The uncommon bronchiolitis obliterans organizing pneumonia can be idiopathic or caused by infection or medications. We report a 5 year old boy with pericardial sarcoma that was treated with chemotherapy (vincristine, doxorubicin, etoposide, cyclophosphamide) and radiotherapy. During the third cycle of chemotherapy, he developed progressive cough and dyspnea, needing oxygen therapy. Chest X-ray examination showed bilteral infiltrates. After discarding infectious etiologies, an open lung biopsy was performed, and the pathological examination showed a bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. He was treated with prednisolone for 7 days, followed by prednisone for additional 45 days. He continued with fluticasone propionate as maintenance and remains in good condition with a ches X ray showing mild interstitial images, after seven months of follow up. (Rev Méd Chile 2000; 128: 633-40).
(key-words: Bronquiolitis obliterans organizing pneumonia; Chemotherapy, adjuvant; Pericardium; Sarcoma)

Recibido el 18 de enero, 2000. Aceptada versión corregida el 23 de marzo, 2000.
Departamentos de Pediatría, Radiología, Anatomía Patológica Hospital Clínico Universidad Católica

El síndrome clínico "bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP) es una enfermedad relativamente rara, de prevalencia desconocida. Fue descrita por Epler y colaboradores en 1985¹. Puede ser idiopático o estar asociada a una variedad de otras condiciones como enfermedades neoplásicas, mesenquimopatías, drogas quimioterápicas, radiación, antibióticos y otros².

Típicamente ocurre entre la cuarta y sexta décadas de la vida, pero se han descrito algunos casos en niños, por ejemplo, en relación al uso de quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda³.

Clínicamente se presenta en forma similar a un "estado gripal" con tos no productiva y disnea que aumenta progresivamente por semanas o meses⁴. En el examen físico, el hallazgo más frecuente son las crepitaciones finas; también puede encontrarse fiebre, polipnea y requerimientos variables de oxígeno^1-3,5.

La radiografía (Rx) y la tomografía computarizada (TC) de tórax usualmente muestran sombras irregulares, multifocales, bilaterales de consolidación. Se han descrito algunas formas menos comunes de presentación como un nódulo pulmonar solitario6. El examen de elección es la biopsia pulmonar a "cielo abierto" o por toracoscopia. El diagnóstico se confirma con el estudio histológico que permite identificar las alteraciones características, a saber neumonía intersticial con infiltrados linfoides y la presencia de tapones de tejido granulatorio en bronquiolos respiratorios y conductos alveolares; el tejido pulmonar es normal en las zonas no comprometidas. El objetivo de este trabajo es describir el caso clínico de un paciente de 5 años con un sarcoma pericárdico, que presentó un BOOP en el transcurso de su tratamiento oncológico.

CASO CLÍNICO

Paciente de 5 años, sexo masculino, sin antecedentes perinatales ni mórbidos de importancia que en enero de 1998 presentó derrame pericárdico (Figura 1), se trató con drenaje, antinflamatorios no esteroidales y corticoides sistémicos sin respuesta. En marzo se constató persistencia de derrame pericárdico, asociado a disnea y compromiso del estado general. Se realizó laparotomía subxifoidea y ventana pericárdica, se extrajeron 500 ml de líquido y se detectó masa en orejuela derecha de 4 x 4 cm, la cual fue biopsiada. La citología del líquido pericárdico fue informada positiva para células neoplásicas. Es trasladado el 16/3/98 al Hospital Clínico de la Universidad Católica, donde ingresó pálido, afebril, con edema facial. En la ecocardiografía se observó extenso derrame pericárdico. En la TC de tórax se apreció extenso derrame pericárdico y se realizó resonancia magnética (RM) de tórax que demostró extenso compromiso tumoral pericárdico asociado a derrame de predominio derecho con compresión anterior de ventrículo derecho y escaso llene diastólico. El 20/3/98 se realizó esternotomía media, se extrajo 400 ml de líquido hemorrágico se encontró masa tumoral en orejuela y parte de aurícula derecha, se procedió a biopsia, pericardiotomía y drenaje. La biopsia mostró un sarcoma fusocelular indiferenciado con inmunohistoquímica positiva para enolasa neurona específica y MIC2 (CD99), ambos marcadores de tumor neuroectodérmico primitivo. El 26/3/98 se inició quimioterapia (QT) con un esquema de vincristina, doxorubicina y ciclofosfamida, alternado con etopósido e ifosfamida. En julio de 1998, después del tercer ciclo de quimioterapia inició cuadro de coriza y tos productiva, sin compromiso del estado general y con examen físico que mostró sólo sibilancias y crepitaciones gruesas en ambos pulmones; se manejó con nebulizaciones de salbutamol inicialmente con buena respuesta. Se mantuvo afebril hasta fines de julio de 1998 en que se agregó fiebre hasta 38,9°C, por lo que se decide hospitalizar. Ingresó polipneico, taquicárdico, con crepitaciones bilaterales y requerimientos de oxígeno de 40%. Se inició tratamiento con vancomicina más ceftazidima y nebulizaciones de salbutamol. La radiografía de tórax mostró imagen de relleno alveolar en el lóbulo medio derecho. La detección de virus respiratorios (VRS, ADV, Influenza y Parainfluenza), IgM para Mycoplasma pneumoniae, IgG para Legionella pneumophila y CMV fue negativa. El 31/7/98 se realizó fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA) y tomaron muestras para CMV, Pneumocystis carinii, hongos y cultivos corrientes. Se agregó anfotericina, cotrimoxazol y ganciclovir en espera de resultados, los cuales fueron negativos. A principios de agosto se agregó metilprednisolona 10mg c/8 h. Se controló radiografía de tórax que mostró progresión de las imágenes de condensación en ambas bases pulmonares. Aumentaron los requerimientos de oxígeno sobre 50% y se hizo evidente mayor apremio respiratorio por lo cual se decidió su ingreso a UCI donde se mantuvo el mismo esquema y se agregó eritromicina. Evolucionó bien, con disminución de los requerimientos de oxígeno en 24 h. Fue dado de alta 6 días más tarde en buenas condiciones generales, con inhalaciones de salbutamol y prednisona 10 mg/día.

FIGURA 1. Radiografía anteroposterior de tórax muestra aumento de tamaño significativo de la silueta cardíaca, la que es de forma globulosa, compatible con derrame pericárdico. No hay signos de insuficiencia cardíaca.

Reingresó el 17/8/98 para su último ciclo de quimioterapia, en buenas condiciones, sin requerimiento de oxígeno. Se realizó su tratamiento, se inició retiro gradual de prednisona agregándose inhalaciones de fluticasona 500 µg/día y se mantuvo profilaxis con cotrimoxazol. Se dio de alta en buenas condiciones generales, pero persistió con tos seca, que se intensificó en los días siguientes. Una semana más tarde ingresó por fiebre hasta 38,8°C, sin signos de dificultad respiratoria pero con requerimientos de oxígeno hasta 30% y una radiografía de tórax que mostró áreas de condensación en ambos pulmones (flechas) y zona de atelectasia en el lóbulo superior derecho (Figura 2). Se inició tratamiento con vancomicina-ceftazidima-claritromicina, asociado a terapia broncodilatadora y prednisona. IgM para Mycoplasma pneumoniae fue negativa. Se realizó antigenemia para CMV y se administró ganciclovir y anfotericina. Por sospecha de infiltración pulmonar tumoral se realizó TC de tórax que mostró zonas de consolidación en ambos pulmones, e imágenes nodulares bilaterales (Figura 3 a y b). El 2/9/98 se realizó biopsia pulmonar por toracotomía mínima, sin complicaciones. La biopsia mostró focos de neumonía intersticial con linfocitos y leve engrosamiento de tabiques alveolares (Figura 4), aumento de macrófagos alveolares y múltiples tapones de tejido fibroso laxo en bronquiolos respiratorios y conductos alveolares (Figuras 5 y 6). No se encontró evidencia de infección viral o bacteriana. No había fibrosis y el tejido pulmonar entre los focos inflamatorios era de aspecto normal. El informe anatomopatológico concluyó bronquiolitis obliterante con neumonía en organización. Se suspendieron antibióticos, ganciclovir y anfotericina. Se administró dosis de carga de 100 mg de metilprednisolona y se mantuvo con dosis de 20 mg cada 6 h. A los 7 días se cambió a prednisona 1 mg/k/día que se mantuvo por 45 días, quedando luego con fluticasona 500 µg/ día. Evolucionó bien, con lenta disminución de los requerimientos de oxígeno, el que se suspendió 1 mes después del diagnóstico y luego de observar progresiva disminución de las imágenes pulmonares. El paciente ha sido controlado en forma regular, está en buenas condiciones con tratamiento antiinflamatorio (fluticasona 500 µg/día) y broncodilatador S.O.S. En el último control radiológico (19/4/99) (Figura 7) se observa disminución en las sombras pulmonares bilaterales. La espirometría (16/6/99) mostró limitación obstructiva leve (VEF1/CVF 72%), reversible con uso de broncodilatador.

FIGURA 2. Radiografía anteroposterior de tórax muestra sombras de condensación en ambas bases pulmonares (flechas) y zona de atelectasia del lóbulo superior derecho (cabeza de flecha).

	FIGURA 3. Tomografía computada de tórax sin contraste endovenoso, con cortes a nivel de la carina (a) y de los lóbulos inferiores (b), muestra zonas de consolidación en ambos lóbulos inferiores, lóbulo medio derecho y lingular del lóbulo superior izquierdo, algunas de situación subpleural (flechas), junto con pequeñas imágenes nodulares aisladas bilaterales (flechas blancas).

FIGURA 4. Microfotografía que muestra neumonía en organización con exudado fibrinoso alveolar y tejido granulatorio joven en la periferia con engrosamiento de tabiques alveolares por fibrosis laxa: Hematoxilina-eosina, x100.

FIGURA 5. Bronquíolo respiratorio al centro con tapón fibroso de tejido granulatorio joven que oblitera el lumen. Neumonía en organización perifocal con prominente exudado alveolar. Hematoxilina-eosina, x100.

FIGURA 6. Tapones de tejido granulatorio que ocupan lúmenes alveolares con fibrosis laxa, linfocitos, fibroblastos y escasos vasos de neoformación. Hematoxilina-eosina, x200

FIGURA 7. Radiografía anteroposterior de tórax muestra disminución en las sombras pulmonares bilaterales, de predominio central e intersticial (flechas).

DISCUSIÓN

Se comunica un caso de bronquiolitis obliterante con neumonía en organización en un paciente pediátrico, el primero en la literatura nacional, que apareció en el curso de quimioterapia por un sarcoma pericárdico. BOOP es un síndrome descrito recientemente, en sus inicios catalogado como una variante de bronquiolitis obliterante. En 1985, Epler y colaboradores¹ lo definieron como un cuadro con características clínicas, radiológicas y anatomopatológicas propias, a raíz del análisis de 50 pacientes adultos. Desde entonces han aparecido múltiples trabajos en los cuales se ha descrito asociación con agentes infecciosos, enfermedades del mesénquima, radioterapia, quimioterapia, drogas y otros². En los casos idiopáticos, la enfermedad usualmente comienza entre la 5ª y 6ª décadas de la vida, afecta por igual a hombres y mujeres, el síntoma de presentación más común es tos persistente, no productiva (84% de los pacientes), frecuentemente se describe disnea con el ejercicio (65% de los pacientes)⁹. Dos tercios de los pacientes relata un cuadro similar a gripe con fiebre, malestar general, fatiga y tos y al menos tres cuartos estos tiene síntomas por un período aproximado de 2 meses, sin embargo, hasta 20% puede estar sintomático por más de un año⁴. En nuestro país, la primera publicación de BOOP corresponde a una serie de 4 casos, descrita en pacientes adultos, diagnosticados en el Departamento de Enfermedades Respiratorias de la Universidad Católica de Chile⁷.

En niños esta patología es más rara, el cuadro clínico varía desde pacientes asintomáticos, en los cuales se han encontrado imágenes pulmonares en estudios de rutina (más frecuente en BOOP idiopático)⁵, hasta el cuadro clásico de fiebre, disnea progresiva, crepitaciones e imágenes pulmonares que pueden ir desde nódulos aislados, infiltrados migratorios a compromiso intersticial difuso. Esta forma de presentación es más frecuente en pacientes en tratamiento por leucemia, trasplante renal y trasplante de médula ósea^3,5,8-11.

Nuestro paciente tiene la particularidad de haber presentado dos entidades patológicas muy poco frecuentes. Por una parte desarrolló un sarcoma de pericardio que se manifestó por derrame pericárdico y que se trató con QT y radioterapia y por otro lado presentó un BOOP, que puede ser secundario tanto a su neoplasia como a las drogas utilizadas durante el tratamiento. La forma de presentación no difiere de lo descrito en la literatura mundial. El comienzo fue gradual, evolucionó en forma tórpida sin modificarse con el uso de antibióticos y con lento deterioro radiológico y funcional manifestado principalmente por aumento de requerimientos de oxígeno.

Durante la enfermedad se estudió causa infecciosa mediante muestras de sangre, hisopado nasofaríngeo y lavado bronquioalveolar, sin aislarse gérmenes. Finalmente, por sospecha de infiltración neoplásica se llegó a la biopsia pulmonar, la cual permitió el diagnóstico. De acuerdo a la experiencia extranjera el examen de elección ante la sospecha de BOOP es la biopsia pulmonar a cielo abierto o por toracoscopia^12,13, la biopsia por punción no es recomendada porque la muestra obtenida es muy pequeña y los resultados no son concluyentes por tratarse de una enfermedad que afecta el pulmón en forma multifocal⁷, aún así hay varios casos descritos en los cuales el diagnóstico fue hecho a través de una biopsia transbronquial^5,14. Los hallazgos histopatológicos más frecuentes son: masas polipoídeas de tejido de granulación en el lumen de bronquiolos respiratorios, conductos alveolares y algunos alveolos; un grado variable de infiltrado intersticial de células mononucleares y acumulación de macrófagos en el espacio alveolar con una distribución desigual y preservación de la estructura básica del pulmón en las zonas no afectadas^15,16 todos los cuales estaban presentes en nuestro paciente. El diagnóstico diferencial incluye enfermedades infecciosas pulmonares por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, neumonía intersticial usual, daño alveolar difuso, neumonía crónica eosinofílica, neumonitis por hipersensibilidad, granulomatosis de Wegener, desórdenes linfoproliferativos pulmonares¹⁶. En adultos, el tratamiento con corticoides sistémicos en altas dosis ha demostrado ser efectivo, usando metilprednisolona 1-3 g/día fraccionado en 3 dosis durante 3 a 5 días, seguido de prednisona o prednisolona en dosis de 1-1,5 mg/kg/día por 1 a 3 meses¹⁷. La mejoría clínica a menudo se observa a los pocos días de iniciada la terapia⁴. La resolución completa del cuadro puede verse entre 65-85% de los pacientes con BOOP idiopático tratados con corticoides¹⁸. En nuestro caso, el paciente presentó una excelente respuesta al tratamiento con esteroides sistémicos que duró 2 meses, posteriormente se manejó sólo con corticoide inhalatorio (fluticasona 500 mg/día).

El pronóstico es bueno, no obstante, han sido descritos algunos casos rápidamente progresivos y con un desenlace fatal¹⁹. Aquellos casos de BOOP idiopático, con disnea moderada, infiltrados en múltiples lóbulos y con celularidad mixta en el LBA, se han asociado a buen pronóstico; por otra parte los casos secundarios a enfermedades del tejido conectivo, con disnea severa, infiltrados intersticiales bilaterales y escasez de linfocitos en LBA han mostrado un mal pronóstico^17,19. La recurrencia es frecuente en aquellos pacientes que disminuyen los corticoides muy precozmente, pero responden al prolongar el tratamiento, a veces hasta un año. En casos progresivos, refractarios al tratamiento esteroidal, agentes citotóxicos, como la ciclofosfamida y azatioprina, han sido usadas^17,20.

Pese a ser una condición bastante rara es necesario considerarla dentro del diagnóstico diferencial de cuadros respiratorios insidiosos, con deterioro funcional y radiológico progresivo y con mala respuesta a las terapias habituales. Hay que considerar además que con el avance en las técnicas y posibilidades de trasplante renal, de médula ósea y otros, aumenta la población susceptible de desarrollar este cuadro.

Correspondencia a: Ignacio Sánchez D. Departamento de Pediatría, Universidad Católica. Santiago, Chile.

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