Given the spectacular advances of genetics during the last five years, it seems appropriate to revisit the important subject of genetics of alcoholism and substance abuse. In recent studies alcohol abuse was shown to have an heredability of roughly 38%, whereas psychostimulant and opiate use exhibit heredabilities of 11 to 45%. The heredability of smoking was found to be around 50%. There is a strong comorbidity between alcoholism and smoking. More than 80% of alcoholics smoke cigarettes in the U.S.A.. Other genetic methods such as linkage analysis, allele sharing methods, association studies and analysis of inbred, transgenic and gene-knockout rodents, have partially agreed in showing that the 5HT-IB serotonin receptor and the DRDI, DRD2 and DRD4 dopamine receptors, as well as the dopamine transporter DAT, play an important role in behaviors related to alcoholism and substance abuse. Some neurochemical markers, as for example monoamine oxidase and adenylate cyclase have also been implicated in addictive disorders. The aldehyde dehydrogenase allele ALDH2*2 has a protective effect against alcoholism. Two whole genome linkage studies have shown linkage to chromosomal regions that are in the proximity of the DRD4 dopamine receptor, the GABA receptor gene cluster and the alcohol dehydrogenase gene cluster (Rev Méd Chile 2000; 128: 1279-82).

(Key-words: Behavior, addictive; Genetics, behavioral; Genetics, medical)

Recibido el 30 de marzo, 2000. Aceptado en versión corregida el 8 de junio, 2000.
Programa de Genética Humana, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina,
Universidad de Chile. Santiago, Chile.

Hace aproximadamente cinco años realizamos una actualización de la herencia del alcoholismo¹. En esa ocasión adoptamos una posición más bien cautelosa con respecto a la determinación genética de este rasgo conductual y realizamos una crítica a la metodología estadística utilizada en los estudios que pretendían demostrar su heredabilidad. Con respecto a los estudios de asociación con marcadores genéticos concluimos que con excepción de la asociación negativa entre alcoholismo y el alelo ALDH 2 de la aldehidodeshidrogenasa en japoneses, que ejerce un efecto protector contra el alcoholismo, no existían asociaciones definitivamente establecidas. Evidenciábamos algunas posibles asociaciones que ameritaban estudios más extensos para ser establecidas o rechazadas, tales como, la asociación entre alcoholismo tipo II y la monoxidasa plaquetaria (MAO-B) de menor actividad 1 como también un polimorfismo del receptor D2 de dopamina (DRD2)².

El presente trabajo tiene por objeto realizar una actualización de este importante problema a la luz de los espectaculares avances que la genética ha tenido en los últimos cinco años. Hemos basado en parte nuestros comentarios en la excelente revisión efectuada recientemente por Enoch y Goldman³.

Llama la atención en primer lugar una tendencia, en los trabajos de determinación genética más reciente, a incluir al alcoholismo junto a otros desórdenes adictivos tales como la dependencia a la cocaína, a los narcóticos y a la nicotina. En efecto existe una comorbilidad entre estas adicciones⁴. Mientras más severo sea el alcoholismo más probable es que esté asociado con otras dependencias. Un 80% de los alcohólicos fuman cigarrillos en comparación con la población general de EEUU que fuma en 30%. Asimismo, 70% de los alcohólicos fuma en forma excesiva comparados con 10% de la población general⁵. Los desórdenes adictivos también están asociados con desórdenes de la personalidad tales como personalidad antisocial y déficit atencional con hiperactividad⁶. Otras asociaciones descritas incluyen la depresión, impulsividad, suicidabilidad y bulimia entre otras⁷. Recordemos que Cloninger⁸ propuso que ciertas dimensiones de la personalidad detectadas a través de una prueba tridimensional, en especial la búsqueda de sensaciones nuevas (novelty seeking) estaban asociadas con alcoholismo tipo II. Estas asociaciones de alguna manera corroboran nuestra sugerencia que no se hereda el alcoholismo sino ciertos fenotipos conductuales que predisponen a los desórdenes adictivos⁹.

Las substancias que causan adicción afectan a un número importante de sistemas neurotransmisores, sin embargo, la vía principal es el sistema mesolímbico dopaminérgico¹⁰. Esta vía está asociada a la habilidad de sentir placer. Los psicoestimulantes, los narcóticos y la nicotina ejercen su efecto descargando dopamina en el nucleus accumbens. El mecanismo de refuerzo de los psicoestimulantes es mediado a través de la prevención de la recaptación de la dopamina al bloquearse la unión a su transportador⁴ y a través de la interacción con los receptores de dopamina D1, D2 y D3, entre otros¹⁰. La cocaína bloquea la recaptación de serotonina y norepinefrina de una forma similar⁴. El efecto de los narcóticos está relacionado con la activación de receptores en el área tegmental ventral y en el nucleus accumbens⁴. El etanol actúa a nivel de la membrana celular, interactuando con receptores de membrana de neurotransmisores y canales iónicos, como también modulando la descarga de neurotransmisores¹¹. El aumento de la neurotransmisión mediada por ácido gama aminobutírico (GABA), glutamato, dopamina y serotonina ha sido asociado con la ingesta de etanol en altas dosis¹².

La heredabilidad, definida como el cuociente entre la varianza genética y la varianza total (h2) ha sido objeto de recientes estudios. El abuso de alcohol demostró tener una heredabilidad de 0,38¹³, cifra que indicaría, que 38% de la varianza para estas características es genética. La heredabilidad del uso de psicoestimulantes y narcóticos varía entre 0,11 y 0,45¹⁴. Un extenso estudio que incluyó 3372 pares de mellizos demostró que 34% de la varianza para abuso de estimulantes y narcóticos era genética¹⁵. En el caso del tabaquismo se demostró que la heredabilidad alcanzaba cifras cercanas al 0,50¹⁶. En general, es conveniente considerar las severas limitaciones que tiene la metodología para estimar valores de heredabilidad y no entusiasmarse o deprimirse demasiado con estos resultados.

Fuera del método de la descomposición de varianzas se han utilizado en los estudios genéticos preferentemente: 1) el análisis de ligamiento, 2) el método de los alelos compartidos, 3) la comparación de casos y controles, y 4) el análisis de roedores endógamos, transgénicos y mutilados genéticamente en forma selectiva (gene-knockout). En general los resultados de la aplicación de esta metodología ha revelado una convergencia entre la localización de genes que afectan rasgos asociados a la ingesta de alcohol y otras drogas. También se evidencia esta convergencia en los estudios realizados empleando la metodología de mutilación genética selectiva (knockout). Por ejemplo, los roedores a los cuales se eliminó el gen receptor 5-HT-IB de serotonina bebieron el doble de etanol que los normales y mostraron mayores niveles de agresión. Además mostraron apetencia por la cocaína y una respuesta locomotora mayor¹⁷.

Varios experimentos en que se eliminaron algunos de los genes relacionados con los receptores de dopamina (el DRD1, el DRD2, el DRD4 y el transportador de dopamina DAT) demostraron el rol central de la dopamina en relación a la conducta demostrada frente al etanol, la cocaína y las anfetaminas. En consecuencia, también se realizaron estudios en humanos que involucraron este neurotransmisor y sus receptores. La asociación entre el receptor de dopamina DRD2 y alcoholismo descrito anteriormente no ha sido confirmada. Pero si en concordancia con los estudios de mutilación selectiva del gen del receptor 5-HT-1D en ratas, los alcohólicos con comportamiento impulsivo y aspectos de personalidad antisocial tienen niveles más bajos del metabolito 5-H1M de la serotonina en el líquido cefaloraquídeo¹⁸. Este hallazgo concuerda con los estudios realizados en relación a monoamino oxidasa plaquetaria (MAO) que cataliza la oxidación de serotonina a 5-HIM y de dopamina a ácido homovanílico¹⁹. Los niveles bajos de MAO-B han sido asociados a alcoholismo. Otro marcador bioquímico, la adenilato ciclasa ha sido encontrada en menores niveles en alcohólicos abstinentes²⁰.

La única asociación genética definitivamente establecida para alcoholismo ya fue comentada por nosotros hace cinco años. El alelo ALDH2*2 de la aldehido deshidrogenasa tiene una frecuencia de 0,35 en la población japonesa y protege contra el alcoholismo al determinar una acumulación de acetaldehido acompañada de enrojecimiento facial, taquicardia y cefalea. Puesto en otros términos, los individuos que poseen el alelo ALDH2*1 (la gran mayoría de la población) estarían genéticamente expuestos al alcoholismo.

Los estudios de ligamiento genómico total (wole-genome linkage scans) han determinado grupos de genes asociados a alcoholismo en los cromosomas 11p (en proximidad al receptor de dopamina DRD4), 4p cercano a los receptores del ácido gama amino butírico (GABA), 1 y 7.

Por otra parte, investigaciones recientes²¹ demostraron diferencias en los desórdenes adictivos en relación al género. Debido, sin embargo, que todos los genes candidatos descritos en esta revisión son autosómicos, se esperaría que esas diferencias se deban más bien a factores psico-sociales.

Sabemos que la mayoría de las enfermedades crónicas especialmente la hipertensión, la diabetes y el cáncer, tienen un origen multifactorial en que los factores medioambientales sin duda son importantes. Sin embargo, no podemos dejar de reconocer que con estos factores medioambientales interactúan genes que están en proceso de ser identificados. La presencia de alguno de los alelos de estos genes en un individuo puede aumentar o reducir significativamente el riesgo de que el portador o sus hijos sufra alguna de estas enfermedades. Con el alcoholismo y los desórdenes adictivos ocurre lo mismo. En un futuro próximo estaremos en condiciones de estimar el riesgo de un individuo de sufrir un desorden adictivo y tomar medidas preventivas.

Parte importante de este proceso deben ser las precauciones extremas que es necesario tomar para mantener la confidencialidad del examen y evitar que el individuo sea estigmatizado.

Correspondencia a: Dr Francisco Rothhammer. Programa Genética Humana, Facultad Medicina Universidad de Chile.

REFERENCIAS

1. Rothhammer F, Moreno R, Llop E. Alcoholismo y herencia. Una actualización crítica. Rev Méd Chile 1994; 122: 206-10.

2. Barr CL, Kid KK. Population frequencies of the Tagl A system alleles at the dopamina D2 receptor locus. (Abstract) Am J Hum Genet 1992; 51: A1145.

3. Enoch MA, Goldman D. Genetics of alcoholism and substance abuse. Psychiat Clin North America 1999; 22: 289-99.

4. Kreek MJ. Cocaine, dopamine and the endogenous opioid system. J Addict Dis 1996; 15: 73-96.

5. NIAAA. Alcohol and tobacco. Alcohol Alet. NIAAA Publications 1998; 39: 1-4.

6. Uhl GR, Vandenbergh DJ, Rodríguez LA, Miner L, Takahashi N. Dopaminergic genes and substance abuse. Adv Pharmacol 1998; 42: 1024-32.

7. Breslau N. Psychiatric comorbidity of smoking and nicotine dependence. Behav Genet 1995; 25: 95-101.

8. Cloninger CR. Neurogenetic adaptative mechanism in alcoholism. Science 1987; 236: 410-6.

9. Rothhammer F. Heredity of alcohol abuse: mith and facts. Arch Biol Med Exp 1989; 22: 355-9.

10. Koob GF, Le Moal M. Drug abuse: Hedonic homeostatic dysregulation. Science 1997; 278: 52-8.

11. Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction. Psychopharmacology 1997; 129: 99-111.

12. Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiological similarities in depression and drug dependence: A self medication hypothesis. Neuropsychopharmacology 1998; 18: 135-74.

13. Pickens RW, Svikis DS, McGue M, Lykken DT, Heston LL, Clayton PJ. Heterogeneity in the inheritance of alcoholism. A study of male and female twins. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 19-28.

14. Jang KJ, Livesley WJ, Vernon PA. Gender-specific etiological differences in alcohol and drug problems: A behavioural genetic analysis. Addiction 1997; 92: 1265-76.

15. Tsuang MT, Lyons MJ, Eisen S, Goldberg J, True W, Lin N, et al. Genetic influences on DSM-III-R drug abuse and dependence: A study of 3,372 twin pairs. Am J Med Genet (Neuropsychiat Genet) 1996; 67: 473-7.

16. True WR, Heath AC, Scherrer JF, Waterman B, Goldberg J, Lin N, et al. Genetic and environmental contributions to smoking. Addiction 1997; 92: 1277-87.

17. Rocha BA, Scearce-Levie K, Hen R. Increased vulnerability to cocaine in mice lacking the serotonin-1B receptor. Nature 1998; 393: 175-8.

18. Rubinstein M, Phillips TJ, Bunzow JR, Falzone TL, Dziewczapolski G, Zhang G, et al. Mice lacking dopamine D4 receptors are supersensitive to ethanol, cocaine and methamphetamine. Cell 1997; 90: 991-1001.

19. Linnoila M, Virkkunen M, Roy A. Biochemical aspects of agression in man. Clin Neuropharmacol 1986; 9: 377-9.

20. Anthenelli RM, Tabakoff B. The genetics of alcoholism: The search for biochemical markers. Alcohol Health Res World 1995; 19: 176-81.

21. McCance-Katz EF, Carroll KM, Rounsaville BJ. Gender differences in treatment-seeking cocaine abusers-implications for treatment and prognosis. Am J Addict 1999 Fall; 8: 300-11

Agradecimientos

Los autores agradecen las sugerencias de un revisor anónimo, pues nos estimuló a perfeccionar este manuscrito.