Posibles determinantes perinatales de morbilidad en la edad adulta Possible perinatal determinants of adult diseases Sofía Aros A, Fernando Cassorla G.

Recently, several groups have studied the influence of possible noxious elements present in the intrauterine environment which may favor the development of several diseases in the adult. There is evidence of an increased prevalence of some disorders in special risk groups of fetuses. In the small for gestational age patient, a form of "programming" may occur which produce metabolic changes in the fetus in response to malnutrition. There are several other associations described, but in most of them the precise pathogenic mechanisms involved have not been elucidated. In this article we present evidence of several disorders which develop in the adult and their relationship with conditions during fetal life. Finally, we offer some recommendations to diminish these risks (Rev Méd Chile 2001; 129: 307-15).
(Key-words: Fetal development; Prenatal diagnosis; Preventive medicine)

Recibido el 26 de diciembre, 2000. Aceptado en versión corregida el 16 de enero, 2001.
Trabajo preparado por invitación de los editores de la revista
Departamento de Pediatría Campus Centro e Instituto de Investigaciones Materno Infantil
(IDIMI). Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago de Chile

La programación es el fenómeno por el que estímulos o injurias producidas durante períodos críticamente sensibles en la vida fetal, pueden tener consecuencias a largo plazo, lo que está establecido en animales de experimentación¹. Hay evidencias de que esto sucede también en humanos. Estos estímulos pueden ser generados endógenamente por la madre o ser ambientales. Se ha estudiado cómo influyen elementos del período perinatal en el desarrollo del niño y si pueden estar asociados con aumento del riesgo de algunas enfermedades crónicas del adulto.

Se sabe que en la mayoría de las enfermedades de la edad adulta están involucrados al menos dos componentes: uno genético y uno ambiental postnatal. En la última década, se han acumulado evidencias epidemiológicas de la importancia de otro factor, que se refiere a las condiciones ambientales a las que se expone un individuo durante su desarrollo embrionario y fetal. Principalmente se ha estudiado al grupo de niños pequeños para edad gestacional (PEG), en quienes se ha observado mayor incidencia de varias patologías. Se postula que los mecanismos metabólicos a los que recurre el feto in utero para adaptarse a la malnutrición persisten a través de una programación. Ello puede ser adverso en la vida postnatal, ya que puede causar modificaciones en los niveles de insulina, el factor de crecimiento símil a insulina tipo 1(IGF-1) y la hormona de crecimiento, entre otros².

En Chile, el control prenatal se realiza en forma bastante organizada y logra una cobertura de la mayoría de las mujeres embarazadas. Si bien la gran mayoría de los recién nacidos (RN) son de término y con peso adecuado para la edad gestacional, existe un grupo de niños PEG que corresponde a los que se ubican bajo el percentil 10 en las tablas chilenas confeccionadas por la Dra. Gabriela Juez. Hay factores maternos conocidos que influyen en el crecimiento intrauterino y en el peso de nacimiento del niño, como el estado nutritivo, diabetes, hipertensión arterial, consumo de tabaco, alcohol y drogas, pero probablemente existen otros no identificados aún.

En este artículo se analizan los principales estudios realizados acerca de los posibles determinantes perinatales de morbilidad en la edad adulta, para intentar definir grupos de riesgo y establecer posibles intervenciones para atenuar su impacto.

CRECIEMIENTO

La exposición precoz intrauterina del feto a malnutrición, a hiperglicemia, tabaco, alcohol y otras noxas, puede resultar en una alteración del crecimiento fetal produciendo un recién nacido PEG. La calificación de PEG se refiere al tamaño corporal al nacer, específicamente el peso para cierta edad gestacional. La condición de PEG es a menudo, pero no necesariamente, la consecuencia de un retardo del crecimiento intrauterino, que se refiere a que el feto tiene una baja velocidad de crecimiento. Los efectos del ambiente intrauterino sobre el crecimiento fetal ocurren a través de mecanismos que no han sido establecidos con precisión. Estudios en ratas³ demuestran que la desnutrición precoz impide la división celular, lo que resulta en una alteración irreversible del crecimiento por disminución del número de células. El déficit de zinc en etapas precoces del embarazo induce malformaciones congénitas y abortos, y si es mantenido durante toda la gestación puede llevar a retardo del crecimiento intrauterino, prematurez y complicaciones del parto⁴. El eje somatotrófico parece jugar un rol importante en el retardo de crecimiento de origen prenatal, observándose un patrón sugerente de resistencia a la hormona de crecimiento⁵.

En los niños PEG encontramos frecuentemente una alteración del crecimiento en los primeros años de vida; pero la mayoría de ellos, independientemente de si son de pretérmino o de término⁶, experimentan en el período postnatal la fase de recuperación, llamada catch-up growth o crecimiento compensador que ocurre cuando se restauran condiciones más favorables⁷. La mayoría de estos pacientes normalizan su talla hacia los 2 años de edad. Diez a 15% de estos niños no exhiben esta recuperación⁶, y muestran un déficit de talla durante la infancia que resulta en una talla baja en la edad adulta. Aunque es esencial para la recuperación del crecimiento, este fenómeno de crecimiento compensador podría estar asociado con consecuencias adversas por alterar la composición corporal en la vida tardía. Los recién nacidos con bajo peso de nacimiento tienen escasa masa muscular, y pueden desarrollar un elevado índice de masa corporal en la infancia debido al aumento de la masa grasa, desproporcionado con masa magra⁸. También se postula que la ganancia de peso postnatal acelerada podría ser dañina por sí misma, si el número de células es reducido y el catch-up se logra por el crecimiento de una masa celular limitada⁹.

En una cohorte de 55.760 niños del Proyecto Perinatal Colaborativo Nacional en Estados Unidos¹⁰ se documentó que 6% de estos recién nacidos tienen retardo de crecimiento intrauterino (RCIU). Las madres de estos niños eran significativamente de menor peso y talla que la población general, su ganancia ponderal durante el embarazo era menor y la tasa de tabaquismo era más alta que la población general. Para evaluar la influencia de los factores genéticos y ambientales se estudió una cohorte de hermanos de igual sexo, uno con RCIU y el otro con peso normal, y se observó que los hermanos de niños con RCIU también tuvieron significativamente menor peso y talla al nacer. Los niños con RCIU tenían peso y talla menor a los 7 años de edad en comparación con la población general y con sus hermanos de peso adecuado al nacer. El promedio de Z score era -0,5 desviación estándar (DS) en ambos parámetros, lo que a los 7 años corresponde a un déficit de 1,6 kg de peso y 2 cm en talla. La magnitud del déficit de crecimiento en niños con RCIU era independiente de la severidad del retardo al nacer, y de otros factores pre y postnatales, como peso materno, ganancia ponderal durante el embarazo, tabaquismo, pre-eclampsia, hipertensión arterial y diabetes en la madre. También era independiente del sexo, peso, talla, circunferencia craneana, índice ponderal y puntaje de Apgar del niño al nacer. Tampoco diferían en esas variables los que presentaban crecimiento compensador de los que no lo hacían. Esto sugeriría que pesarían más los factores genéticos que los ambientales en la persistencia de los efectos del RCIU en el crecimiento. Es posible que muchos niños con RCIU sean genéticamente pequeños, lo que es apoyado por el aumento de la prevalencia de RCIU en algunas familias y por el descubrimiento de alteraciones genéticas en niños con RCIU¹¹. La influencia del ambiente aún no está claramente establecida.

Aunque el mecanismo del crecimiento compensador no está claro, se ha demostrado que más del 60% de los niños con talla baja nacidos PEG tienen alteraciones en la secreción de GH y/o niveles disminuidos de factores de crecimiento¹2. Se han utilizado muchos esquemas de tratamiento con GH en este grupo de niños^5,13,14 y demuestran que la terapia hormonal induce una aceleración en el crecimiento linear, normaliza la talla durante la infancia y logra mantener un ritmo de crecimiento satisfactorio. Estos logros tienden a mejorar el perfil sicológico de estos pacientes y promueven su inserción social. A través de mecanismos no bien comprendidos, el apetito parece influir en la recuperación ya que los niños PEG son frecuentemente inapetentes. El tratamiento con GH tiende a mejorar el apetito, lo que permite especular que el efecto anabólico de GH tiene un efecto positivo en la ingesta de alimentos y esto juega un rol adicional en el crecimiento compensador¹³. El tratamiento con GH es bien tolerado, aunque parece requerir dosis superiores a la terapia convencional y hasta ahora no se ha observado efectos adversos significativos^5,13. Falta determinar si la talla adulta de los pacientes tratados con GH es superior a lo esperado para poder concluir si el tratamiento afecta este importante parámetro.

SISTEMA CARDIOVASCULAR

Parece que la vida fetal es un período crítico para el desarrollo de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Tanto la desnutrición como la excesiva disponibilidad de nutrientes durante el embarazo pueden afectar al individuo antes del nacimiento y durante la vida postnatal. Se ha establecido que los recién nacidos pequeños y grandes para edad gestacional tienen mayor riesgo de patología cardiovascular.

Varios estudios en grandes cohortes, 13.249 hombres en Reino Unido y 7.012 en Suecia, relacionan el bajo peso de nacimiento con un mayor riesgo de enfermedad coronaria⁸. Se postula que la compleja adaptación intrauterina que sufre el feto ante los factores que afectan su crecimiento se perpetúa en una programación patológica que se traduce en mayor riesgo del denominado Síndrome X que agrupa diabetes tipo 2, hipertensión arterial, alteraciones del perfil lipídico e hiperinsulinemia. En un estudio en Helsinski⁸ en 3.641 varones nacidos entre 1924 y 1933, se documentó que el grupo con mayor riesgo de enfermedad coronaria son los recién nacidos con bajo peso de nacimiento que aumentan su índice de masa corporal durante la niñez y adolescencia. Este hallazgo apoya estudios previos que muestran que un alto índice de masa corporal (IMC) en la infancia está relacionado a altas tasas de mortalidad por enfermedad coronaria¹⁵. Pequeños aumentos en la masa corporal de la infancia pueden pronosticar grandes diferencias durante la etapa adulta. Un seguimiento del crecimiento en adolescentes con sobrepeso en Harvard¹⁶, muestra que los efectos de la elevada masa corporal en la infancia es independiente de la masa corporal como adulto. Los hombres con mayor riesgo de enfermedad coronaria reflejan la combinación entre mala nutrición prenatal y exceso de alimentación postnatal, lo que además habitualmente se relaciona con madres con alto IMC. Las madres con sobrepeso proveen un inadecuado ambiente uterino al feto, y no es claro si estas madres influirán luego en la recuperación directamente a través de la lactancia o por mayor oferta de alimentos. Las condiciones socioeconómicas y las infecciones durante la infancia de estos niños parecen no afectar la incidencia de enfermedad coronaria.

En relación a la hipertensión arterial, se ha evidenciado que los hijos de madre diabética (HMD) tienen presión arterial (PA) sistólica en promedio 8 mmHg más alta y PA media 4 mmHg más alta que los hijos de mujeres con curva de tolerancia a la glucosa normal durante el embarazo¹⁷. También se observó una relación entre el metabolismo lipídico de la madre y la PA del adolescente, ya que a mayores niveles de ácidos grasos libres y de betahidroxibutirato en el segundo y tercer trimestre de gestación, más alta era la presión diastólica y media del hijo. Esta relación era independiente del IMC, el perfil lipídico y la tolerancia a la glucosa del niño. Los mecanismos involucrados en estas alteraciones no están establecidos con precisión. Otros estudios demuestran que la PA materna elevada durante el embarazo se asocia a PA más alta en niños de 10 a 15 años¹⁸. Está documentado que existe una relación inversa entre el peso de nacimiento y la PA en la infancia y la edad adulta. El mecanismo involucrado sería programado in utero durante una etapa precoz, ya que hay estudios que demuestran una asociación inversa entre la PA y el tamaño placentario a las 20 semanas de gestación¹⁹. Algunos factores nutricionales, como la anemia temprana en el embarazo se relacionan con volumen placentario, y a través de esto podrían influir en la PA del niño en etapas posteriores.

METABOLISMO, DIABETES Y OBESIDAD

El síndrome de resistencia a insulina, caracterizado por hiperinsulinismo, hipertensión arterial y dislipidemia se asocia con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular ateroesclerótica²⁰. Hay factores de riesgo para el desarrollo de este síndrome que se pueden pesquisar en la infancia: la tasa de ganancia ponderal durante la infancia y la adolescencia predice los niveles de insulina en ayunas, los que pronostican a su vez el riesgo de obesidad, hipertensión arterial y dislipidemia en la etapa adulta²¹. La obesidad en la adolescencia se asocia con mayor riesgo de enfermedad coronaria, y el riesgo de obesidad está directamente relacionado con el peso de los padres²². Autopsias de individuos fallecidos en la segunda o tercera década de la vida han mostrado una importante relación entre el grado de estrías grasas y el grado de fibrosis en las arterias coronarias y los factores de riesgo establecidos durante la infancia²³. Los hijos de madres diabéticas exhiben una tendencia a la obesidad en la infancia, alteraciones en la curva de tolerancia a la glucosa y diabetes en la adolescencia. Los recién nacidos grandes para edad gestacional (RN GEG) hijos de diabéticas tienen mayor riesgo de ser obesos a los 7 años de edad, que los RN GEG de madres no diabéticas²².

En una cohorte de 99 hijos de madres diabéticas gestacionales y pregestacionales y 80 controles comparables de madres sin alteración en la prueba de tolerancia a la glucosa en el embarazo ¹⁷, se encontró que entre los 10 y 16 años los hijos de madres diabéticas eran más obesos, presentaban madurez sexual más precoz, glicemia elevada a las 2 h en la prueba de tolerancia a la glucosa y valores de insulinemia más altos.

Se ha descrito que el bajo peso de nacimiento se asocia con alteración de la secreción de insulina y con insulinoresistencia²⁴. Hay una relación directa entre la ganancia ponderal precoz y el grado de insulinoresistencia, o sea los PEG que hacen crecimiento compensador tienen mayor riesgo de hiperinsulinismo y dislipidemia. Un estudio en ratones²⁵ sugiere que un efecto de la deficiencia de insulina, genéticamente determinado, ya sea por baja secreción o acción, induce bajo peso de nacimiento y aumenta la susceptibilidad a diabetes tipo 2.

Algunos estudios han evaluado la relación entre la alimentación al pecho y el desarrollo de enfermedad cardiovascular durante la vida adulta. En los indios Pima, grupo amerindio de México y Estados Unidos con alta prevalencia de diabetes tipo 2²⁶, se demostró que la lactancia materna exclusiva en los primeros 2 meses de vida se asociaba con una menor frecuencia de diabetes. Se sabe que a menor duración de la lactancia materna e introducción precoz de alimentos sólidos, mayor es el riesgo de obesidad. En relación a los niveles de colesterol, hay estudios que muestran valores menores en los adultos que fueron alimentados al pecho durante al menos 6 meses. En un seguimiento de 741 niños de término nacidos entre noviembre de 1944 y Febrero de 1946²⁷, en Amsterdam, se observó que a la edad de 50 años, los alimentados con fórmula artificial en las primeras semanas de vida, tienen mayor insulinemia en ayunas, mayor frecuencia de alteración en la prueba de tolerancia a la glucosa, niveles más altos de colesterol LDL, apolipoproteína B y relación LDL/HDL. Este grupo era comparable con los alimentados al pecho en paridad, nivel educacional y estado socioeconómico de la madre y en peso de nacimiento, nivel educacional, estado socioeconómico, presión arterial e IMC de los adultos estudiados. Debe considerarse que la fórmula artificial utilizada en ese tiempo era leche de vaca diluida con azúcar o crema de leche con harina, arroz y azúcar.

Está establecido que la malnutrición fetal parece acelerar el desarrollo de hipertensión arterial, hiperinsulinismo y perfil lipídico anormal asociados con diabetes tipo 2 y aún muerte cardiovascular precoz, pero existe evidencia de que el extremo de sobrenutrición fetal también puede estar asociado con factores de riesgo para enfermedades crónicas.

SISTEMA NEUROLÓGICO

Hay una amplia gama de alteraciones del desarrollo del sistema neurológico que pueden estar relacionadas con factores de riesgo durante la vida fetal. Algunas son genéticas, otras por eventos neonatales precoces como asfixia perinatal y meningitis y otras por exposición in utero a alcohol, cocaína, nicotina y productos químicos.

El consumo materno de alcohol durante el embarazo es la primera causa ambiental de retardo mental, en el mundo. Se ha estimado que la incidencia de síndrome alcohol fetal (SAF) es de 0,3 a 3,0 por 1.000 recién nacidos vivos (RNV), pero el número de niños expuestos con efectos menos severos puede ser mucho mayor (1 en 300 RNV)²⁸. Además de producir el SAF, que es el extremo más severo del espectro y que incluye compromiso pondoestatural, dismorfia facial y alteración neurológica, el beber alcohol durante el embarazo puede resultar en una amplia gama de alteraciones que hasta hace poco se agrupaban bajo el nombre de efectos de alcohol fetal y que hoy se denominan defectos del nacimiento relacionados a alcohol (DNRA), Defectos del neurodesarrollo relacionados a alcohol y efectos sutiles detectables en las pruebas sicológicas, de conducta y de rendimiento escolar.

El sistema nervioso central se ve afectado con el consumo continuo o intermitente de alcohol, pero se deteriora más con el consumo de grandes cantidades en forma ocasional, ya que las células nerviosas no tienen capacidad de recuperación y las alteraciones estructurales y/o funcionales varían de acuerdo al momento de exposición. Los efectos morfológicos en otros sistemas (especialmente cardíaco, urogenital y musculoesqueléticos) también son permanentes y dependen del momento de gestación en que son expuestos al alcohol²⁹. No se ha establecido una dosis "segura" de alcohol durante el embarazo, por lo que la Academia Americana de Pediatría recomienda la abstención del consumo de alcohol en mujeres embarazadas o que estén planificando un embarazo.

En un estudio que estamos realizando en el área Central de Santiago, hemos encuestado a través de un entrevistador único, especialmente adiestrado, a alrededor de 10.000 embarazadas y hemos encontrado que 48% de ellas consume alcohol en algún momento de la gestación y 1% lo hace en niveles considerados de alto riesgo fetal (48 g de alcohol absoluto, que son equivalentes a 400 ml de vino, 1 litro de cerveza o 130 ml de pisco). En el seguimiento de 100 bebedoras excesivas y 100 controles que no han bebido durante el embarazo, hemos encontrado que los hijos de las mujeres bebedoras presentan mayor incidencia de retraso del crecimiento intrauterino que los controles y la población general, y casi 50% muestra alteraciones en su desarrollo neurológico y sicológico a los 2 años de edad.

Existe escasa información sobre la capacidad de tóxicos químicos de producir daño neurológico. Se sabe que el plomo disminuye el coeficiente intelectual y produce trastornos de conducta, el mercurio es muy neurotóxico y varios pesticidas inducen daño prenatal, en ratas³⁰.

La administración de ácido fólico a las madres en la etapa preconcepcional y durante las primeras semanas del embarazo disminuye el riesgo de defectos del tubo neural hasta en 72%³¹, ésto demostrado en mujeres que han tenido ya un hijo con disrafia y en mujeres sin antecedentes. Los defectos del tubo neural se producirían por la interacción de defectos de los genes que forman las enzimas que metabolizan folato y el aporte nutricional de ácido fólico.

Hay pocas evidencias de que el bajo peso de nacimiento por sí solo limite la inteligencia y el desarrollo motor. Los niños con RCIU tienen en promedio 6 puntos menos que la población general en las pruebas de inteligencia, pero el RCIU tiene poco impacto en el desarrollo mental y motor a largo plazo, excepto cuando se asocia a circunferencia craneana pequeña, lo que hace difícil establecer la influencia del ambiente¹⁰.

También hay evidencias neuropatológicas y epidemiológicas de que los procesos que culminan en el desarrollo de la esquizofrenia se inician precozmente en la vida. En Suecia se evaluaron potenciales factores de riesgo perinatales en 167 pacientes con esquizofrenia, 198 con sicosis afectiva y 292 con sicosis reactiva³². Se encontró que los niños nacidos al final del invierno tenían mayor riesgo de esquizofrenia y sicosis afectiva, lo que podría relacionarse con variaciones estacionales de factores climáticos y/o con ritmos circadianos de procesos biológicos³³. También se asoció multiparidad, hemorragias durante el embarazo y la condición de PEG con un riesgo mayor de esquizofrenia en varones. La asfixia perinatal aguda no parece estar asociada con patología siquiátrica, pero la hipoxia crónica por insuficiencia placentaria podría ser importante. También hay evidencias de que el tabaquismo materno³⁴ y la depresión en el embarazo aumentan el riesgo de esquizofrenia³⁵.

SISTEMA RESPIRATORIO

El estado nutricional del feto se ha relacionado con alteraciones respiratorias en la vida adulta. Se ha descrito la prematurez, el asma de los padres, la madre adolescente, el tabaquismo materno y el sexo masculino como factores de riesgo de asma³⁶.

Para estudiar el efecto de los factores perinatales y evaluar la influencia de los factores genéticos en el asma del adolescente, se evaluó a 4.578 adolescentes gemelos³⁷ y se encontraron 179 afectados de asma (3,9%). Ellos tenían mayor índice ponderal al nacer, de manera que los de mayor peso tenían 82% mayor riesgo que los de menor peso, aumentando 10% el riesgo cada 100 gramos de peso. Al establecer comparación con su hermano gemelo no variaba el riesgo relativo, por lo que sería un factor individual. Es posible que el mayor índice ponderal determine obesidad y ésta se asocie con asma y aumento de la reactividad bronquial. Si la madre era menor de 25 años el riesgo de asma era mayor, y si ella era fumadora aumentaba el riesgo en 50%. Es prácticamente imposible distinguir entre los efectos de fumar antes, durante o después del embarazo, ya que la mayoría de las mujeres no cambian su hábito, pero parece que los efectos in utero son los más severos³⁸.

Hay estudios que demuestran que el riesgo de presentar sibilancias durante la etapa de lactante es mayor si hay antecedentes de tabaquismo materno durante el embarazo, independientemente de la cantidad de cigarrillos³⁹. Los hijos de madres fumadoras tienen mayor frecuencia de prematurez, retardo de crecimiento intrauterino y enfermedad respiratoria severa antes de los 2 años. Hay fuertes evidencias de asociación entre la exposición perinatal a tabaco y una disminución de la función pulmonar. En un estudio en 15.693 niños entre 8 y 12 años se observó un déficit persistente y potencialmente irreversible en la función pulmonar asociado con tabaquismo materno durante el embarazo y en el año previo³⁸. Esta alteración era principalmente en mediciones de flujo, sugiriendo obstrucción de la vía aérea. Aunque los mecanismos no están claros, se plantea que el efecto en vía aérea puede ser en el primer trimestre, período en el que se desarrolla la mayor parte del árbol bronquial. La disminución de la función pulmonar tiende a persistir durante la vida adulta, aumentando el riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, especialmente si se asocia a tabaquismo.

RIESGO ONCOLÓGICO

Múltiples estudios han intentado buscar factores de riesgo, además de las radiaciones ionizantes, sobre el desarrollo de leucemia y otras enfermedades malignas de la infancia. Hay descripciones de mayor riesgo de leucemia en niños con el uso de óxido nitroso inhalado, sedantes y narcóticos durante el embarazo⁴⁰, y de tumores del sistema nervioso central (SNC) con antieméticos y analgésicos narcóticos⁴¹, pero estas asociaciones no se han podido establecer en forma definitiva en estudios poblacionales.

En un estudio en Escocia⁴² con 489 niños con leucemias, linfomas, tumores del SNC y otros tumores sólidos, cada uno con 2 controles pareados por edad, sexo y área de residencia, se obtuvieron resultados que apoyan la hipótesis de que la falta de exposición a infecciones en la infancia precoz y el aislamiento inmunológico, aumenta el riesgo de leucemia linfoblástica aguda. Esta hipótesis sugiere que en ausencia de exposición precoz a infecciones, el sistema inmune permanece "no programado" y es incapaz de responder adecuadamente en la vida postnatal. Parece existir un aumento del riesgo de tumores sólidos en madres con infecciones respiratorias durante el embarazo, especialmente durante el tercer trimestre, pero estas observaciones son más difíciles de interpretar por el alto número de probables etiologías y la variada gama de tumores. No se ha demostrado que el virus rubeóla o el citomegalovirus, que son teratogénicos, sean también cancerígenos.

La asfixia perinatal se ha asociado con tumores sólidos y con leucemias, aunque la razón de esta relación no ha sido aclarada. Hay estudios que asocian el alto peso de nacimiento con leucemia mieloide aguda y a otros cánceres de presentación antes de los 2 años y se postula un mecanismo que podría estar mediado por IGF-I⁴³.

Algunos casos de cáncer mamario podrían ser determinados durante la vida fetal. Entre los factores involucrados más importantes está el nivel circulante de estrógenos. Cuando éste está elevado, como en niñas con alto peso de nacimiento⁴⁴ y en gemelas, el riesgo de cáncer de mama es mayor. En cambio el riesgo es menor en hijas de madres con pre-eclampsia y eclampsia, que tienen bajos niveles de estrógenos⁴⁵. Una dieta rica en ácidos grasos poli-insaturados w-6 durante el embarazo aumentaría el riesgo de cáncer mamario en las hijas, porque al aumentar el nivel de estrógenos se altera el desarrollo glandular normal. Esto podría actuar como precursor de tumor mamario, ya que aumenta el número de zonas epiteliales indiferenciadas que pueden dar origen a mutaciones espontáneas o inducidas por algún cancerígeno que finalmente originan el cáncer. El ácido linoleico (w-6) puede causar modificaciones en la membrana y alteración en la transducción de señales, por acumulación de ácido araquidónico, que pueden ser importantes en la patogenia del cáncer mamario. En cambio, los ácidos grasos w-3 presentes en pescados y otros aceites marinos inhiben el crecimiento de tumores mamarios⁴⁶.

OTROS

El grupo de niños PEG en que está disminuido el número de células tiene mayor riesgo de endocrinopatía, pero si la presentarán o no dependerá del potencial genético. Se ha descrito que los PEG tienen riesgo de tener adrenarquia y pubarquia precoz. Los varones pueden tener testículos más pequeños, hipospadia y alteraciones de fertilidad con mayor frecuencia que el resto de la población. Las niñas pueden presentar hiperandrogenismo y anovulación en algunos casos.

Las mujeres expuestas a estrés emocional por eventos periconcepcionales graves tienen mayor riesgo de tener hijos con malformaciones congénitas como fisura labiopalatina y cardiopatías congénitas. En un estudio con 3.740 mujeres expuestas a situaciones graves se observó que el riesgo era alto cuando fallecía un hijo mayor en forma inesperada durante el primer trimestre del embarazo⁴⁷. Se postula que este efecto podría estar mediado a través del cortisol y las catecolaminas endógenas.

CONCLUSIONES

En base a los hallazgos descritos podemos concluir que existe una relación entre el ambiente intrauterino al que es sometido el feto y algunas enfermedades del adulto. Hemos revisado evidencias de mayor frecuencia de alteraciones del crecimiento, de obesidad, de patología cardiovascular, síndrome X, alteraciones neurológicas y siquiátricas, hiperreactividad bronquial, cáncer, endocrinopatías y malformaciones en grupos de niños que probablemente son más vulnerables, especialmente los pequeños para edad gestacional.

Estos antecedentes nos permiten formular algunas recomendaciones que se traducirían en disminuir algunos de los riesgos a los que se expone el niño in utero. Es necesario optimizar la nutrición de las mujeres en edad fértil, evitando el déficit y el exceso de peso, asegurando el aporte de ácido fólico y fierro. En las mujeres que están planificando un embarazo y luego durante la gestación, se debe suprimir el alcohol, el tabaco y las drogas, ya que éstas pueden producir una amplia gama de alteraciones y no se han establecido niveles mínimos de exposición que estén claramente exentos de riesgo. En la embarazada, el equipo de salud debe mantener bajo control variables como la glicemia, el colesterol sanguíneo y la presión arterial.

Todas estas medidas requieren una adecuada educación preventiva de la población general, en especial para las mujeres en edad fértil, el buen control del embarazo y la mejoría de nuestro entorno ambiental, social y sicológico.

Además, es necesario implementar programas de seguimiento en los niños de riesgo, especialmente en los pequeños y grandes para edad gestacional, poniendo especial énfasis en la prevención de la obesidad, en el fomento de hábitos saludables y en la detección precoz de las patologías asociadas a estas condiciones.

Correspondencia a: Fernando Cassorla G. Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI), Santa Rosa 1234 - Santiago - Chile. FONO: 5568866 FAX : 5546890

REFERENCIAS

1. Lucas A, Fewtrell MS, Cole TJ. Fetal origins of adult diseases-the hypothesis revisited. BMJ 1999; 319: 245-9.

2. Barker DJP, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA, Robison JS. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993; 341: 938-41.

3. Winick M, Noble A. Cellular response in rats during malnutrition at various ages. J Nutr 1966; 89: 300-6.

4. Catillo-Duron C, Cassorla F. Trace minerals in human growth and development. J Ped Endocrinol Metab 1999; 12: 589-601.

5. De Zegher F, Francois I, Van Helvoirt M, Van Den Berghe G. Small as fetus and short as child: from endogenous to exogenous growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2021-6.

6. Hokken-Koelega ACS, De Ridder MAJ, Lemmen RJ, Den Hartog H, De Muinck Keizer-Schrama SMPF. Children born small for gestational age: do they catch-up?. Pediatr Res 1995; 38: 267-71.

7. Ashworth A, Millward DJ. Catch-up growth in children. Nutr Revs 1986; 44: 157-63.

8. Eriksson JG, Forsén T, Tuomilehto J, Winter PD, Osmond C, Barker DJP. Catch-up growth in childhood and death from coronary heart disease: a longitudinal study. BMJ 1999; 318: 427-31.

9. Pitts GC. Cellular aspects of growth and catch-up growth in the rat: a reevaluation. Growth 1986; 50: 419-36.

10. Strauss RS, Dietz WH. Growth and development of term children born with low birth weight: effects of genetics and environmental factors. J Pediatr 1998; 133: 67-72.

11. Woods KA, Camacho-Hubner C, Savage MO, Clark AJL. Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med 1996; 335: 1363-7.

12. De Waal WJ, Hokken-Koelega ACS, Stijnen TH, De Muinck Keizer-Schrama, Drop SLS. Endogenous and stimulated Gh secretion, urinary GH excretion, and plasma IGF-I and IGF-II levels in prepubertal children with short stature after intrauterine growth retardation. Clin Endocrinol (Oxf.) 1994; 41: 621-30.

13. Sas T, De Waal WJ, Mulder P, Houdijk M, Jansen M, Reese M, et al. Growth hormone treatment in children with short stature born small for gestational age: 5-year results of a randomized, double-blind, does-response trial. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3064-70.

14. De Zegher F, Albertsson-Wikland K, Wollmann HA, Chatelain P, Chaussain JL, Löfström A, et al. Growth hormone treatment of short children born small for gestational age: growth responses with continuous and discontinuous regimens over 6 years. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2816-21.

15. Gunnell DJ, Frankel SJ, Nachahal K, Peters TJ, Davey Smith G. Childhood obesity and adult cardiovascular mortality: a 57-year follow-up study based on the Boyd Orr cohort. Am J Clin Nutr 1998; 67: 1111-8.

16. Must A, Jacques PF, Dallal GE, Bajema CJ, Dietz Wil. Long-term morbidity and mortality of overweigth adolescents. N Engl J Med 1992;327:1350-5.

17. Cho N, Silverman B, Rizzo T, Metzger B. Correlations between the intrauterine metabolic environment and blood pressure in adolescent offspring of diabetic mothers. J Pediatr 2000; 136: 587-92.

18. Himmelmann A, Svensson A, Hasson L. Relation of maternal blood pressure during pregnancy to birth weight and blood pressure in children. The Hypertension in Pregnancy Offspring Study. J Int Med 1994; 235: 347-52.

19. Thame M, Osmond C, WiIks R, Bennett F, McFarlane-Anderson N, Forrester T. Blood pressure is related to placental volume and birth weight. Hypertension 2000; 35: 662-7.

20. Haffner SM, Miettinen H. Insulin resistance implications for type II diabetes mellitus and coronary heart disease. Am J Med 1997; 103: 152-62.

21. Raitakari OT, Porkka KVK,Ronnemaa T, Knip M, Uhari M, Akerblom HK, et al. The role of insulin in clustering of serum lipids and blood pressure in children and adolescents. Diabetology 1995; 38: 1042-50.

22. Moran A, Sinaiko A. Influence of intrauterine environment on development of insulin resistance. J Pediatr 2000; 136: 567-8.

23. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. N Engl J Med 1998; 338: 1650-6.

24. Hales CN, Barker DJP, Clark PMS, Cox LJ, Fall C, Osmond C, et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 1991; 303: 1019-22.

25. Terauchi Y, Kubota N, Tanemoto H, Sakura H, Nagai R, Akanuma Y, et al. Insulin effect during embryogenesis determines fetal growth. A possible molecular link between birth weight and susceptibility to type 2 diabetes. Diabetes 2000; 49: 82-6.

26. Pettitt DJ, Forman MR, Hanson RL, Knowler WC, Bennet PH. Breastfeeding and the incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in Pima Indians. Lancet 1997; 350: 166-8.

27. Ravelli ACJ, Van Der Meulen JHP, Osmond C, Barker DJP, Bleker OP. Infant feeding and adult glucose tolerance, lipid profile, blood pressure and obesity. Arch Dis Child 2000; 82: 248-52.

28. Abel EL, Sokol RJ. Incidence of fetal alcohol syndrome and economic impact of FAS-related anomalies. Drug and Alcohol Dependence 1987; 19: 51- 70.

29. Stratton K, Howe C, Battaglia F. Fetal Alcohol Syndrome, Diagnosis, Epidemiology, Prevention and Treatment. Committee to Study FAS. National Academy Press. Washington DC 1996.

30. Weiss B, Landrigan PJ. The developing brain and the environment: an introduction. Environ Health Perspect 2000; 108: 373-4.

31. Wald N, Sneddon J, Densen J, Frost C, Stone R. Prevention of neural tube defects. Results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-7.

32. Hultman CM, Sparén P, Takei N, Murray RM, Cnattingius S. Prenatal and perinatal risk factors for schizophrenia, affective psychosis, and reactive psychosis of early onset: case-control study. BMJ 1999; 318: 421-6.

33. Räsänen P, Hakko H, Järvelin MR. Prenatal and perinatal risk factors for psychiatric diseases of early onset. BMJ 1999; 318: 1622.

34. Bennedsen BE. Adverse pregnancy outcome in schizophrenia women: ocurrence and risk factors. Schizophr Res 1998; 33: 1-26.

35. Van OS J, Selten JP. Prenatal exposure to maternal stress and subsequent schizophrenia. Br J Psychiatry 1998; 172: 324-6.

36. Lewis S, Richards D, Bynner J. Prospective study of risk factors for early and persistent wheezing in childhood. Eur Respir J 1995; 8: 349-56.

37. Räsänen M, Kaprio J, Laitinen T, Winter T, Koskenvuo M, Laitinen L. Perinatal risk factors for asthma in Finnish adolescent twins. Thorax 2000; 55: 25-31.

38. Cunningham J, Dockery D,Speizer F. Maternal smoking during pregnancy as a predictor of lung function in children. Am J Epidemiol 1994; 139: 1139-52.

39. Lux AL, Henderson AJ, Pocock SJ, ALSPAC study team. Wheeze associated with prenatal tobacco smoke exposure: a prospective, longitudinal study. Arch Dis Child 2000; 83: 307-12.

40. Zack M, Adami HO, Ericson A. Maternal and perinatal risk factors for childhood leukaemia. Cancer Res 1991; 51: 3696-701.

41. Linet MS, Gridley G, Cnattingus S, Nicholson HS, Martinsson U, Glimelius B et al. Maternal and perinatal risk factors for childhood brain tumors. Cancer Causes Control 1996; 7: 437-48.

42. McKinney PA, Juszczak E, Findlay E, Smith K, Thomson CS. Pre- and perinatal risk factors for childhood leukaemia and other malignancies: a Scottish case control study. Br J Cancer 1999; 80: 1844-51.

43. Ross JA, Perentesis JP, Robison LL, Davies SM. Big babies and infant leukaemia; a role for insulin-like growth factor 1. Cancer Causes Control 1996; 7: 553-9.

44. Michels KB, Trichopoulos D, Robins JM. Birthweight as a risk factor for breast cancer. Lancet 1996; 348: 1542-6.

45. Ekbom A, Hsieh C-c, Lipworth L, Adami HO, Trichopoulos D. Intrauterine environment and breast cancer risk in women: a population-based study. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 71.

46. Hilakivi-Clarke L, Clarke R, Lippman M. The influence of maternal diet on breast cancer risk among female offspring. Nutrition 1999; 15: 392-401.

47. Hansen D, Lou HC, Olsen J. Serious life events and congenital malformations. A national study with complete follow-up. Lancet 2000; 356: 875-80.