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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.5 Santiago mayo 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000500014 

Tumorogénesis y proteína mdm2

Tumorogenesis and mdm2 protein

Carlos Flores P1, Luis Sobrevia L2

 

Tumorogenesis is associated with several events by which a normal cell transforms itself into a tumour cell with an increased proliferation rate. One of the most important research initiatives in this area is the characterization of the molecular mechanisms involved in tumorogenesis and cancer. Oncogenes and tumour suppressor genes are directly involved in the cell cycle, differentiation, and apoptosis. The cellular oncogene MDM2 seems to be abnormally elevated in several human tumours, specially in sarcomas. The MDM2 gene product, mdm2 protein, pS3 and retinoblastoma (Rb) proteins, play crucial roles in the control of the cell cycle. The molecular interactions between mdm2, pS3 and Rb in cancer, are associated with a loss of control in the G1 phase of the cell cycle leading to uncontrolled cell proliferation. Studies by gene amplification appear to show an incomplete picture of mdm2 protein levels in tumour cells. The simultaneous determination of mdm2 protein and mRNA levels seems to give a more accurate interpretation of the abnormal function of the mdm2 protein. Thus, in addition to gene amplification, different mechanisms by which mdm2 is overexpressed in cancer cells also play an important role in tumorogenesis. (Rev Méd Chile 2000; 128: 539-46).
(Key-words: Gene amplification; Gene expression regulation; Mdm2; Oncogenes)

Recibido el 21 de julio, 1999. Aceptado en versión corregida el 27 de enero, 2000.
Laboratorio de Fisiología Celular y Molecular (CMPL), Departamento de Fisiología, Facultad
de Ciencias Biológicas, Universidad de Concepción, Chile.
1 Tecnólogo Médico, Tesista M.Sc. (Ciencias Biológicas m/Fisiología)
2 Ph.D. (Fisiología y Ciencias Biomédicas), M.Sc. (Ciencias Biológicas m/Fisiología)

La génesis de tumores en el humano ocurre como resultado de múltiples eventos genéticos que incluyen la pérdida de actividad de genes supresores de tumores y la activación de oncogenes1. La mayoría de estos oncogenes tienen homólogos en las células eucariontes, llamados protooncogenes. En muchos casos su mutación o activación aberrante se asocia a tumorogénesis. En el caso de los genes supresores de tumores, los productos proteicos de estos, participan en la regulación del ciclo y la diferenciación celular, siendo la pérdida de la actividad de estas proteínas una de las causas de proliferación celular descontrolada que se observa en la mayoría de los procesos neoplásicos. En conjunto, estos dos sucesos son suficientes para socavar la intrincada red de señales que participan en el control normal de la proliferación celular. Si bien todos estos eventos genéticos ocurren al azar, guardan una característica en común: conferir a las células tumorales ventajas proliferativas sobre sus pares normales.

El ciclo celular corresponde a un proceso complejo y altamente organizado que asegura la completa y exacta división celular. Su control es regulado por la actividad de diversas proteínas. La proteína mdm2, codificada por el gen MDM2, corresponde a uno de los factores nucleares que regulan el ciclo celular en la transición de las fases G1 (intervalo entre el fin de la mitosis y el inicio de la síntesis de ácido desoxiribonucleico, ADN) a S (replicación del ADN), cuya función y expresión se ven alteradas en diversos tipos de neoplasias humanas2. El gen MDM2 fue clonado hace nueve años por Fakharzadeh et al3, a partir de una línea celular de ratón transformada espontáneamente (3T3DM). Dos hallazgos experimentales posteriores situaron a MDM2 dentro de los genes ligados a tumorogénesis más estudiados de la última década. Primero, Momand et al.4 descubren que el producto de este nuevo gen era una proteína que se une al producto del gen supresor de tumores pS3. Luego, Oliner et al.5 encuentran que el gen MDM2 está amplificado (ie. un gen que usualmente se encuentra en copia simple puede incrementar su número hasta cientos de copias) en varios tipos de sarcomas humanos en alrededor de 30-40% de los casos analizados. En la actualidad se sabe que el gen MDM2 se encuentra amplificado en una gran variedad de tumores que incluyen leucemias y linfomas6, carcinomas ováricos7 y pulmonares8, y tumores de mama9.

Estructura y función de mdm2. La proteína mdm2, tiene un peso molecular de 90 kDa y está formada por 491 aminoácidos1,2,42 (Figura 1). En su porción aminoterminal se encuentran los sitios de unión a la proteína p53 (aminoácidos 19-102) y al promotor de fase S, E2F1 (aminoácidos 1-220). Esta zona de la proteína es llamada tumorogénica, debido a su capacidad de interactuar con las proteínas p53 y E2F1, las cuales tiene un rol crucial en el control del ciclo celular10. Las zonas de aminoácidos 223-274 y 305-322, corresponden a un dominio acídico (40% residuos de ácido glutámico y ácido aspártico) y el zinc finger, respectivamente, que unen ADN y activan la transcripción5, habiéndose sugerido que una de las funciones de la proteína mdm2 sería la de actuar como un factor de transcripción1. Entre las zonas tumorogénica y acídica, existe un tercer grupo de aminoácidos, 181-185, con características muy similares a las encontradas en las secuencias de localización nuclear (NLS). Sin embargo, hasta el momento no existe evidencia experimental que permita asegurar que esta secuencia sea la responsable de localizar a mdm2 en el núcleo celular1. En la zona carboxiloterminal se encuentra el ring finger (aminoácidos 438-478), que corresponde a regiones que median interacciones entre proteínas, pero que también pueden unirse a ácido ribonucleico (ARN) y ADN11.

FIGURA 1. Proteína mdm2 y sus principales dominios funcionales.
La proteína mdm2 presenta un peso molecular de 90 kDa constituida por 491 aminoácidos. En su extremo aminoterminal (NH+) se encuentra el dominio tumorogénico, que incluye sitios de unión de mdm2 a los reguladores y promotores del ciclo celular, p53 y E2F1. Se ha sugerido que la secuencia de localización nuclear (NLS), la cual permite dirigir mdm2 al núcleo celular, estaría conformada por 5 residuos aminoacídicos. Las zonas acídica y zinc finger (ZF) tienen la capacidad de unirse al ADN y activar la transcripción. En el extremo carboxiloterminal (COOH) se encuentra el dominio ring finger (RF), el que puede unirse a proteínas, ARN y ADN. Los números indican los residuos aminoacídicos correspondientes a cada dominio. Figura realizada en base a información disponible en referencias 1, 2 y 42.

Proteínas mdm2 y p53. Ultimamente la función de la proteína mdm2 y su interacción con otros factores nucleares ha comenzado a dilucidarse en forma más clara (Figura 2). Se ha informado que mdm2 puede unirse a p53 e inhibir su capacidad de activar la transcripción génica, impidiendo así la detención del ciclo celular dependiente de p53 en la fase G1 y anulando las propiedades antiproliferativas y apoptóticas de esta proteína12. La proteína mdm2 aparece como producto de la transactivación (ie. inducción de la expresión de un gen por la unión de un factor, codificado por un gen diferente, a regiones del ADN que corresponden a secuencias promotoras de su expresión) del gen MDM2 por la proteína p53, siendo entonces capaz de unirse a esta proteína para su degradación vía ubiquitinas en el citoplasma celular13. El sitio de unión de mdm2 en la proteína p53 está situado en una pequeña región de la zona aminoterminal de p5314. Sólo dos aminoácidos, leucina 22 y triptófano 23, críticos para la interacción de p53 con la maquinaria transcripcional, están relacionados con la unión a mdm215,16.

FIGURA 2. Regulación de la transición de la fase G1 a S en el ciclo celular.
En la fase G1 del ciclo celular, el promotor de fase S, E2F1, se encuentra unido a la forma hipofosforilada de la proteína retinoblastoma (Rb). Con el progreso de la fase G1, Rb es fosforilada por complejos proteicos formados por ciclinas y kinasas dependientes de ciclinas (C + KDC), generando el estado hiperfosforilado de Rb (Rb con cuatro grupos fostato). La hiperfosforilación de Rb permite la liberación de E2F1 desde el complejo formado con Rb, el cual promueve la transactivación de genes que participan en la fase S del ciclo celular. La proteína p53 induce la expresión de las proteínas mdm2 y p21. La proteína p21 inhibe (H) la fosforilación de Rb dependiente de C + KDC. Por otro lado, mdm2 mantiene bajos los niveles de p53, inhibiendo su efecto antiproliferativo (ver además Figura 4). P indica fosforilación.

Una vez formado el complejo p53-mdm2 en el núcleo, éste es translocado al citoplasma por acción del peptido-señal de exportación nuclear (NES) de mdm217. Al interrumpir la interacción entre p53 y mdm2 mediante la microinyección de un anticuerpo monoclonal dirigido al sitio de unión de p53 a mdm2, p53 es estabilizada recuperando su actividad transcripcional. Igualmente, al utilizar leptomicina B para inhibir la exportación nuclear mediada por NES, la translocación de p53 fue bloqueada17. Estas evidencias experimentales demuestran que la degradación de p53 es mediada por su unión a mdm2, constituyendo un punto de transición clave en el ciclo celular. Un ejemplo que destaca la importancia de la interacción entre mdm2 y p53 ha quedado demostrado con la observación en ratones que carecen del gen MDM2 (MDM2-/-). La consecuente pérdida de la expresión de la proteína mdm2 en estos animales resulta en una muerte temprana de los embriones; sin embargo, el defecto es rápidamente restablecido en ausencia de p5318,19. Esto sugiere que la muerte de ratones MDM2-/- ocurre como causa de la incapacidad de la célula de regular negativamente la expresión de p53, y demuestra que el sistema p53 se encuentra activo en las etapas tempranas del desarrollo embrionario, posiblemente como un mecanismo encargado de prevenir la propagación de errores genómicos durante un período de activa división celular.

Proteínas mdm2 y p19. La proteína p19 actúa como un potente supresor de tumores y de la proliferación celular. Esta proteína se asocia con mdm2 y bloquea la degradación de p53 inducida por mdm220 (Figura 3). Como resultado de esta interacción, hay un aumento de la transactivación, detención del ciclo celular y posiblemente apoptosis mediada por p5321. Esto es, p19 es capaz de revertir los efectos oncogénicos de la sobrexpresión (ie. aumento de la expresión de una proteína) de mdm2. Si bien el significado funcional de la unión de p19 a mdm2 no es comprendido en su totalidad, una de las consecuencias de esta interacción es la promoción de la degradación de mdm2. En células HeLa cotransfectadas con un plásmido que expresa p19, la vida media de la proteína mdm2 fue reducida de 90 a 30 min22.

FIGURA 3. Interacción de proteínas mdm2 y p19.
La proteína p19 se une a mdm2 llevando a la degradación de esta última vía ubiquitinas. Esto tiene como consecuencia un aumento de la estabilidad de p53 y la detención del ciclo celular o el inicio de apoptosis. La proteína mdm2 puede unirse a p53 permitiendo un aumento de la translocación y degradación de esta proteína, llevando a un aumento de la proliferación celular y sobrevida.

Mecanismos de sobrexpresión de mdm2 y tumorogénesis. Los mecanismos que llevan a una sobrexpresión de mdm2 están relacionados principalmente con la amplificación del gen MDM2. Este gen se encuentra ubicado en el locus 12q13-14 del cromosoma 12, una zona que se encuentra amplificada de manera frecuente en los sarcomas5. Entre otros mecanismos de sobrexpresión de mdm2, se cuenta la translocación de una sección del cromosoma 12 conteniendo el locus para MDM2 a una zona altamente amplificada, o la traducción aumentada del ARN mensajero (ARNm) para mdm223,24. Sin embargo, estos dos mecanismos no han sido descritos en tumores humanos. Se ha observado en leucemias y linfomas que los niveles de transcripción de mdm2 son relativamente altos sin que exista amplificación del gen6,25. Si la sobrexpresión de la proteína se debe a otro mecanismo, el sólo análisis de la amplificación del gen podría llevar a un valor artificialmente bajo de la expresión de mdm2 en tumores humanos.

Uno de los eventos más importantes que ocurren en la progresión normal del ciclo celular es un aumento de la fosforilación (hiperfosforilación) del producto proteico del gen retinoblastoma (RB). La proteína retinoblastoma (Rb), en su estado hipofosforilado se encuentra unida a E2F1, un promotor de fase S. E2F1 no puede transactivar sus genes blanco si se encuentra asociado a Rb10 (Figura 2). La proteína mdm2 puede unirse a Rb bloqueando las funciones inhibidoras de Rb sobre la transcripción y supresión de la proliferación26. Se ha determinado que el sitio de unión de Rb a mdm2 se encuentra localizado en su región carboxiterminal, entre los residuos aminoacídicos 792-928. Esta zona de Rb es necesaria para ejercer su función reguladora de la proliferación y la unión estable de Rb a E2F127.

La proteína mdm2, además de bloquear la inhibición de E2F1 mediada por Rb, se une al factor de transcripción E2F1, llevando a un aumento de la proliferación celular por estimulación de la transactivación dependiente de E2F128. De estos estudios, se puede sugerir que la sobrexpresión de la oncoproteína mdm2 podría alterar los más importantes sistemas de control del ciclo celular en la transición de la fase G1 a S del ciclo celular al inducir la rápida degradación de p53, interferir en la unión de Rb a E2F1 y estimular la transactivación dependiente de E2F1 (Figura 4). La unión de mdm2 a Rb al parecer no ocurre sólo como parte de los mecanismos oncogénicos de mdm2, sino que también participan en la fisiología normal de la regulación del ciclo celular. En un estudio realizado por Hsieh et al29, se demostró que el complejo mdm2-Rb es capaz de unirse a p53 y formar un complejo trimérico, en el cual la actividad apoptótica de p53 no se encuentra alterada por esta interacción con el complejo mdm2-Rb; sin embargo, esta unión continúa afectando negativamente la actividad transcripcional de p53.

FIGURA 4. Efectos de la sobrexpresión de la proteína mdm2 sobre el control del ciclo celular.
La amplificación del gen que codifica para la proteína mdm2 (locus 12q13-14 en el cromosoma 12) interfiere con la progresión normal del ciclo celular al unirse mdm2 a proteínas claves que controlan este evento. La formación del complejo mdm2-p53 aumenta la degradación de éste en el citoplasma, y la proliferación celular. La unión de mdm2 a Rb, interfiere en la interacción entre el promotor de fase S, E2F1, y Rb (complejo Rb-E2F1), formando los complejos Rb-mdm2 y E2F1-mdm2. La unión de mdm2 con E2F1 potencia la capacidad de transactivación génica de E2F1.

Cáncer de mama y proteína mdm2. La incidencia de la amplificación del gen MDM2 en las neoplasias mamarias ha sido recientemente revisada por Momand et al2. A partir del análisis de 1774 casos de cáncer de mama7,8,30-32, fue posible determinar que existe 5,9% de amplificación del gen MDM2 en esta enfermedad. Bueso-Ramos et al33, al estudiar 33 casos de carcinomas de mama, encontraron que 24 de estos casos (73%) presentaban sobrexpresión de ARNm para mdm2. Cuando se determinó la expresión de la proteína mdm2, se encontró completa concordancia entre la sobrexpresión de ARNm y los niveles de proteína. La medición de la amplificación del gen MDM2 por sí sólo, parece no entregar una visión completa del estado de expresión de la proteína mdm2.

La Tabla 1 resume una serie de casos de cáncer de mama en los cuales se ha determinado el grado de sobrexpresión de la proteína mdm2 respecto a células normales. La determinación de los niveles de proteína o ARNm para mdm2 arrojan valores más altos que los obtenidos por el estudio de la amplificación génica2. Si bien la mayoría de los casos donde se estudió amplificación génica y niveles de proteína se correlacionan casi en 100% (Tabla 1)31,32, la gran mayoría de los casos presentan altos niveles de proteína sin que ocurra amplificación génica. Se puede postular que el o los mecanismos que gobiernan la sobrexpresión de mdm2 en el cáncer de mama (y probablemente en otras neoplasias)6,25, son distintos a la amplificación del gen MDM2.

Tabla 1. Sobrexpresión de la proteína mdm2 en cáncer de mama

Casos
Sobrexpresión (%)
Metodología Observación
Referencias

33 73 Western blot Total concordancia con niveles de RNAm (33)
102 20 Inmunohistoquímica No determinado (34)
31 32 Inmunohistoquímica No determinado (35)
100 7 Inmunohistoquímica Dos de tres casos con amplificación  
      del gen presentan sobrexpresión de mdm2 (31)
66 55 Inmunohistoquímica Todos los casos (doce) con amplificación  
      génica presentan sobrexpresión de mdm2 (32)
54 54 Western blot Sobrexpresión de mdm2 pobremente  
      relacionada con amplificación del gen (36)

Un estudio reciente37 demostró que la determinación de los niveles de mdm2 puede ser utilizado como criterio de selección del tipo de quimioterapia a utilizar en pacientes con cáncer de mama. La doxorubicina, un quimioterapéutico de la familia de las antraciclinas obtenido a partir de Streptomyces peucetius var. caesius, interfiere con la síntesis de ADN y ARN, afectando principalmente a las células que se encuentran en fase S. Esta antraciclina es utilizada en el tratamiento de leucemias y linfomas malignos; sin embargo, también se emplea en el tratamiento de algunos tumores sólidos, principalmente los de mama38. Susuki et al37 observaron resistencia a doxorubicina en tumores de cáncer de mama que presentaban sobrexpresión de la proteína mdm2. La evaluación de los niveles de mdm2 podría entonces ser un indicador de la falta de respuesta al tratamiento con doxorubicina en pacientes de cáncer de mama.

Otro hallazgo importante es la observación realizada por Sun et al39, quienes demostraron que mdm2 es capaz de revertir los efectos antiproliferativos del factor de crecimiento transformante b1 (TGF-b1) en líneas celulares de cáncer de mama y melanomas. TGF-b1 detiene el ciclo celular induciendo la expresión de los inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas (KDCs), p2140 y p1541, mediante un mecanismo independiente de p5336. Al utilizar una proteína mdm2 mutante, incapaz de unirse a p53, aún fue posible observar una resistencia a la supresión del ciclo celular inducido por TGF-b1. La proteína mdm2 interfiere en la unión de Rb a E2F1 y de este modo permite a la célula continuar el ciclo celular. La explicación a este fenómeno ya había sido vislumbrada por Xiao et al26 y Martin et al28, pero sin duda esta nueva observación puede ser la respuesta a algunos de los casos estudiados en los cuales no se observó deleción del locus que contiene al gen que codifica a p15 y que por algún tiempo fue la explicación a la resistencia a TGF-b141.

El estudio de las proteínas supresoras de tumores y oncoproteínas (tales como mdm2) puede convertirse en una herramienta útil al momento de decidir el manejo de pacientes afectados por alguna neoplasia. Muchos de estos marcadores pueden entregarnos valiosa información respecto a la agresividad de un tumor o a la determinación de la terapia más ventajosa. Sin embargo, la diversidad de lesiones genéticas que se producen en la tumorogénesis, permite escasamente lograr uniformidad de criterios respecto al uso en la clínica de estos marcadores tumorales.

Correspondencia a: Dr L. Sobrevia CMPL, Universidad de Concepción Casilla 160-C, Concepción, Chile Teléfono: (56-41) 254226. Fax: (56-41) 245975. E-mail: Isobrev@udec.cl

Agradecimientos
Los autores agradecen financiamiento a FONDECYT 1971321, Dirección de Investigación Universidad de Concepción (DIUC 9733871) (Chile), y The Wellcome Trust (Inglaterra). C Flores tiene beca docente de la Escuela de Postgrado de la Universidad de Concepción (Chile).

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