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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.5 Santiago mayo 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000500009 

ECLAMC: Estudio de 30 años
de vigilancia epidemiológica de
defectos de tubo neural en Chile
y en Latinoamérica

Results of thirty years of
epidemiological surveillance
of neural tube defects

Julio Nazer H, Jorge López-Camelo, Eduardo E Castilla.

Background: There is an urgent need to assess the impact, on the incidence of neural tube defects, of the recently implanted flour fortification with folic acid in Chile. The Collaborative Study of Congenital Malformations in Latin America (ECLAMC) has carried out an uninterrupted register of congenital malformations in the last thirty years Aim: To assess the epidemiology of neural tube defects in Chile and determine the most adequate base period to evaluate the effects of Folic acid fortification. Material and methods: analysis of ECLAMC database that has registered all births over 500 g from 1967. Results: From 1967 to 1999, there were 434.624 births in 18 hospitals in Chile and 3.586.569 births in 155 hospitals in the rest of Latin America. The rate of neural tube defects in Chile was 17.03 per 10.000, significantly higher than the rest of ECLAMC (14.88 per 10.000). The prevalence of neural tube defects has a statistically significant secular tendency to increase in the study period and is higher among stillbirths, newborns with a birth weight of less than 1500 g, women and offspring of mothers aged less than 19 years old. Conclusions: The period 1982-1999 is considered the best period for reference comparisons of the effects folic acid supplementation (Rev Méd Chile 2001; 129: 531-9)
(Key-words: Abnormalities; Genetics, medical; Neural tube defects)

Recibido el 27 de junio, 2000. Aceptado en versión corregida el 11 de enero, 2001
ECLAMC: Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas, Hospital
Clínico Universidad de Chile, Instituto Multidisciplinario de Biología Celular, La Plata,
Argentina. Instituto Osvaldo Cruz, Río de Janeiro, Brasil. Centro de Educación Médica e
Investigación Clínica, Buenos Aires, Argentina.

A comienzos de la década de los 90, trabajos randomizados mostraron que el ácido fólico (AF) o multivitamínicos que contuvieran AF, podían reducir significativamente el riesgo de volver a tener hijos con defectos del tubo neural (DTN), recurrencia familiar1-3. En 1992 el Servicio de Salud Pública de EE.UU. recomendó que todas la mujeres en edad fértil y que pudieran embarazarse, debían recibir 400 µg de AF diarios4.

Actualmente, pareciera estar demostrado que la administración periconcepcional de 0,4 mg (400 µg) diarios de AF previene la ocurrencia del 50% de los defectos de cierre del tubo neural y hasta el 70% de sus recurrencias (habiendo antecedente de un hijo con DTN) si la dosis es 10 veces mayor, de 4 mg diarios1-5. Por ello, es casi una rutina actualmente dar AF a las embarazadas, pero el problema está en que el cierre del tubo neural se completa a los 28 días de gestación y en la práctica son pocas las mujeres que consultan antes de esa fecha, incluso muchas de ellas a esa altura ni saben que están embarazadas. Consecuentemente, algunos países, como EE.UU. desde 1998, están recomendando la fortificación con AF de alimentos de consumo masivo, como harinas y cereales6.

Pero el problema se presentó al querer medir el efecto protector del AF, ya que las tasas de frecuencia de los DTN han estado cayendo sostenidamente en las últimas décadas y anteriormente al uso del AF, tanto en EE.UU. como en otros países desarrollados. Este fenómeno no sólo se debe al hecho de tener legalizado el aborto electivo de fetos con DTN diagnosticados prenatalmente por medio de la ecografía7 o la alfa fetoproteína8, sino también a una tendencia secular decreciente de causa desconocida, indirecta y vagamente atribuida a "mejorías en el estilo de vida"9.

Desde el 1° de enero del año 2000 y por disposición del Ministerio de Salud, se está fortificando en Chile la harina de trigo usada en la fabricación del pan, con 220 µg de AF por cada 100 g de harina con el objeto de tratar de prevenir la ocurrencia y recurrencia de DTN en la población. Como hay 83 g de harina en cada 100 g de pan, y como el consumo medio de pan en Chile es de por lo menos 200 g por persona por día, esta concentración resultaría en una suplementación de 364 µg diarios de AF, la que se aproxima en mucho a los 400 µg diarios, recomendados para la prevención de los DTN.

Por otra parte, como en Chile las tendencias seculares de DTN son estables o por el contrario, en aumento10 y como el aborto no está legalizado y no se espera que ello ocurra en el corto plazo, la situación actual es un momento ideal y único para medir la esperada disminución de las tasas de prevalencia al nacimiento de estas malformaciones, ya que se tendría una frecuencia de base conocida que nos permitirá comprobar si la medida tomada por las autoridades de la Salud han sido beneficiosas haciendo caer las frecuencias anteriores y en qué medida.

En Chile existen maternidades participantes del ECLAMC (Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas)11 desde 1969, las que han mantenido un registro ininterrumpido de malformaciones hasta la fecha. Durante estos 30 años ECLAMC-Chile ha estado monitorizando las frecuencias de las malformaciones congénitas con periodicidad trimestral y corresponde a alrededor del 10% de los nacimientos del ECLAMC.

En publicaciones anteriores10,12-15 hemos comunicado en forma periódica las tasas de prevalencia al nacimiento de los DTN y de otras malformaciones congénitas en las maternidades chilenas participantes en el ECLAMC.

El presente trabajo ha tenido como objetivo principal la descripción epidemiológica de los DTN en ECLAMC-Chile, determinando el período de base más adecuado para obtener frecuencias esperadas con las que comparar frecuencias futuras.

Sus objetivos específicos han sido, respecto a los DTN: 1. Analizar la variación geográfica de la frecuencia. 2. Analizar la tendencia secular. 3. Determinar las frecuencias de referencia más adecuadas posible con los datos existentes. 4. Comparar las frecuencias de ECLAMC-Chile con las del resto del ECLAMC en los períodos de frecuencia homogénea determinados en el objetivo anterior. 5. Describir y comparar la frecuencia en ECLAMC-Chile y el resto del ECLAMC para factores de riesgo, con el fin de identificar grupos de riesgo en Chile.

MATERIAL Y MÉTODO

El material corresponde a los datos existentes en la base de datos del Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas: ECLAMC16. El ECLAMC incluye a todos los nacimientos, vivos y mortinatos, de 500 g de peso o más, excepto en el período inicial, 1967-1978, en el que sólo se registraron los nacidos vivos.

La muestra disponible es de 4.021.193 nacimientos ocurridos en el período 1967-1999 en 173 hospitales del ECLAMC que para fines del estudio, ha sido dividida en dos submuestras: Chile con 434.624 nacimientos ocurridos en el período 1969-1999 en 18 hospitales y Resto: con 3.586.569 nacimientos ocurridos en el período 1967-1999 en 155 hospitales de otros países sudamericanos del ECLAMC. Ambas submuestras son comparables porque todos los hospitales utilizaron las mismas definiciones operativas descritas en el Manual Operacional del ECLAMC13.

Este estudio es descriptivo, transversal, de base hospitalaria, que analiza la frecuencia de defectos de tubo neural según su distribución geográfica (interhospitalaria), temporal (secular) y de factores de riesgo en ECLAMC-Chile y compara las respectivas distribuciones con las observadas en el resto del ECLAMC. A los fines de este estudio, los defectos del tubo neural (DTN) incluyen a todos los casos de anencefalia, espina bífida y cefalocele, aislados o asociados con otras anomalías congénitas en el mismo niño.

La frecuencia de DTN fue analizada en las siguientes variables definidas: hospital: lugar de nacimiento del recién nacido; tiempo: en unidad año de nacimiento; tipo o dependencia del hospital: gratuito y privado; nacido: vivo, muerto y nacido vivo muerto antes del alta hospitalaria; Sexo: masculino, femenino, indefinido; peso al nacimiento: en 3 intervalos: £1.500 g; entre 1.501 y 2.500 g, y >2.500 g; orden de gravidez en 3 categorías: primípara, 2 y 3 gravideces y más de 3; edad materna en 4 intervalos: £ 19 años, entre 20 y 29, entre 30 y 39 y de 40 o más años.

Las tasas por 10.000 nacimientos fueron obtenidas para cada variable con respectivos intervalos de confianza al 95% según distribución de Poisson. La comparación de las tasas fue realizada por el método de intervalos y obtenida la razón de tasas de incidencia (IRR) a través de la razón entre la frecuencia del defecto observad a en ECLAMC-Chile y el resto del ECLAMC.

La tendencia secular fue obtenida con un modelo de regresión de Poisson con las tasas de la frecuencia observada en cada año como variable dependiente y como variables independientes se consideró al año de nacimiento y al cuadrado del año de nacimiento.

Para determinar períodos de tiempo de frecuencia homogénea ha sido utilizada la prueba de c2 de homogeneidad. Para ello se fueron agrupando en períodos de tiempo y secuencialmente las frecuencias observadas en cada año, hasta que la incorporación de un nuevo año determinara un c2 significativo. A partir de ese año el comienzo de un nuevo período era determinado, continuando este procedimiento hasta incorporar el último año del estudio.

RESULTADOS

Frecuencias por hospital. La Tabla 1 muestra el número de nacimientos y de casos de anencefalia, espina bífida, cefalocele y del total de defectos de tubo neural (DTN) en ECLAMC-Chile y en el resto del ECLAMC. También se indica el período en que participó el hospital en el ECLAMC.


La tasa de anencefalia observada en ECLAMC-Chile durante el período 1969-1999 fue de 7,16 por 10.000 (IC 95%: 6,37-7,98), significativamente mayor (p<0,001) a la observada en el ECLAMC 6,06 (IC 95%: 5,83 - 6,34 ). La tasa en Clínica Las Condes de Santiago fue menor (p=0,002), 1,35 (IC 95%: 0,00 - 4,72) y la del Hospital Grant Benavente de Concepción de 13,64 (IC 95%: 10,61 -17,24) fue mayor a la de ECLAMC-Chile (p<0,001).

La tasa de espina bífida observada en ECLAMC-Chile durante el período 1969-1999 fue de 8,61 por 10.000 (IC 95%: 7,75-9,53), significativamente mayor (p<0,001) a la observada en el resto del ECLAMC (7,21 /10.000 (IC 95%: 6,93-7,49). La tasa en el Hospital Higueras de Talcahuano fue menor (p=0,002), 5,43 por 10.000 (IC 6,93-7,49) y la del Hospital Regional de Rancagua de 16,72 por 10.000 (IC 95%: 10,96-24,22) fue mayor a la de ECLAMC-Chile (p<0,001).

La tasa de cefalocele en ECLAMC-Chile 2,09 por 10.000 (IC 95%: 1,68- 2,58), no difiere significativamente (p=0,123) de la del resto del ECLAMC 1,87 por 10.000 (IC 95%: 1,97-2,01) y las tasas observadas entre los hospitales chilenos fueron homogéneas.

La tasa de DTN en ECLAMC-Chile 17,03 por 10.000 (IC 95%: 15,79-18,25) fue significativamente mayor que la del resto del ECLAMC 14,88 por 10.000 (IC 95%: 14,47-15,27). La tasa en la Clínica Las Condes de Santiago fue menor 6,74 por 10.000 (IC 95%: 2,12-3,37) y las de los hospitales Grant Benavente de Concepción de 27,28 por 10.000 (IC 95%: 22,92-32,21) y del de Rancagua 32,29 por 10.000 (IC 95%: 24,22-42,10) fueron mayores a la del total de ECLAMC-Chile.

Tendencia secular en ECLAMC-Chile. La tasa de anencefalia en ECLAMC-Chile aumenta linealmente en el tiempo (b=0,560, Z=3,30; p=0,001) El componente cuadrático también es significativo (b=-0,031, Z=-3,14; p=0,002)

La tasa de espina bífida en ECLAMC-Chile aumenta linealmente en el tiempo (b=0,436, Z=2,91; p= 0,004) y el componente cuadrático es significativo (b=-0,002, Z=-2,73, p=0,006)

No se observa aumento lineal en el tiempo en la frecuencia de cefalocele (b= 0,097, Z=-0.35; p= 0,720) ni variación en el componente cuadrático (b=0,001, Z=0,44, p=0,658).

La tasa del DTN muestra una tendencia linear en aumento (b=-0,404, Z=3,79; p<0,001) y el componente cuadrático es significativo (b=0,002, Z=-3,52; p<0,001) (Figura 1).


Figura 1. Tendencia secular en la submuestras de ECLAMC-Chile y en el Resto del ECLAMC, expresada en tasas x 10.000 nacimientos.
Modelo de ajuste: Regresión de Poisson:

ECLAMC-Chile: b (lineal) = 0,404, b (cuadrático) = -0,020
ECLAMC b (lineal) = 0.041, b (cuadrático) = -0,001

Las bandas indican los intervalos de confianza al 95% de los coeficientes del modelo

Períodos de frecuencia homogénea de los DTN en ECLAMC-Chile. La Tabla 2 muestra los períodos de tiempo con frecuencia homogénea de los DTN en ECLAMC-Chile y la comparación con las frecuencias observadas en el resto del ECLAMC para los mismos períodos. Cuatro períodos de frecuencia homogéneos fueron determinados por la prueba de homogeneidad de ji-cuadrado. La tasa observada en ECLAMC-Chile en el período 1969-1973 fue significativamente menor (p=0,011) a la observada en el resto del ECLAMC (IRR=0,66) y en los períodos restantes (a partir de 1974) fue significativamente mayor a la observada en el resto del ECLAMC.


Factores de riesgo (Tabla 3). En las maternidades chilenas, las mayores tasas de DTN se observan en mortinatos (416,51 /10.000), en nacimientos con peso < de 1500 g (288,56/10.000), entre 1501 a 2.000 g (58,96 /10.000), en sexo femenino (23,89 /10.000), en madres de 19 años o menos (24,39/ 10.000) y en mujeres multíparas (Gesta 4 o +) (21,11/10.000).


La frecuencia de DTN en ECLAMC-Chile (17,03 /10.000) es aproximadamente el 15% (IRR= 1,14) mayor a la del resto de los hospitales del ECLAMC (14,88/10.000). Esta relación es significativamente mayor en mortinatos (2,01), muy bajo peso (1,77), bajo peso (1,41), madres de 19 años o menos (1,36) multíparas (1,36) y sexo femenino (1,29).

DISCUSIÓN

La reciente disposición del Ministerio de Salud para la prevención de defectos de cierre del tubo neural (DTN) mediante suplementación alimentaria de ácido fó1ico (AF), ha determinado la necesidad de actualizar los conocimientos sobre la epidemiología de este grupo de anomalías congénitas en ECLAMC-Chile y, ante tal coyuntura, es obligación del ECLAMC el hacer pública la información al respecto, cuidadosamente recogida a lo largo de los últimos 30 años.

La mayor frecuencia de DTN en ECLAMC-Chile que en el resto del ECLAMC viene a confirmar datos ya publicados por el ECLAMC17. La observación de una frecuencia más alta de DTN en general y de espina bífida en particular, en los hospitales de Rancagua y Concepción, pueden responder a variaciones de averiguación y/o metodológicas entre hospitales, si bien que no puede descartarse que reflejen diferencias reales entre poblaciones.

En el período inicial del ECLAMC, 1967-1973, la frecuencia en ECLAMC-Chile fue significativamente menor a la del resto del ECLAMC y recién a partir del año 1974 y hasta 1999 esta frecuencia supera significativamente a la del resto del ECLAMC. Este fenómeno es difícil de interpretar ya que el ECLAMC comenzó a registrar malformaciones en mortinatos a partir de 1978 y como más de la mitad de las anencefalias nacen muertas, las diferencias anteriores a 1978 pueden deberse a diferencias de grado de registro y a diferencias en proporción de casos de DTN nacidos muertos. Es bien sabido que los sistemas de registros se autoeducan y consecuentemente mejoran su cobertura, lo que se refleja en tendencias seculares en aumento11. El autoaprendizaje de un registro nuevo y la extensión de cobertura a los nacidos muertos en 1978 deben ser los principales factores de la tendencia secular en aumento registrada por el ECLAMC en el período 1967-1981. Este último año incluye un pico de frecuencia en dos trimestres de un único hospital (J.J. Aguirre) que puede deberse a una mera fluctuación al azar.

El período 1982-1999 es el mejor período disponible de referencia para derivar valores esperados de DTN para comparar con las frecuencias a ser observadas a partir del año 2001 en la población periconcepcionalmente suplementada con ácido fólico. Las ventajas de este período son, 1) suficiente número de nacimientos (más de 300.000), 2) su actualidad, extendiéndose hasta 1999, 3) sin llegar a ser inmediato anterior ya que el 2000 pudiera incorporar parte de la tendencia, si existe, que afecte al año 2001 con el que se va a comparar, 4) buena cobertura de nacidos muertos y, fundamentalmente, 5) dispone de denominadores para factores de riesgo que permitirían identificar grupos poblacionales de riesgo.

Respecto a los factores de riesgo ECLAMC-Chile registra más defectos de tubo neural en nacidos muertos, y en recién nacidos con bajo peso. Por otra parte pareciera que madres menores de 19 años y multíparas son un grupo de riesgo para estos defectos en ECLAMC-Chile.

Un hecho que llama la atención es la frecuencia por sexo. La tasa de recién nacidos masculinos en ECLAMC-Chile no difiere de la tasa de sexo masculino del resto del ECLAMC (13,47 y 13,40/10.000 respectivamente), dando la impresión que la diferencia entre las tasas en ECLAMC-Chile y el ECLAMC sean a expensas del sexo femenino (23,89 y 18,53 /10.000). Esta mayor frecuencia de DTN en recién nacidos de sexo femenino ya había sido comunicado por nosotros en 199010 y 199618 y por otros autores: Carter 1974, Janerich 1975, Miryamthopoulus 1982, Seller 1987 y Hall 198819,20-23.

Este fenómeno ha sido asociado al hecho que el feto femenino necesita más gonadotrofina coriónica humana que el feto masculino para cerrar el tubo neural20 y que cualquier defecto en la función de la hormona podría causar un aumento de varios defectos del Sistema Nervioso Central, tales como los DTN. Según Janerich20 la gonadotrofina coriónica humana puede ser detectada en el plasma y orina maternos después de los 10 días de la ovulación, alcanzando el máximo a los 50 días después de la fecundación. La parte anterior del tubo neural no se cierra sino hasta después de los 25 días postconcepcionales, que es cuando la hormona está todavía en niveles muy bajos. En cambio el tubo neural posterior no se cierra completamente hasta los 45 días después de la fertilización, que es cuando los niveles son altos. Por lo tanto, el riesgo para anencefalia sería mayor que para espina bífida si se presenta algún problema con la hormona.

A pesar de aceptada la predisposición genética de los DTN, los agregados familiares de estas malformaciones no presentan un patrón de herencia mendeliano22. El riesgo estimado para la recurrencia de cualquier tipo de DTN en el producto del embarazo siguiente es de aproximadamente del 5%, riesgo que se incrementa si el número de hermanos afectados aumenta. El riesgo de recurrencia de DTN tiende a ser mayor entre los niños femeninos. Por ejemplo, hay un RR de 5% después de un nacimiento de un hermano masculino, hijo de padres sanos y 6% después de uno femenino. Después de dos afectados el RR aumenta al 8% para el nacimiento de masculinos y al 16 para femeninos22.

La creciente prevalencia de anencefalia en sexo femenino y en productos de madres primíparas ha sido comunicada hace muchos años por el Prof Ricardo Cruz-Coke, quién sugirió que ello fuera consecuencia de la implementación en ECLAMC-Chile de medidas efectivas de planificación familiar, a partir de la década de 196023,24. Por otra parte, la incidencia de los DTN ha sido correlacionada con otros problemas reproductivos tales como mayor frecuencia de aborto espontáneo en la gestación anterior25, subfertilidad y tratamiento por subfertilidad26. Todas estas evidencias indican la complejidad en la interpretación de las asociaciones con sexo y paridad observadas en el presente trabajo. No obstante, a los fines de identificación de los grupos de riesgo, dichas variables continúan siendo válidas aunque no se entienda el rol etiopatogénico de ellas.

En respuesta a los 5 objetivos específicos concluimos que: Hay una alta frecuencia en ECLAMC-Chile de DTN, en especial algunas ciudades al sur de Santiago, como Rancagua y Concepción, existe una tendencia secular en aumento de la frecuencia de espina bífida y de anencefalia, pero no de cefalocele. La mejor frecuencia de referencia de los DTN es la del período 1982-1999. No siempre ECLAMC-Chile tuvo mayor frecuencia que el resto del ECLAMC, fenómeno que se evidencia a partir de 1974. Las mujeres jóvenes y multíparas son un grupo de mayor riesgo para DTN en ECLAMC Chile y que los fetos femeninos tienen mayor riesgo de presentar DTN. Las diferencias en las tasas entre ECLAMC-Chile y ECLAMC-Resto se ven sólo para el sexo femenino, ya que para el masculino las tasas son idénticas. ECLAMC-Chile tiene mayor frecuencia de DTN en mortinatos y en recién nacidos de peso bajo que el resto del ECLAMC.

Correspondencia a: Julio Nazer H, Unidad de neonatología hospital Clínico Universidad de Chile. Santos Dumont 999 Independencia, Santiago-Chile. Fono 56-2-2774106.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) y la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, de Argentina; el Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) y el Programa de Apóio à Pesquisa Estratégica em Saúde da Fiocruz. (PAPES), Brasil.

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