Acute intoxication with methotrexate, used as an abortive, has not been described in Chile. We report two female patients, aged 15 and 24 years old, who presented with mucositis, erythrodermia, pancytopenia, and elevation of hepatic enzymes. Plasma methotrexate levels confirmed the clinical diagnosis and both patients were treated with high leucovorin doses and management of associated complications. In one patient, pregnancy continued, giving birth to a newborn with cranial, face and limb malformations. The second patient had a late rescue with leucovorin and was discharged with a persistent sensory motor neuropathy. Considering the severity of complications and that patients may deny its use, when there is reasonable clinical suspicion of methotrexate intoxication, leucovorin treatment should be started.
(Key-words: Abortion,induced; Leucovorin; Methotrexate)

El metotrexato es un antimetabolito ampliamente usado en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, reumatológicas, enfermedad trofoblástica, tratamiento médico del embarazo ectópico y en inducción de abortos en países donde se encuentra legalizado^1,2. Esta última modalidad, cuando se usa en etapas muy precoces del embarazo y asociado a misoprostol logra una alta tasa de abortos con escasas complicaciones maternas, aunque se han descrito aplasias graves con compromiso vital para cualquier dosis de metotrexato^3,4 constituyéndose en una droga compleja de manejar y altamente peligrosa fuera del ámbito especializado. Describimos dos casos clínicos de intoxicación aguda con metotrexato con fines abortivos atendidos en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile, ambos de extrema gravedad, con compromiso vital de las madres. Debido a que presentan un patrón clínico característico, puede ser sospechado en ausencia de antecedentes aportados por la paciente o sus familiares cercanos.

Caso clínico Nº 1: Paciente mujer de 15 años, soltera, derivada desde otro Centro Hospitalario por intoxicación aguda con metotrexato, autoadministrado con fines abortivos. Cursa gestación de 15 semanas diagnosticada por ecografía realizada en la octava semana de amenorrea. Una semana y tres días previo a su ingreso se administra 250 mg de metotrexato intramuscular (dosis total de 500 mg). Dos días previos a su ingreso presenta fiebre, vómitos, deposiciones líquidas y eritema generalizado. Hematocrito 30%, leucocitos 1.100/UL, plaquetas 116.000 /uL, nitrógeno uréico 13 mg/dl, creatinina 1,29 mg/dl, transaminasa oxaloacética (SGOT) de 90 U/L (valor normal (VN) 14 – 36 U/L) y transaminasa pirúvica (SGPT) de 60 U/L (VN 9-52 U/L).

Examen físico. Paciente grave, con intenso compromiso de su estado general, consciente y cooperadora. Temperatura axilar de 39,2°C, presión arterial 115/45 mm Hg, frecuencia cardíaca 130 latidos/min. Piel con extensas lesiones eritematosas morbiliformes, confluentes. Cara con edema palpebral y perioral. Mucosa oral friable, con abundantes úlceras que comprometían ambas comisuras e impedían la abertura. Abdomen, útero grávido, latidos cardiofetales presentes. Genitales externos normales. Se inició terapia empírica con leucovorina 100 mg EV cada 6 h, antibióticos de amplio espectro, amikacina, ceftazidime, metronidazol, fluconazol y filgastrim (G-CSF) 300 ug subcutáneo diario. Los niveles de metotrexato del segundo día de hospitalización fueron de 0,93 umoles/L. La paciente se mantuvo febril 8 días, con deposiciones líquidas durante 9 días y agranulocitosis por 6 días. Su recuperación es gradual, requiriendo apoyo con nutrición parenteral total durante 10 días, transfusión de glóbulos rojos (4 unidades) y plaquetas (17 unidades). Fue dada de alta a los 14 días, en buenas condiciones generales, con alopecia e hiperpigmentación cutánea. No se produce aborto.

Características del recién nacido (RN): El embarazo evoluciona con un importante retraso del crecimiento fetal. El nacimiento ocurre a las 37 semanas de gestación. Peso del RN 1.900 g, talla 44 cm, circunferencia craneana 32 cm. Apgar 8 al min y 9 a los 5 min. Diagnóstico pediátrico: RN de pre término, pequeño para la edad gestacional, presenta dismorfias faciales, hendiduras palpebrales estrechas, córneas grandes, nariz larga con puente ancho, micrognatia leve, cartílago nasal y pabellón auricular normal. Manos con pulgar largo digitalizado y con desviación cubital de la articulación interfalángica. El Servicio de Genética descarta una genopatía y atribuye las dismorfias al metotrexato.

Caso clínico Nº 2: Paciente mujer de 24 años de edad, con antecedentes de síndrome de ovario poliquístico y de lumbago mecánico tratado con diclofenaco sódico 10 días previos a su ingreso. Cinco días antes, presenta vómitos, sensación febril y odinofagia. Dos días después se agregó erupción cutánea máculopapular facial que se generaliza durante el curso del día. Hematocrito 34%, hemoglobina 11,4 g/dl, leucocitos 10.200/uL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 8.466/uL, creatinina 1,3 mg/dl, fosfatasas alcalinas 275 U/L (VN 38- 116 U/L), SGOT 187 U/L, SGPT 277 U/L. Su cuadro clínico se interpretó como una hepatitis aguda más amigdalitis pultácea, administrándose penicilina benzatina. Por progresión del compromiso del estado general, dolor faríngeo, dificultad para hablar e intensa eritrodermia generalizada, se hospitalizó en la Unidad de Cuidados Intermedios de este Hospital. No se entregó el antecedente de la administración de metotrexato con fines abortivos.

Examen físico: intenso compromiso de su estado general, vigil, lúcida, intranquila, incapacidad de hablar por intenso edema faríngeo. Eritrodermia morbiliforme, confluente, descamativa de límites mal definidos. Edema palpebral y perioral, no logra abertura bucal. Mucosa oral con ulceraciones serofibrinosas y edema amigdaliano. Iguales lesiones comprometen genitales externos, vagina y región perianal. Pequeñas adenopatías cervicales. Extremidades con lesiones eritematosas violáceas a nivel plantar. Laboratorio: Hematocrito 29%, hemoglobina 10,2 g/dl, leucocitos 233/uL, RAN 133/uL, plaquetas 148.000/uL, creatinina 1,5 mg, SGOT 148 U/L, SGPT 339 U/L, protrombina 92%, proteína C reactiva 288, sodio 138 mEq/L, potasio 4,1 mEq/L, cloro 107 mEq/L. Se inició tratamiento con ceftriaxona, clindamicina. Al segundo día de hospitalización se agrega corticoides y filgastrim 300 ug subcutáneos/día. Al tercer día se realiza ecografía abdomino–pelviana que muestra embarazo intrauterino inicial con embrión vivo. Al cuarto día se confirma un aborto retenido, comprobado por ausencia de actividad cardiaca embrionaria. Se inicia rescate con leucovorina frente a la sospecha clínica de intoxicación aguda por metotrexato. Vaciamiento uterino por curetaje. Niveles de metotrexato al ingreso (muestra guardada a – 80°C) 0,1 mmol/L. Niveles de metotrexato al inicio de leucovorina 0,01 mmol/L. Leucocitos 200/uL, RAN 16/uL, plaquetas 63.000/uL, hematocrito 26%, hemoglobina 7,6 g/dl. Evolucionó con sepsis grave, falla respiratoria catastrófica, conexión a ventilación mecánica por 12 días, requerimiento de antibióticos de amplio espectro y nutrición parenteral total. Durante fase de recuperación se detectó compromiso neuropático severo, sensitivo-motor de pares craneanos y extremidades, con plejia completa bilateral de extremidades inferiores, signos miopáticos leves a nivel proximal, cintura pelviana y escapular. La paciente fue dada de alta en buenas condiciones generales y con tendencia a la recuperación de sus secuelas neurológicas después de 42 días de hospitalización.

DISCUSIÓN

El metotrexato posee una estructura bioquímica similar al ácido fólico e inhibe competitivamente a la enzima di-hidro–folato–reductasa, previniendo la formación de tetrahidrofolato necesario para la síntesis de ácidos nucleicos. Posee actividad antiproliferativa e inmunosupresora, afectando principalmente a células que se encuentran en fase S del ciclo celular⁵. Es utilizado en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, enfermedades autoinmunes severas: artritis reumatoide, artritis juvenil, psoriasis⁶, enfermedad trofoblástica⁷, embarazo ectópico⁸ y, en aquellos países donde es legal, en la inducción de aborto. El ácido folínico neutraliza los efectos tóxicos inmediatos del metotrexato. Cuando se sospecha una sobre-dosis, se administra en su forma de folinato de calcio o leucovorina⁵.

Las pacientes descritas recibieron metotrexato en dosis cercanas a los 300 mg/m², sin criterios técnicos, una de ellas en estado avanzado de embarazo, y en dosis inadecuadas, si comparamos con las utilizadas con fines abortivos en el embarazo menor de 60 días¹. Cuando es utilizado como antineoplásico, se recomienda rescate con leucovorina⁹, siendo necesario tomar precauciones de alcalinización urinaria y monitorización de niveles plasmáticos de metotrexato para definir intensidad y duración de éste⁶. En los casos presentados ambas pacientes recibieron leucovorina 100 mg EV cada 6 h hasta que los niveles plasmáticos de metotrexato fueron indetectables. Es difícil en la embarazada predecir la cinética de la droga porque la cavidad amniótica puede funcionar como tercer espacio, manteniendo los niveles plasmáticos¹⁰. Esto evitó mayores daños en la primera paciente, sin embargo en la segunda el rescate fue muy tardío, hubo muerte fetal y se pudo apreciar complicaciones agudas de extrema gravedad y una polineuropatía grave con plejia bilateral de extremidades inferiores. No es posible atribuir de manera cierta esta complicación a un efecto tóxico del metotrexato debido a que también la desarrollan pacientes con estadía prolongada en unidades de tratamiento intensivo¹¹.

Ambas pacientes presentaron mucositis, eritrodermia, elevación de las enzimas hepáticas y pancitopenia grave. Estas alteraciones en conjunto, en una mujer en edad fértil, deben alertar al clínico respecto a una posible intoxicación por metotrexato e iniciar el rescate con leucovorina mientras se reúnen antecedentes y solicitan estudios adicionales.

Hay controversias respecto al efecto del metotrexato en el feto durante el embarazo. No tenemos antecedentes de pacientes que hayan completado su gestación en estas condiciones: primer trimestre, altas dosis del medicamento y posterior rescate con leucovorina siete días después. En general, existe escasa información respecto al uso de metotrexato durante el embarazo con recién nacido vivo. Buckley y col describen una paciente con artritis reumatoide juvenil que recibió metotrexato oral, 12,5 mg semanal por 8 semanas. El recién nacido presentó alteraciones somáticas caracterizadas por dismorfias faciales y de extremidades al igual que el caso que presentamos, denominado síndrome aminopterina^12,13. Kozlowski y col no encuentran anomalías congénitas en 5 de 8 recién nacidos de término cuyas madres fueron expuestas al metotrexato¹⁴. También hay referencias de pacientes portadoras de leucemia aguda, tratadas con poliquimioterapia en el segundo trimestre de embarazo, cuyo recién nacido fue aparentemente normal¹⁵.

En resumen, la intoxicación aguda con metotrexato usado con fines abortivos es un problema epidemiológico de magnitud desconocida en Chile. Las complicaciones médicas asociadas ponen en riesgo vital a la madre y, reconocer la entidad pone a prueba la sagacidad de los intensivistas en aquellas pacientes que no aportan los antecedentes. El inicio precoz y empírico de leucovorina no posee complicaciones asociadas y es una conducta recomendable mientras se establece el diagnóstico definitivo.

Correspondencia a: Dr. Jorge Alfaro L. Sección de Hematología. Departamento de Medicina Interna, Hospital Clínico Universidad de Chile. Santos Dumontt 999, Santiago, Chile. Fax 56 (2) 777 7618. Email: jalfaro@ns.hospital.uchile.cl

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