Lately, folic acid deficiency is gaining a predominant role in the pathogenesis of congenital malformations and cardiovascular diseases in adults. The planning of individual and population preventive strategies for these diseases must consider this deficiency. This paper reviews the anatomical, biochemical and molecular bases of neural tube defects and cardiovascular diseases in adults. In these two frequent diseases, folic acid supplementation has shown a clear cut protective effect.
(Key Words: Cardiovascular diseases; Folic acid deficiency; Neural tube defects; Nutrition disorders)

Recibido el 1 de septiembre, 1999. Aceptado en versión corregida el 6 de diciembre, 1999.
Area Nutrición Clínica, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA),
Universidad de Chile.

El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble del grupo B. Se considera un nutriente esencial, lo que significa que el ser humano no es capaz de sintetizarlo. Las únicas fuentes de folatos son la dieta y la síntesis a partir de algunas bacterias intestinales. Su estructura está determinada por un anillo de pteridina, ácido p-amino benzoico y una "cola" de 1 a 6 moléculas de ácido glutámico. Se encuentra principalmente en vegetales de hoja verde, hígado y riñón. El déficit de ácido fólico es uno de los déficit aislados de vitaminas más frecuentes. Las principales causas de deficiencia son una ingesta inadecuada o problemas de absorción y las interferencias producidas por medicamentos como metotrexato y algunos anticonvulsivantes. Otra causa importante de deficiencia es el embarazo ya que el feto en desarrollo consume rápidamente los depósitos maternos de ácido fólico.

El ácido fólico tradicionalmente se ha asociado en medicina a la anemia macrocítica. Sin embargo, en la actualidad se sabe que deficiencias marginales o alteraciones de su metabolismo se asocian a otras patologías frecuentes como malformaciones congénitas y enfermedades cardiovasculares. Los folatos tienen principalmente dos efectos fisiológicos importantes: son un cofactor para enzimas que sintetizan ADN y ARN y son necesarios para la conversión de homocisteína a metionina.

Durante el desarrollo fetal precoz la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas está en su nivel más alto y los requerimientos maternos de folatos aumentan rápidamente durante este período. Cuando el nivel de folatos es insuficiente se inhibe la síntesis de ácidos nucleicos y las células no son capaces de producir suficiente ADN para las mitosis. Además como resultado de la inhibición del ciclo de metilación se produce una incapacidad de metilar proteínas, lípidos y mielina.

Uso del ácido fólico en la prevención de defectos de cierre del tubo neural. Las malformaciones congénitas ocupan el primer lugar dentro de las causas de mortalidad infantil en países que tienen tasas de mortalidad infantil <20 por 1.000. Dentro de éstas, las afecciones de origen poligénico multifactorial son las más frecuentes¹ y entre ellas los defectos de cierre del tubo neural (DCTN) ocupan el segundo lugar después de las cardiopatías congénitas². Los DCTN tienen una incidencia de 2-3 por 1.000 recién nacidos vivos y tienen un riesgo de recurrencia de 3-5% en un segundo embarazo o si uno de los progenitores es portador de este tipo de defecto; el riesgo de recurrencia aumenta a 10% cuando existen dos hijos afectados. Son defectos severos, 50% de los afectados fallece en el primer mes de vida y los que sobreviven lo hacen con grandes discapacidades físicas y/o mentales que requieren de una rehabilitación larga y costosa.

El desarrollo del tubo neural (neurulación) ocurre muy precozmente en la vida embrionaria. El canal neural y los pliegues neurales se observan por primera vez durante el estado 8 del desarrollo embrionario (18 días post concepción) y en el estado 13 (4 semanas post concepción) lo normal es que el tubo neural esté completamente cerrado.

Hace más de treinta años algunos investigadores sugirieron que la ingestión de algunas vitaminas por la mujer, durante el embarazo, disminuía la incidencia de algunos defectos congénitos severos. Desde entonces al menos dos estudios controlados, randomizados y varios estudios observacionales han demostrado que si la mujer consume ácido fólico a dosis adecuadas durante el período periconcepcional, disminuye su riesgo de tener un hijo con un DCTN, que son malformaciones congénitas severas del sistema nervioso central (anencefalia, encéfalocele, meningocele, mielomeningocele), que ocurren antes de la 4ª semana de gestación^3-7. Estos estudios han demostrado la disminución tanto de la ocurrencia como de la recurrencia de los DCTN.

De los múltiples estudios realizados hasta la fecha los que indudablemente mostraron mayor evidencia del rol protector del ácido fólico en relación con los DCTN fueron los estudios de intervención realizados por Smithells et al⁵, MRC Vitamin Study Research Group³ y Czeizel y Dudas⁴. Los dos primeros demostraron la disminución de la recurrencia de los DCTN entre 75 y 91% al utilizar ácido fólico en dosis de 4 mg diarios en mujeres que habían tenido un hijo previo con este tipo de defectos. El tercer estudio demostró que el uso de ácido fólico en forma periconcepcional permitía también disminuir el riesgo de ocurrencia, puesto que en el grupo suplementado no ocurrió ningún caso de DCTN, a diferencia del grupo control en el que se observó una ocurrencia cercana a 3 por 1.000, similar a la esperada para la población general.

Estrategias de intervención. La fuerte evidencia del rol protector del ácido fólico ha obligado a las autoridades a planificar estrategias de intervención^5-7. En 1992 el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos a través del Center for Disease Control and Prevention (CDC) recomendó que todas las mujeres con posibilidades de embarazo ingirieran una dosis de ácido fólico de 0,4 mg al día⁸. La recomendación es su uso periconcepcional para todas las mujeres en riesgo de embarazo debido a que la gran mayoría de los embarazos son no planificados y porque estos defectos ocurren muy precozmente durante el desarrollo embrionario, aun antes de que muchas mujeres tengan conciencia de su embarazo. Trasladar esta recomendación a la práctica ha significado un importante desafío de salud pública debido a que la adhesividad a estas indicaciones ha sido muy pobre⁹. Las estrategias aceptadas para aumentar el consumo de ácido fólico son las habituales: 1) promover el consumo de alimentos ricos en ácido fólico, 2) promover el uso de polivitamínicos con ácido fólico (suplementación) y 3) fortificación de alimentos de consumo masivo. La primera no es factible puesto que los niveles de ácido fólico requeridos no pueden ser logrados sólo a través de un aumento del consumo diario de alimentos ricos en ácido fólico. El uso de suplementación de ácido fólico en forma medicamentosa, que es la segunda estrategia planteada, sólo ha mostrado su utilidad en la prevención de recurrencia por la baja adherencia que se logra en la población general no sensibilizada con la patología y por el gran porcentaje de embarazos no planificados.

Es por esto que muchos expertos creen que la prevención primaria sólo es posible a través de la fortificación de alimentos de consumo masivo¹⁰. La fortificación de alimentos ofrece la ventaja de cubrir una gran población a un bajo costo, sin requerir cambios de la conducta alimentaria de la población. Los estudios de costo-efectividad han demostrado el beneficio económico de la fortificación de alimentos especialmente con niveles altos de fortificación¹¹. En 1996, la FDA (Food and Drug Administration) en Estados Unidos determinó que todos los cereales deberían ser enriquecidos con ácido fólico y desde enero de 1998 es obligatoria la fortificación de la harina de panificación que se consume en Estados Unidos¹². El nivel de fortificación exigido es de 140 mcg de ácido fólico por cada 100 g de harina, aun cuando en la actualidad estas cifras están en discusión y se están planteando niveles de fortificación cercanos a 300 mcg de ácido fólico por cada 100 g de harina, puesto que con los niveles elegidos no se ha logrado una protección adecuada.

Esta es la primera vez que se utiliza la fortificación de alimentos como una forma de prevenir una malformación congénita. Debido a que la etiología de la gran mayoría de los defectos congénitos es desconocida, el hallazgo de que el consumo materno de ácido fólico puede prevenir la aparición de un porcentaje importante de DCTN, constituye un evento importante y abre un excitante capítulo en relación con la prevención de los defectos congénitos¹³. Desde que se dispuso de la vacuna anti rubéola hace más de 30 años para la prevención de la rubéola congénita, no había existido una oportunidad tan clara de prevenir, en forma primaria, un defecto congénito⁷.

En Estados Unidos con los niveles de fortificación elegidos no se ha logrado una protección óptima de todas las mujeres en riesgo, por lo que se han aumentado los esfuerzos para incrementar el consumo de ácido fólico en la mujeres en edad reproductiva. Es por esto que este año iniciaron una Campaña Nacional de suplementación universal con ácido fólico a todas las mujeres en edad fértil. Sin embargo, las características de la población chilena han permitido determinar que la mejor forma de aumentar el consumo de ácido fólico en las mujeres en edad fértil es a través de la fortificación de alimentos de consumo masivo. El alto consumo de pan de la población chilena¹⁴ ha determinado que el alimento a fortificar en los próximos meses sea la harina de panificación. Desde el 1º de enero de 1999 la fortificación es voluntaria y a contar del 1º de enero del 2000 será obligatoria. Los niveles de fortificación elegidos son de 220 mcg de ácido fólico por cada 100 g de harina.

El mecanismo biológico subyacente a través del cual el uso periconcepcional de ácido fólico disminuye la incidencia de los DCTN aún es desconocido. El ácido fólico participa en la síntesis de ADN y, por lo tanto, es esencial para la división celular rápida que ocurre durante el desarrollo fetal precoz. También juega un rol importante en la metilación y de esta forma en la regulación génica. No está claro sin embargo si la profilaxis se produce corrigiendo una deficiencia o mejorando una alteración congénita del metabolismo de los folatos. Existe en la actualidad mucho interés en dilucidar el papel que juegan las mutaciones de los genes que codifican las enzimas involucradas en el metabolismo del ácido fólico^15,16. El rol de agentes como la vitamina B12, metionina y homocisteína en la prevención de los DCTN y la relación entre estos factores y el ácido fólico están siendo investigados^17,18-20. Aunque el mecanismo a través del cual el ácido fólico ejerce su rol protector es aún desconocido, está claro que una proporción importante de los DCTN puede ser prevenida a través de su uso periconcepcional y que, por lo tanto, todos los esfuerzos que se deben realizar en cuanto a la prevención no deben esperar a que se diluciden los mecanismos específicos involucrados, puesto que si se determina la existencia de una anomalía metabólica genéticamente determinada que contribuye a la deficiencia de folatos, esto no restará valor al rol que cumplen los factores nutricionales.

Es así como en la actualidad la recomendación es de 0,4 mg diarios de ácido fólico para la prevención de ocurrencia de los DCTN y de 4 mg diarios para la prevención de la recurrencia⁸. Se recomienda, a toda mujer en edad fértil y con vida sexual activa, su uso periconcepcional, lo que significa al menos 2 meses previo a la concepción y los 3 primeros meses del embarazo.

Es importante señalar que múltiples estudios han mostrado que el uso periconcepcional de ácido fólico no sólo disminuye la ocurrencia y recurrencia de DCTN sino que también de otras malformaciones congénitas como las fisuras labiopalatinas, algunas malformaciones del tracto genitourinario y los defectos cardíacos conotruncales, de manera que en la actualidad también se recomienda la suplementación con dosis de 4 mg diarios de ácido fólico en aquellas mujeres que han tenido un hijo con este tipo de defectos congénitos^21,22.

Acido fólico y enfermedad cardiovascular. La hiperhomocisteinemia constituye un factor de riesgo cardiovascular modificable para la población general²³. Las primeras evidencias de esta asociación surgieron de la observación que niños con homocisteinuria, un defecto genético-metabólico que produce niveles plasmáticos extremadamente altos de homocisteína, tienen una alta incidencia de trombosis, infarto del miocardio y enfermedad cerebrovascular²⁴. Los niveles de homocisteína en sujetos adultos con enfermedad coronaria o con enfermedad vascular periférica son 30 a 50% más altos que los de la población normal²⁵. Estudios epidemiológicos han demostrado consistentemente que niveles elevados de homocisteína plasmática constituyen un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedades ateroescleróticas y de predictor de mortalidad, tan importante como los niveles elevados de colesterol^23,26-29. Al igual que la hipercolesterolemia, tanto factores genéticos como nutricionales contribuyen a la hiperhomocisteinemia. Se ha demostrado que el ácido fólico principalmente, la vitamina B12 y B6 son determinantes de los niveles plasmáticos de homocisteína, debido a que éstas participan directamente en el metabolismo de este aminoácido^30,31.

Metabolismo de la homocisteína. La homocisteína es un aminoácido sulfurado que se forma durante el metabolismo de la metionina, en el hígado, músculo y otros tejidos. La enzima adenosil-metionil transferasa cataliza la síntesis de S-adenosilmetionina a partir de metionina y ATP. El producto de la transmetilación de metionina es la S-adenosilhomocisteína, la cual es convertida a adenosina y homocisteína a través de la adenosilhomocisteína-hidrolasa³².

La homocisteína puede ser remetilada a través de dos vías. En la primera, el grupo metilo es donado por metiltetrahidrofolato, en una reacción catalizada por la metionina-sintetasa. Esta enzima requiere cobalamina reducida (vitamina B₁₂) como grupo prostético. Otro factor limitante de esta reacción es la disponibilidad de metiltetrahidrofolato, derivado del metilentetrahidrofolato. Esta reacción de metilación es catalizada por la enzima metilentetrahidrofolato reductasa, que requiere de folato como cofactor. En la segunda vía, la remetilación ocurre a partir de la betaína, reacción catalizada por la betaína-homocisteína, metiltransferasa. Esta enzima está presente solamente en el hígado y es activada por estrógenos y corticoides³³ (Figura 1).

FIGURA 1. Vías metabólicas de la homocisteína

Las hiperhomocisteinemias más severas se observan en individuos con deficiencia homozigota de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa, lo cual ocurre con baja frecuencia. Sin embargo, el 5% de la población es heterozigota para este defecto genético, presentando un defecto parcial de la enzima, reconocible por su termolabilidad³³.

Algunos sujetos pueden tener una mutación homozigota de la enzima cistatión ß sintetasa, que cataliza la condensación de homocisteína con serina, para formar cistationina, (reacción de transulfuración). La prevalencia de este defecto genético es de 1:332.000, pero el 0,3% de la población americana es heterozigota para este defecto. Tanto la cistatión ß sintetasa y la cistationasa, que cataliza la hidrólisis de cistatión a cisteína y a a-ketobutirato son enzimas vitamina B₆ dependientes³⁴.

Homocisteína y daño vascular. El mecanismo exacto por el cual la homocisteína constituye un riesgo cardiovascular no está aclarado, sin embargo es reconocido que se produce una alteración de los mecanismos antitrombóticos y se altera la capacidad vasodilatadora endotelio dependiente³⁵. Las evidencias existentes sugieren que la hiperhomocisteinemia produce un daño y disfunción endotelial mediado por radicales libres generados durante la oxidación de la homocisteína³⁶. Además, este aminoácido estimula la proliferación de células musculares lisas de los vasos e inhibe el crecimiento de las células endoteliales^37,38. También los niveles elevados de homocisteína promueven trombosis a través de un aumento de la generación de trombina.

Otros posibles mecanismos de daño aterogénico de la homocisteína son una anomalía de la metilación del ADN cuyo resultado es una alteración de las proteínas asociadas con la membrana celular. Además, in vitro, se ha demostrado una disminución de la biodisponibilidad del óxido nítrico³⁹, aumento de la elastolisis y de acumulación de colágeno, sobreestimulación del receptor de la metil-D-aspartato y una excesiva adhesión de los monocitos y neutrófilos al endoletelio³⁵.

Hiperhomocisteinemia y factores nutricionales. Entendiendo el metabolismo de la metionina se puede inferir que el estado nutricional de folato, cobalamina y piridoxina son determinantes de los niveles circulantes de homocisteína. Así, cualquier alteración en el metabolismo del folato lleva a un déficit de metiltetrahidrofolato, impidiendo la remetilación de la homocisteína. Diferentes estudios clínicos han demostrado una relación inversa entre niveles de homocisteína y de folato en sujetos normales^40,41 y en individuos con enfermedades cardiovasculares³⁰. Shwartz al comparar mujeres < 45 años infartadas con controles, encontró que las pacientes con enfermedad coronaria tenían niveles de homocisteína más altos que sus controles y que éstos se relacionaban en forma inversa con los niveles de ácido fólico y no de vitamina B₆ y B₁₂⁴². Nuestro grupo, al igual que otros autores, ha demostrado que la suplementación de enfermos coronarios con folato disminuye significativamente los niveles circulantes de homocisteína a las dos semanas de tratamiento^43,44.

También existe una relación inversa entre niveles de vitamina B₁₂ y homocisteína⁴⁵. Pacientes gastrectomizados con deficiencia de cobalamina tienen niveles elevados de homocisteína, reversibles al corregir esta deficiencia con vitamina B₁₂ y ácido fólico durante 6 semanas^46,47.

La vitamina B6 también tiene importancia en la regulación de los niveles de homocisteína. Ubbink y col, observaron que enfermos asmáticos con niveles normales de vitamina B₁₂ y folato, tratados con teofilina (antagonista de piridoxina) tenían niveles más elevados de homocisteína después de una carga de metionina, comparados con controles. La suplementación con vitamina B₆ por 6 semanas corrigió los niveles de homocisteína⁴⁸.

Otros factores que influencian los niveles de homocisteína. Como se señaló previamente, los estrógenos influyen en una de las vías de remetilación de la homocisteína, lo cual explica en parte que las mujeres premenopáusicas tengan niveles de homocisteína menores que los hombres⁴⁹.

La ingestión crónica de alcohol se asocia a un aumento de los niveles de homocisteína, que se normaliza con la abstinencia. Probablemente el mecanismo subyacente sea un defecto del metabolismo del folato, frecuentemente observado en estos pacientes⁵⁰.

La insuficiencia renal crónica se asocia a hiperhomocisteínemia. Los mecanismos responsables del aumento de homocisteína en pacientes con falla renal podrían ser una disminución de su excreción renal o una disminución de su remetilación o transulfuración⁵¹. Las evidencias que existen hasta la fecha, indican que el aumento de los niveles séricos de homocisteína se asocian a un mayor riesgo de enfermedades vasculares en general, las cuales son potencialmente prevenibles con la suplementación de vitaminas del complejo B y en especial del ácido fólico.

En resumen, si consideramos que las malformaciones congénitas son la primera causa de muerte en el < 1 año y que el ácido fólico previene algunas de las más frecuentes, y que también previene la enfermedad cardiovascular del adulto que es la primera causa de muerte a esa edad, es fácil entender el rol primordial que cumple esta vitamina en la medicina moderna y la importancia de difundir estos conocimientos y de incluirlos en las estrategias de promoción de salud desde la vida prenatal hasta la vida adulta.

Correspondencia a: Fanny Cortés M. Casilla 138-11 Santiago. Fax: 56 (2)221 4030. Email: fcortes@uec.inta.uchile.cl

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