. World Sci 1993; 15: F23.

12. Saeki A, Hosoya T. Newly discover familial juvenile gouty nephropathy in a japanese family. Nephron 1995; 70: 359-66.

13. McBride MB, Simmonds HA, Ogg CS. Efficacy of allopurinol in ameliorating the progressive renal disease in familial juvenile hiperuricaemic nephropathy (FJHN). A six years update. Adv Exp Med Biol 1998; 431: 7-11.

14. Kamatani N. Moritani M, Yamanaka H. Localization of a gene for Familial Juvenile hyperuricemic nephropathy causing underexcretion-type gout to 16pl2 by genome widelinkage analysis on a large family. Arthritis and Rheumatism 2000; 43: 925-9.