SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.129 número3Búsqueda de la espiroqueta Borrelia burgdorferi sensu lato mediante PCR en garrapatas ixoideas chilenas silvestresIncidencia de labio leporino y paladar hendido en la Maternidad del Hospital Clínico de la Universidad de Chile y en las maternidades chilenas participantes en el Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC) período 1991-1999 índice de autoresíndice de assuntospesquisa de artigos
Home Pagelista alfabética de periódicos  

Serviços Personalizados

Journal

Artigo

Indicadores

Links relacionados

Compartilhar


Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.3 Santiago mar. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000300007 

Frecuencia de los defectos de cierre
del tubo neural en las
maternidades públicas de Santiago
durante el año 1999.

Frequency of neural tube defects
in Chilean maternity hospitals
during 1999

Fanny Cortés M, Cecilia Mellado S, Eva Hertrampf D,
Angélica Alliende R, Silvia Castillo T.

Background: Fortification of wheat flour with folic acid in Chile, started in January 2000. This fortification should decrease the incidence of neural tube defects. Aim: To study the incidence of neural tube defects among Chilean newborns, during 1999. Material and methods: The records of all newborns and stillbirths with a birth weight over 500 g from 9 public maternity hospitals in Santiago in 1999, were reviewed. All neural tube defects, associated or not to other malformations were taken into account. Results: During the study period, 59.627 newborns and 455 stillbirths were analyzed. The global incidence of neural tube defects was 1.56 per 1.000 born (57% women, 42% men and 1% ambiguous sex). Spina bifida was the most frequent neural tube defect found. Conclusion: These baseline data will be useful to assess the impact of folic acid fortification of wheat flour. (Rev Méd Chile 2001; 129: 277-84).
(Key-words: Abnormalities; Folic acid; Neural tube defects; Wheat).

Recibido el 8 de septiembre, 2000. Aceptado el 17 de noviembre, 2000
Trabajo financiado por el March of Dimes, Center for Disease Control and Prevention
(CDC) y el Ministerio de Salud.
Area Nutrición Clínica, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimento (INTA),
Universidad de Chile. Servicio de Genética, Hospital Clínico de la Universidad de Chile,
José Joaquín Aguirre. Santiago, Chile

La tasa de mortalidad infantil en Chile el año 1998 fue de 10,3 por 1.000, ocupando las malformaciones congénitas el segundo lugar entre las causas de muerte del niño menor de un año, después de la prematurez1. Esta situación se observa en todos los países que logran cifras de mortalidad infantil inferiores a 20 por 1.000; en el primer lugar están los fallecimientos de causa perinatal, que, en alguna medida, pudieran compartir una causa genética que determinara prematurez o retardo de crecimiento intrauterino, por ejemplo.

En general, entre las malformaciones congénitas únicas, los defectos de cierre del tubo neural (DTN), anencefalia, encéfalocele y espina bífida abierta (meningocele y mielomeningocele), se sitúan en el segundo lugar en frecuencia después de las cardiopatías congénitas, con una incidencia de 1 a 3 por 1.000 recién nacidos2. Los DTN pertenecen al grupo de los defectos congénitos de origen poligénico multifactorial, es decir, están determinados por la interacción de factores genéticos y ambientales y como tales tienen un riesgo de recurrencia empírico de 3 a 5% cuando hay un hijo afectado o uno de los progenitores tiene algún defecto de este tipo y de 10% cuando la pareja ha tenido dos hijos afectados. Entre los factores ambientales que participan en su génesis, algunas alteraciones en el metabolismo del ácido fólico tienen un rol fundamental y entre los factores genéticos que las determinan, estarían algunos polimorfismos de los genes que codifican enzimas y receptores claves del metabolismo del ácido fólico, los que jugarían un rol clave en el origen de este tipo de defectos3-22.

En Chile, según los resultados del ECLAMC (Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas), que registra alrededor del 7% de los recién nacidos en Chile, los DTN tienen una frecuencia de 1,7 por 1.000 recién nacidos. Esta incidencia es significativamente mayor que en el resto de Latinoamérica, en la que el ECLAMC para el mismo período registra una incidencia de 1,55 por 1.000 recién nacidos (p <0,01), y se ha mantenido constante durante los últimos 30 años23,24.

En general, en relación con las malformaciones congénitas, hay muy pocas posibilidades de realizar prevención primaria efectiva y básicamente las estrategias preventivas han estado orientadas hacia medidas secundarias y terciarias. Sin embargo, desde hace varios años existe evidencia clara que la ingesta periconcepcional de ácido fólico disminuye en alrededor de 70% la ocurrencia y recurrencia de este tipo de defectos congénitos7,8,25. Desde que se implementó la vacuna antirubeola hace más de 30 años que no existía una medida de prevención primaria concreta en relación con las malformaciones congénitas26.

El cierre del tubo neural se completa al final de la quinta semana de gestación, momento en el cual la mujer está recién teniendo conciencia de su embarazo. Es por esto que toda medida preventiva debe ser periconcepcional, desde al menos dos meses antes del embarazo y durante los dos primeros meses de gestación. En este momento es tan claro el rol protector que ejerce el ácido fólico en relación con los DTN que se recomienda la ingestión periconcepcional de ácido fólico en dosis de 0,4 mg diarios cuando no hay antecedentes de DTN y 4 mg diarios cuando la pareja ya ha tenido un hijo con este tipo de defecto27.

Sin embargo, en general la suplementación directa con ácido fólico en forma medicamentosa sólo ha sido exitosa en la prevención de recurrencias. En el caso de la prevención de ocurrencia la suplementación no es efectiva, pues hay una muy mala adherencia al tratamiento y porque la gran mayoría de los embarazos no son planificados. Por este motivo, se ha determinado que la mejor estrategia para disminuir la ocurrencia de DTN, es la fortificación con ácido fólico de alimentos de consumo masivo28. En Estados Unidos es obligatoria la fortificación de la harina con ácido fólico desde el 1º de enero de 199829. En Chile, las autoridades de salud basadas en todos los antecedentes disponibles determinaron que a partir del 1º de enero del 2000 es obligatoria la fortificación de la harina de panificación (Resolución Exenta N° 543 del 2000). El nivel de fortificación elegido es de 220 µg de ácido fólico por cada 100 g de harina, con lo que se pretende alcanzar, dado un promedio de ingesta de pan por la mujer en edad fértil de 220 g diarios30, un aporte mínimo de 360 µg diarios de ácido fólico sólo a través del consumo de pan fortificado31.

Para medir el impacto real en la frecuencia de DTN de este programa de fortificación, pionero en el mundo por el nivel de fortificación elegido y porque hasta ahora no ha sido evaluado el impacto de la fortificación de alimentos en la prevención de DTN, será necesario esperar los nacimientos del año 2001. Sin embargo, por ahora es fundamental conocer cual es la frecuencia basal de los DTN en Chile y esto es lo que analizamos en el presente trabajo.

Esta publicación entrega información preliminar de un proyecto mayor que se está realizando en el INTA, financiado por el March of Dimes (MOD) y el Center for Disease Control and Prevention (CDC), que evaluará el impacto de la fortificación de la harina con ácido fólico en Chile, sobre el estado nutricional de folatos en la mujer en edad fértil y en la frecuencia de DTN y de otras malformaciones congénitas.

MATERIAL Y MÉTODO

Se consideran los registros de todos los recién nacidos vivos y muertos durante el año 1999, con peso superior a 500 g, de las maternidades de los Hospitales Barros Luco Trudeau, Dr. Sótero del Río, San Juan de Dios, El Pino, Dr. Félix Bulnes, San José, Padre Hurtado, Salvador, y San Borja Arriarán.

Los datos se extraen de los registros que cada uno de los hospitales tiene diseñado para los recién nacidos malformados vivos y muertos, los que son revisados y validados por los investigadores del proyecto.

Se consideran todos los DTN, asociados o no a otras malformaciones y por acuerdo se registra el DTN anatómicamente superior.

El total de recién nacidos considerados en esta publicación es de 60.082, 59.627 (99,24%) recién nacidos vivos y 455 (0,76%) mortinatos.

RESULTADOS

Un resumen de los resultados se presenta en la Tabla 1. Los DTN tuvieron una incidencia global de 1,56 por 1.000 recién nacidos, con una frecuencia más o menos similar para espina bífida (meningocele y mielomeningocele), 0,76 por 1.000, que para anencefalia, 0,62 por 1.000. Los encéfaloceles son menos frecuentes con una incidencia de 0,18 por 1.000 (Tabla 2).


Al hacer el análisis de los DTN en general en relación con su frecuencia en vivos y muertos vemos que la incidencia, como era de esperar, es mucho más frecuente en mortinatos (54,34 por 1.000) que en recién nacidos vivos (1,12 por 1.000).

Al analizar por tipo de defecto y su frecuencia en recién nacidos vivos y muertos vemos que la anencefalia tiene una incidencia de 0,17 por 1.000 en recién nacidos vivos y de 59,34 por 1.000 en mortinatos. Espina bífida y encéfalocele mostraron una frecuencia en recién nacidos vivos de 0,77 por 1.000 y de 0,18 por 1.000, respectivamente y no se diagnosticaron en mortinatos (Tabla 2).


El análisis por centro de la incidencia total y por recién nacidos vivos y muertos para los distintos hospitales se muestra en la Tabla 3.


Al hacer el análisis por sexo y tipo de defecto encontramos que en el total de DTN (n=94), 57,45% (n=54) corresponde a mujeres, 41,49 (n=39) a hombres y 1,06 (n=1) a sexo ambiguo. Al analizar las anencefalias (n=37), 62,16% (n=23) corresponden a mujeres, 35,14% (n=13) a hombres y 2,7% (n=1) a sexo ambiguo. De las espinas bífidas (n=46), 52,17% (n=24) corresponde a mujeres y 47,83% (n=22) corresponde a hombres. Los encéfaloceles (n=11) se dividen en 63,64% (n=7) en mujeres y 36,36% (n=4) en hombres; ninguna de las diferencias encontradas resultó estadísticamente significativa (Tabla 4).


Al analizar el total de DTN según sexo y condición de vida al nacer vemos que entre los recién nacidos vivos con DTN (n=67), 37 (55, 22%) corresponden a mujeres y 30 (44,78%) a hombres. Entre los mortinatos (n=27), 17 (62,97%) corresponden a mujeres, 9 (33,33%) a hombres y 1 (3,7) a sexo ambiguo. Aquí tampoco las diferencias encontradas resultaron estadísticamente significativas. Es importante señalar que todos los mortinatos correspondieron a recién nacidos con anencefalia (Tabla 5).


El análisis por defecto, sexo y condición de vida al nacer sólo es posible de hacer en los recién nacidos con anencefalia, entre los que se encontró que del total de recién nacidos vivos anencefálicos (n=10), 4 (40%) corresponden a hombres y 6 (60%) a mujeres. Espina bífida y encéfalocele sólo se observaron en recién nacidos vivos.

DISCUSIÓN

La frecuencia encontrada de DTN en este estudio, de 1,56 por 1.000 recién nacidos, es concordante con la esperada según los resultados del ECLAMC que registra una frecuencia de DTN para Chile de 1,7 por 1.000 recién nacidos para el período 1982-1996. En este estudio se registran 60.082 recién nacidos en un año y que el ECLAMC registra alrededor de 17.000 nacimientos en Chile por año lo que corresponde a alrededor de 6,5% del total de recién nacidos en Chile. Durante el período 1982-1996, el ECLAMC registró 269.457 nacimientos en Chile con una frecuencia de DTN estable durante todo el período. No se esperan cambios, además de la fortificación de la harina con ácido fólico, que puedan modificar estas frecuencias. En Chile según el Decreto Ley Nº 18.826 de 1989 no es legal la interrupción del embarazo bajo cualquier circunstancia. El artículo 119 del código sanitario chileno establece que "no podrá efectuarse ninguna acción cuyo fin sea provocar un aborto". Los abortos que se realizan ilegalmente en la actualidad, en muy pequeña medida están sesgados por la detección prenatal de alguna alteración fetal, y no se espera que esta realidad se modifique en un futuro cercano.

Las diferencias encontradas en las frecuencias de los defectos en los distintos hospitales, probablemente tienen relación con el hecho de que aquellos que tienen frecuencias más altas son centros de referencia de pacientes con embarazos de alto riesgo por disponer de más recursos humanos e infraestructura. Esto ocurre con el Hospital San Juan de Dios que es centro de referencia de los hospitales rurales del área occidente y el Hospital Sótero del Río que es hospital de referencia del Hospital Padre Hurtado. En el caso del Hospital Barros Luco, la alta frecuencia podría deberse a que se trata del hospital de población urbana de área de menor nivel socioeconómico en el que la dieta de la mujer embarazada podría estar jugando un rol en la frecuencia de los DTN. También podemos pensar que las diferencias que se producen al hacer el análisis según los hospitales de origen y no al hacer el análisis total y compararlo con los resultados del ECLAMC, podrían corresponder a una distribución diferente de polimorfismos de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en relación con diferentes composiciones étnicas para las poblaciones de los distintos hospitales. Esto ha sido descrito con otros marcadores genéticos de la población chilena y significaría que existen poblaciones con riesgo mayor de DTN que se deberían investigar.

Como era de esperar, la incidencia de este tipo de defectos es significativamente mayor en mortinatos que en recién nacidos vivos, lo que confirma que los registros de malformaciones congénitas deben incluir recién nacidos vivos y muertos. Por la letalidad de algunos DTN como la anencefalia, se valida la pesquisa de esta información para otorgar un consejo genético adecuado sobre riesgos de recurrencia. El registrar sólo los recién nacidos vivos significa dejar de detectar un número importante de este tipo de defectos.

Al hacer el análisis de las frecuencias según tipo de defecto y condición de vida al nacer se encuentra que la anencefalia como era de esperar es significativamente más frecuente en mortinatos, sin embargo, nos parece importante recordar que si bien encéfaloceles y espina bífida no se encontraron en este estudio en mortinatos, son defectos que tienen una alta mortalidad en el primer año de vida, tanto por el compromiso propio del sistema nervioso central, como por infecciones secundarias.

Es difícil obtener conclusiones al hacer el análisis por centro y condición de vida al nacer, puesto que el número de mortinatos en cada hospital es pequeño. Las diferencias podrían estar dadas para aquellos hospitales con un mayor número de mortinatos, también porque se trate de centros de referencia de patologías fetales complejas.

Como lo ha mostrado la literatura, los DTN en general son más frecuentes en mujeres que en hombres, especialmente en lo que se refiere a anencefalia. Esto también se observa en este trabajo en el que además encontramos que esta mayor frecuencia en el sexo femenino se observa tanto en recién nacidos vivos como en mortinatos y por otra parte también encontramos que hay un mayor porcentaje de mujeres entre los mortinatos que entre los recién nacidos vivos. Ninguna de estas diferencias resultó estadísticamente significativa.

Todos estos hallazgos podrán ser confirmados en el tiempo y con un mayor número de casos en la medida que se cuente con los datos obtenidos del análisis de los años 2000-2002. Es probable que al aumentar el número de casos se logre mostrar diferencias estadísticamente significativas similares a las descritas por la literatura en relación con tipo de defecto y distribución por sexo, puesto que claramente las tendencias son en ese sentido. No se conoce la causa de este fenómeno.

Por ahora esperamos que con una tasa de DTN de 1,56 por 1.000 recién nacidos y con un universo examinado de 60.000 recién nacidos vivos seamos capaces de demostrar en el período pos fortificación de la harina con ácido fólico un porcentaje de reducción de al menos 20,2% con un p de 0,05 y de 26,6% con un p de 0,01.

Un objetivo muy importante a futuro es implementar un registro equivalente en calidad y confiabilidad de todas las malformaciones congénitas en todos los recién nacidos y mortinatos de más de 500 g en los hospitales públicos de Santiago que sirva como modelo de inicio para la extensión a todos los Servicios de Salud públicos y privados de Chile, permitiendo el análisis transversal de sus frecuencias, la detección de aumentos inesperados de determinadas malformaciones en alguna zona, y la posible disminución de otras malformaciones, además de los DTN como consecuencia de la fortificación de la harina para panificación con ácido fólico.

Esta información, además de constituir una contribución de valor internacional, permitirá la planificación racional y dirigida de recursos para la prevención terciaria, es decir, el mejor manejo de los pacientes con algún problema congénito y la organización de grupos de apoyo de enfermedades específicas que pueden ser de beneficio para participantes voluntarios y cuentan con homólogos bien estructurados en el extranjero y muy dispuestos a compartir su información y experiencia.

Correspondencia a: Dra. Fanny Cortés M. Macul 5540, Santiago. Fono 6781478. Fax 6781489.
Email: fcortes@uec.inta.uchile.cl

Agradecimientos

Agradecemos a todos los médicos y especialmente a las matronas de cada uno de los Servicios quienes nos permitieron utilizar sus registros. Sin el trabajo que cada uno de ellos realiza no habría sido posible obtener estos resultados.

REFERENCIAS

1. www.minsal.cl        [ Links ]

2. National Birth Defect Prevention Network. Congenital Malformations Surveillance Report. Teratology 1997; 56 (1/2): 116-75.        [ Links ]

3. Smitthells RW, Sheppard S, Schorah CJ, et al. Possible prevention of neural tube defects by periconcepcional vitamin supplementation. Lancet 1980; 1: 339-40.        [ Links ]

4. Mulinare J, Cordero JF, Erickson JD, Berry RJ. Periconceptional use of vitamins and the ocurrence of neural tube defects. JAMA 1988; 260: 3141-5.        [ Links ]

5. Milunsky A, Jick H, Jik SS, et al. Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects. JAMA 1989; 262: 2847-52.        [ Links ]

6. Werler P, Shapiro S, Mitchelk AA. Periconceptional folic acid exposure and risk of occurrence of neural tube defects. JAMA 1993; 269: 1257-61.        [ Links ]

7. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of The Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-7.        [ Links ]

8. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Eng J Med 1992; 327: 1832-5.        [ Links ]

9. Kirke PN, Mills JL, Whitehead AS, Molloy A, Scott JM. Methylene tetrahydrofolate reductasa mutation and neural tube defects. Lancet 1996; 348: 1037-8.        [ Links ]

10. Whitehead AS, Gallagher P, Mills JL, Kirke PN, Burke H, Molloy AM, et al. A genetic defect in 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase in neural tube defects. Q J Med 1995; 88: 763-6.        [ Links ]

11. Van Der Put NMJ, Steegers-Theunissen RPM, Frosst P, Trijbels FJM, Eskes TKAB, Van Der Heuvel LP, et al. Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for spina bifida. Lancet 1995; 346: 1070-1.        [ Links ]

12. Ou CY, Stevenson RE, Brown VK, Schwartzs CE, Allen WP, Khoury MJ, et al. 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphism as a risk factor for neural tube defects. Am J Med Genet 1996; 63: 610-4.        [ Links ]

13. Christensen B, Arbour L, Tran P, Leclrec D, Sabbaghian N, et al. Genetic polymorphisms in Methylenetetrahydrofolate reductase and Methionine Synthase, Folate Levels in Red Blood Cells, and Risk of Neural Tube Defects. Am J Med Genet 1999; 84: 151-7.        [ Links ]

14. Johnson WG, Stenroos ES, Heath SC, Chen Y, et al. Distribution of Alleles of the Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) C677T Gene Polymorphism in Familial Spina Bifida. Am J Med Genet 1999; 87: 407-12.        [ Links ]

15. Bailey LB, Gregory JF. Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate Reductase and Other Enzymes: Metabolic Significance, Risks and Impact on Folate Requirement. J Nutr 1999; 129: 919-22.        [ Links ]

16. Bjorke-Monsen AL, Ueland PM, Schneede J, Vollset SE, Refsum H. Elevated plasma total homocysteine and C677T mutation of the methylene-tetrahydrofolate reductase gene in patients with spine bifida. Q J Med 1997; 90: 593-6.        [ Links ]

17. Stegmann K, Ziegler A, Ngo ET, Kohlschmidt N, Schroter B, Ermert A, Koch MC. Linkage disequilibrium of MTHFR genotypes 677C/T-1298A/C in the German population and association studies in probands with neural tube defects (NTD). Am J Med Genet 1999; Nov 5; 87: 23-9.        [ Links ]

18. Heil SG, Van Der Put NM, Trijbels FJ, Gabreels FJ, Blom HJ. Molecular genetic analysis of human folate receptors in neural tube defects. Eur J Hum Genet 1999; Apr; 7: 393-6.        [ Links ]

19. Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate Reductasa Gene Variants and Congenital Anomalies: A HuGE Review. Am J Epidemiol 2000; 151: 862-77.        [ Links ]

20. Shaw GM, Rozen R, Finnell RH, et al. Maternal vitamin use, genetic variation of infant methylenetetrahydrofolate reductase, and risk for spina bifida. Am J Epidemiol 1998; 148: 30-7.        [ Links ]

21. Van Der Put NM, Gabreels F, Stevens EM, et al. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural tube defects? Am J Hum Genet 1998; 62: 1044-51.        [ Links ]

22. Trembath D, Sherbondy AL, Vamndyke DC, et al. Analysis of select folate pathway genes, PAX3, and human T in a Midwestern neural tube defect population. Teratology 1999; 59: 331-41.        [ Links ]

23. Nazer J, Cifuentes L, Meza M. Incidencia de las malformaciones congénitas en 10 maternidades chilenas participantes en el ECLAMC. Comparación de tres períodos (1971-1977, 1982-1988, 1989-1994). Rev Méd Chile 1997; 125: 993-1001.        [ Links ]

24. Castilla E, López Camelo J. Análisis de las frecuencias de anencefalia, espina bífida y defecto de tubo neural en Chile. Informe ECLAMC 1999 (19 junio).        [ Links ]

25. Berry RJ, Li ZJ, Erickson D, Li S, Moore CA, Wang H, et al. Prevention of Neural Tube Defects with Folic Acid in China. N Eng J Med 1999; 341: 1485-90.        [ Links ]

26. Watkins ML. Efficacy of folic acid prophylaxis for the prevention of neural tube defects. Ment Ret Dev Dis Res Rev 1997; 4: 282-90.        [ Links ]

27. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina biofida and other neural tube defects. MMWR 1992; 41: 1-7.        [ Links ]

28. Wald N, Bower C. Folic Acid and the Prevention of neural tube defects. BMJ 1995; 310: 1019-20.        [ Links ]

29. Food and Drug Administration: Food Standards: Amendment of standards of identity for enriched grain products of folic acid. Fec Register 1996; 61: 8781-97.        [ Links ]

30. Castillo C, Atalah E, Benavides X, Urteaga C. Patrones alimentarios en población adulta de la Región Metropolitana. Rev Méd Chile 1997; 125: 283-9.        [ Links ]

31. Cortés F, Hirsch S, De La Maza MP. Importancia del ácido fólico en la medicina actual. Rev Méd Chile 2000; 128: 213-20.        [ Links ]

Creative Commons License Todo o conteúdo deste periódico, exceto onde está identificado, está licenciado sob uma Licença Creative Commons