Avances en el diagnóstico
de las vasculitis sistémicas

Recent progress in the diagnosis
of systemic vasculitis

Daniel Pacheco R, María E Alvarez C.

The clinical picture of primary systemic vasculitis, that cause inflammation and necrosis of vessel walls, depend on the type, size and location of involved vessels. Frequently, their clinical presentation does not reflect the specific type of vasculitis and its prognosis. Moreover, the correct diagnosis, early and adequate treatment have an important prognostic value. Recently, new diagnostic methods for systemic vasculitis have been devised. This article critically reviews and provides information for the rational use of these new imaging techniques and laboratory procedures for the diagnosis and follow up of systemic vasculitis.
(Key Words: Arteritis; Inmunologic diseases; Immunologic technics; Polyarteritis nodosa; Vasculitis)

Recibido el 9 de abril, 1999. Aceptado en versión corregida el 2 de julio, 1999.
Servicio y Departamento de Medicina, Unidad de Reumatología, Hospital Clínico San Borja- Arriarán, Universidad de Chile.

Las vasculitis necrotizantes sistémicas son enfermedades producidas por inflamación de la pared de los vasos sanguíneos de distintas causas, que pueden presentarse con múltiples cuadros clínicos según el tamaño y localización de los vasos afectados. Sin embargo, manifestaciones similares, con síntomas y signos idénticos pueden ser observadas en vasculitis de distinta evolución, pronóstico y tratamiento^1,2. Esta gran variedad de presentaciones, la sobreposición clínica de enfermedades de pronóstico disímil y el hecho que los hallazgos histopatológicos no tengan especificidad diagnóstica (Figura 1), provocan con frecuencia dificultades al equipo médico que debe decidir con rapidez entre una terapia conservadora para el enfermo que evolucionará en forma benigna o una terapia agresiva para aquel que en poco tiempo podría desarrollar un compromiso vital.

FIGURA 1. Arteritis necrotizante en una pequeña arteria del nervio sural de un paciente con el diagnóstico de poliarteritis nodosa. Se observa necrosis fibrinoide de la pared arterial y gran infiltrado inflamatorio periarterial (H-E x 100). Una lesión idéntica podría verse en un paciente con una poliangeítis microscópica o una arteritis de Churg-Strauss.

Otros problemas adicionales en el manejo de estas afecciones son la falta de consenso respecto a los nombres y definiciones de cada subtipo de vasculitis, la falta de una clasificación estable³ y la escasa utilidad de los criterios actualmente en uso, para el diagnóstico de casos individuales⁴. Ha existido una serie de intentos de definición y clasificación que no han perdurado en el tiempo debido a que aparecen nuevos enfoques derivados de hallazgos etiopatogénicos más recientes³.

Esta gran heterogeneidad y el hecho de que las vasculitis sean enfermedades de baja frecuencia, hace que la experiencia del clínico tarde en formarse y que su diagnóstico y tratamiento constituyan casi siempre un desafío que tiene repercusiones en el pronóstico de quienes las padecen^5,6.

Por lo expuesto, hemos creído interesante revisar los principales avances orientados a optimizar el diagnóstico de vasculitis sistémicas, los que pueden dividirse arbitrariamente en avances de tipo conceptual, de diagnóstico por imágenes y de laboratorio inmunológico.

Avances conceptuales. Dentro de los avances conceptuales ha sido un gran aporte la propuesta de nombres y definiciones de vasculitis en la Conferencia de Consenso de Chapel Hill^7,8 donde trabajó un grupo formado por clínicos y patólogos. Esta propuesta clasifica a las vasculitis según el tamaño del vaso comprometido en tres grupos: 1) Vasculitis de vasos grandes, 2) Vasculitis de vasos medianos, y 3) Vasculitis de vasos pequeños (Tabla 1). El tipo de clasificación según tamaño del vaso afectado es antigua³, sin embargo, la propuesta de Chapel Hill tiene algunas particularidades que la hacen interesante.

Tabla 1. Nombre y definiciones de vasculitis adoptadas por la Conferencia de Consenso sobre Nomenclatura de Vasculitis Sistémicas9
Vasculitis de vasos grandes*
	Arteritis de células gigantes (temporal)
	Arteritis de takayasu
Vasculitis de vasos de mediano tamaño*
	Poliarteritis nodosa // (poliarteritis nodosa clásica)
	Enfermedad de Kawasaki
Vasculitis de vasos de pequeño tamaño*
	Granulomatosis de Wegener#
	Síndrome de Churg-Strauss#
	Poliangeítis microscópica // (poliarteritis microscópica)*
	Púrpura de Schönlein-Henoch
	Vasculitis crioglobulinémica esencial
	Angeítis leucocitoclástica cutánea
Modificación de la propuesta de la Conferencia de Consenso de Chapel Hill9
*Grandes vasos se refiere a la aorta y ramas dirigidas a las principales regiones del cuerpo como extremidades, cabeza y cuello; vasos de mediano tamaño se refiere a las principales arterias viscerales, como la arteria renal, hepática, coronaria o mesentérica; vasos de pequeño tamaño se refiere a vénulas, capilares, arteriolas y las arterias distales intraparenquimatosas que conectan con arteriolas.
// Nombre preferido; # Fuente asociación a ANCA.

En el primer grupo están la Arteritis de células gigantes (temporal) (ACGt) y la Arteritis de Takayasu (AT) que son vasculitis que afectan a la aorta y sus grandes ramas dirigidas a extremidades, cabeza y cuello, siendo la diferencia fundamental entre ellas la edad del paciente, habitualmente superior a 50 años en la ACGt.

El segundo grupo se refiere a vasculitis donde hay esencialmente compromiso de arterias viscerales e incluye a la Poliarteritis nodosa (clásica) (PAN) y la enfermedad de Kawasaki (EK), por definición en este grupo no existe compromiso de vasos más pequeños que arterias ni compromiso glomerular.

En el tercer grupo lo fundamental es el compromiso de vasos pequeños como arteriolas, capilares y vénulas con o sin la presencia de glomerulonefritis. En este grupo se incluye un número importante de pacientes en los que la vasculitis se presenta con compromiso tanto de vasos pequeños como de vasos medianos. Según esta definición, cuando existe una sobreposición como la descrita, lo que discrimina y permite clasificar al enfermo es el compromiso de vasos más pequeños que arterias, que estará siempre presente en las vasculitis de vaso pequeño y nunca en las de vaso mediano. De esta forma el grupo de vasculitis de vasos pequeños es el más numeroso. En él aparece el concepto de vasculitis asociadas a anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA)⁹, que están presentes esencialmente en la Granulomatosis de Wegener (GW), la Poliangeítis microscópica (PM) y en el síndrome de Churg Strauss (Ch-S)^10,11.

Este subgrupo de vasculitis es probablemente la forma de presentación más frecuente de vasculitis necrotizante sistémica del adulto, se caracteriza por compartir la asociación a ANCA y una gran cantidad de manifestaciones clínicas, incluyendo el compromiso renal que consiste en una glomerulonefritis focal (Figura 2), con o sin crecientes y con escasos depósitos inmunes (paucinmune) o ausencia de ellos⁸.

FIGURA 2. Glomerulonefritis necrotizante focal (PAS x 400) en un paciente que se presentó con fiebre, artritis, púrpura palpable, proteinuria, hematuria y pANCA positivo. La inmunofluorescencia mostró escaso depósito IgC (paucinmune). Fue catalogado como portador de una poliangeítis microscópica. Este tipo de glomerulonefritis es similar en las vasculitis de vaso pequeño asociadas a ANCA.

Además de las vasculitis asociadas a ANCA, aparecen en el tercer grupo otras vasculitis sin esa relación tales como: el Púrpura de Schönlein-Henoch, la vasculitis por Crioglobulinemia esencial y la Angeítis cutánea leucocitoclástica. La última mencionada se reconoce por estar confinada a la piel y no presentar compromiso sistémico⁷.

La clasificación de Chapel Hill delimita claramente la PAN como una vasculitis que puede tener compromiso renal secundario a daño de la arteria renal u otra arteria intrarrenal de mediano tamaño, pero sin compromiso glomerular, lo que la hace una enfermedad de baja incidencia y hace emerger a la PM como una vasculitis más frecuente, que antes se interpretaba como una variante de la PAN denominada PAN con compromiso microscópico o poliarteritis microscópica^7,12.

No cabe duda que la propuesta de nomenclatura del grupo de consenso es valiosa pero indudablemente no es definitiva; es así como sus principales autores Jennette y Falk publicaron, en 1997, una modificación de la clasificación original de Chapel Hill, incorporando mayor número de vasculitis en las distintas categorías de vasos comprometidos y dividiendo las vasculitis de vasos pequeños según su mecanismo patogénico8 (Tabla 2); por consiguiente este tema permanece aún abierto en espera de una clasificación que sea aceptada universalmente.

Tabla 2. Principales tipos de vasculitis no infeciosas
Vasculitis de grandes vasos
	Arteritis de células gigantes
	Arteritis de Takayasu
Vasculitis de vasos de pequeño tamaño
	Poliarteritis nodosa
	Enfermedad de Kawasaki
	Vasculitis primaria del sistema nervioso central
Vasculitis de vaso pequeño
Vasculitis de vaso pequeño asociada a ANCA
	Poliangeítis microscópica
	Granulomatosis de Wegener
	Síndrome de Churg-Strauss
	Vasculitis asociada a ANCA inducida por drogas
Vasculitis de vaso pequeños por complejos inmunes
	Púrpura de Schönlein-Henoch
	Vasculitis por crioglobulinas
	Vasculitis lúpica
	Vasculitis reumatoidea
	Vasculitis por síndrome de Sjögren
	Vasculitis urticarial hipocomplementémica
	Enfermedad de Behcet
	Síndrome de Goodpasture
	Vasculitis por enfermedad del suero
	Vasculitis por complejos inmunes inducidos por drogas
	Vasculitis por complejos inmunes inducidos por infección
Vasculitis de vasos pequeños paraneoplásica
	Vasculitis inducida por neoplasia linfoproliferativa
	Vasculitis inducida por neoplasia mieloproliferativa
	Vasculitis por enfermedad inflamatoria intestinal
Modificación de la adaptación de Jennette y Falk10

Avances en diagnóstico por imágenes. En la mayoría de los casos el diagnóstico de vasculitis se basa en la confirmación histopatológica o angiográfica del daño vascular, sin embargo, se ha descrito una serie de hallazgos en imágenes que pueden ser muy importantes en el diagnóstico diferencial de las vasculitis entre sí y con otras vasculopatías. Entre estas técnicas es necesario destacar una serie de métodos no invasivos, como la Ultrasonografía doppler color (dúplex color) que ha demostrado ser útil especialmente en la ACGt^13,14. Con este examen se ha demostrado la presencia de estenosis, oclusiones y también, en un estudio reciente, la presencia de un halo oscuro hipoecogénico en la arteria temporal que probablemente es ocasionado por edema de su pared. Este hallazgo parece ser muy sensible y específico para el diagnóstico de ACGt ya que sólo se encontró en los pacientes con la vasculitis confirmada histológicamente, mientras que estuvo ausente en todos los controles sin la enfermedad¹⁴.

Con la ultrasonografía doppler se ha podido evidenciar además compromiso hemodinámico de las arterias oculares en pacientes con ACGt. Este consiste en un aumento en las presiones sistólicas y aparición de flujo arterial retrógrado en las arterias oftálmicas, junto con una disminución de la velocidad de flujo de la arteria central de la retina y de las arterias ciliares¹⁵.

Todos estos hallazgos son muy interesantes, pues su presencia podrían hacer innecesaria la realización de biopsias de la arteria temporal en pacientes con cuadros clínicos evidentes. Además podrían mejorar el porcentaje de positividad de las biopsias de la arteria temporal, que se solicitan frecuentemente ante la sospecha de ACGt con el objeto de tratarla precozmente y así prevenir su complicación más temida, la ceguera permanente¹⁶. Las alteraciones descritas con esta técnica pueden utilizarse como un elemento adicional que ayude en la decisión de hacer una biopsia de arteria temporal en pacientes con polimialgia reumática que como se sabe puede ser una forma de presentación de la ACGt.

La ultrasonografía puede también ser de gran utilidad en la AT, en esta vasculitis el diagnóstico se hace habitualmente apoyado en la angiografía¹⁷, que es una técnica invasiva a veces imposible de realizar en pacientes demasiado comprometidos. En este sentido son interesantes los trabajos que muestran engrosamiento longitudinal de la pared de la carótida, usando ultrasonografía modo B¹⁸ o engrosamiento concéntrico, estenosis y oclusión carotídea con ultrasonografía dúplex¹⁹. Estas técnicas son eficaces e incluso de mayor precisión que la angiografía en la AT²⁰ cuando hay compromiso de arterias superficiales como la carótida, pero carecen de utilidad en arterias profundas como la aorta (Ao) torácica o abdominal y en la arteria pulmonar (Ap).

El daño de la Ao en cualquier porción de su trayecto y también la afección de Ap puede, en cambio, ser evidenciado muy bien, incluso antes de la disminución de los pulsos periféricos o de la presión arterial²¹, con la tomografía axial computarizada de alta resolución (TAC) y la resonancia nuclear magnética (RNM). La TAC puede mostrar engrosamiento difuso y calcificaciones en la pared de la Ao y Ap así como también alteraciones cualitativas antes, durante y después de la administración de un medio de contraste²². La RNM puede demostrar lesiones típicas como estenosis, dilataciones, aneurismas, engrosamientos y alteraciones de la densidad de la pared de la aorta en todo su trayecto que al presentarse en un paciente con un cuadro clínico compatible, pueden evitar la necesidad de angiografías convencionales²³. Una utilidad adicional de la TAC y la RNM es en el control de la evolución de la AT, ya que al ser exámenes no invasivos pueden realizarse repetidamente y han demostrado de ese modo variar en el tiempo según la actividad de la enfermedad^22,23.

El TAC de alta resolución también tiene un lugar en el diagnóstico de compromiso pulmonar de las vasculitis, especialmente en las vasculitis de vasos pequeños como la GW. En estos casos, aún con radiografías normales o dudosas, puede mostrar cavidades, infiltrados acinares sugerentes de hemorragia alveolar o imágenes densas irregulares y estelares en arterias periféricas pulmonares que pueden ser manifestaciones de vasculitis²⁷.

Otra técnica que también ha mostrado utilidad es la cintigrafía con Galium en la AT²¹ y la cintigrafía con leucocitos marcados. Esta última puede ser más efectiva que la radiografía convencional y que el TAC para detectar y monitorizar compromiso inflamatorio vasculítico de vía respiratoria baja y especialmente de vía respiratoria alta, en pacientes con GW²⁵ lo que puede ser muy difícil de demostrar con otra técnica no invasiva.

Avances en exámenes de laboratorio inmunológico. Dentro de los exámenes de laboratorio que han constituido un avance en el diagnóstico de vasculitis en los últimos años, sin duda que los Anticuerpos Anti Citoplasma de Neutrófilo (ANCA) tienen un lugar muy especial. Los ANCA son específicos contra antígenos que se encuentran en los gránulos de los neutrófilos y en los lisosomas de los monocitos. Pueden ser detectados por inmunofluorescencia indirecta (IFI) y por ELISA. Por IFI se usan neutrófilos fijados en alcohol que al microscopio producen dos patrones de tinción: ANCA citoplasmático (cANCA) y ANCA perinuclear (pANCA). Por ELISA se detectan los anticuerpos antiproteinasa 3 (PR3-ANCA) y los anticuerpos antimieloperoxidasa (MPO-ANCA). En pacientes con vasculitis aproximadamente 90% de cANCA corresponde a PR3-ANCA y 90% de pANCA corresponde a MPO-ANCA, que son los más importantes en clínica, no obstante, pueden haber otros determinantes antigénicos de ANCA distintos a PR3 o MPO que pueden manifestarse especialmente como patrones pANCA por IFI como la elastasa, catepsina-G, azurocidin, lactoferrina y lisozima o un patrón cANCA como el BPI (bactericidal/permeability-increasing protein).

Los dos métodos de detección de ANCA mencionados, IFI y ELISA, tienen sensibilidades y especificidades semejantes en la detección de vasculitis, y su utilidad clínica aumenta cuando se usan en forma complementaria^9,11. Las vasculitis más estrechamente relacionadas con ANCA son la GW, la PM y el síndrome de Ch-S. Entre 80% y 90% de los ANCA encontrados en GW son cANCA, prácticamente siempre asociado a PR3-ANCA; entre 5% a 20% se asocia a pANCA que tiene como blanco MPO y solo raramente dirigido contra otro determinante antigénico. La asociación de PM con pANCA o MPO-ANCA es de aproximadamente 40% a 80%. El síndrome de Ch-S también se asocia más a pANCA/MPO-ANCA. La asociación de este grupo de vasculitis y ANCA es muy claro, sin embargo es necesario tener en cuenta que un ANCA negativo no descarta la enfermedad, ya que aproximadamente 10% de pacientes con diagnóstico seguro de GW o PM son ANCA negativos. Por otra parte, la especificidad de un ANCA positivo no es absoluta para las vasculitis mencionadas ya que se describen en otras enfermedades como la glomerulonefritis idiopática rápidamente progresiva^11,26; en un número importante de enfermedades del tejido conectivo²⁷; en la enfermedad inflamatoria intestinal²⁸; en hepatitis autoinmune²⁹; en enfermedades inducidas por drogas como el LES por hidralazina³⁰; vasculitis por propiltiuracilo³¹ y artritis inducida por minociclina³²; así como también en algunas infecciones como por VIH³³ y endocarditis bacteriana³⁴.

Actualmente se sabe que los ANCA tienen un rol en la patogenia de las vasculitis, provocando daño endotelial mediante la liberación local de proteínas de los gránulos citoplasmáticos sobre la superficie endotelial^35,36.

La utilidad clínica de un ANCA positivo en el diagnóstico inicial de una vasculitis es indiscutible pero limitada y siempre muy influenciada por el cuadro clínico del paciente^11,26. Su valor predictivo para una vasculitis como la GW por ejemplo, será muy alto en un paciente que se presenta con sinusitis, compromiso pulmonar y glomerulonefritis y sustancialmente menor si se presenta en un enfermo que sólo tiene un compromiso de vía aérea superior. Aún así su presencia no es suficiente para evitar la realización de una biopsia confirmatoria de la vasculitis. Sin embargo, en un paciente con un cuadro clínico compatible y con peligro vital, si ha sido adecuadamente descartada una infección o una neoplasia, la presencia de un ANCA positivo es una evidencia poderosa de vasculitis asociada a ANCA que ayuda en la decisión de iniciar un tratamiento antes de realizar una biopsia, o antes de obtener el resultado, si es que ésta ya se ha hecho¹¹.

Si bien es cierto que un ANCA positivo nos ubica dentro de las vasculitis de vaso pequeño, también es cierto que el tipo de ANCA no es suficiente para aclarar el diagnóstico específico de la vasculitis, ya que existen sobreposiciones y son frecuentes las GW con pANCA o las PM con cANCA³⁷.

Se ha especulado mucho sobre la posible utilidad del aumento en los títulos de ANCA para discriminar actividad de la enfermedad o para predecir recaídas de la vasculitis. Esto se ha demostrado sólo en algunos casos, por lo que se considera imperfecto como dato aislado. Un aumento en los títulos de ANCA debe ponernos en alerta pero siempre debe ser interpretado en conjunto con otros datos clínicos y de laboratorio antes de tomar alguna conducta terapéutica³⁸.

Otros anticuerpos que han demostrado utilidad en el diagnóstico de vasculitis son los anticuerpos anti células endoteliales (AECA) y los anticuerpos anti membrana basal glomerular (AMBG). Los AECA están frecuentemente presentes en pacientes con AT donde más bien podrían jugar un rol de marcador de la enfermedad, que un rol patogénico de ella³⁹. Los AMBG son muy importantes para el diagnóstico de la enfermedad de Goodpasture, pueden detectarse en el suero por IFI en 60% de los casos o en la biopsia renal por inmunofluorescencia, que muestra depósitos lineales de IgG a lo largo de los capilares glomerulares, prácticamente en todos los pacientes afectados. Esta enfermedad puede presentarse con compromiso limitado de riñón y/o pulmón, formando parte del diagnóstico diferencial de las vasculitis de vaso pequeño. Ocasionalmente se presenta asociada a vasculitis sistémica, con la presencia simultánea de AMBG y ANCA positivo⁴⁰.

Actividad de las vasculitis. Determinar la actividad de las vasculitis sistémicas, poder monitorizarla y predecir su curso para realizar intervenciones terapéuticas precozmente sería de gran utilidad para el clínico; sin embargo, este es un objetivo no totalmente alcanzado. Dentro de los avances en ese campo cabe mencionar sistemas basados en puntajes según la presencia de manifestaciones clínicas como el BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) o el VITAL (Vasculitis Integrated Assessment Log) utilizado en Europa³⁸. Respecto a un examen de laboratorio que pueda discriminar actividad en vasculitis, existen diversas posibilidades, incluido los ANCA con sus limitaciones³⁸, pero últimamente se le ha dado importancia a la Trombomodulina (TM). La TM es una glicoproteina transmembranosa de la célula endotelial que tiene como función ser receptor de la trombina, su forma soluble (sTM) ha demostrado ser un promisorio marcador de actividad y progresión en diferentes vasculitis, especialmente GW localizada y generalizada, dado que los aumentos de sus niveles en el suero, plasma y orina no dependen de activación fisiológica sino que reflejan el grado de daño de las células endoteliales⁴¹.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico definitivo de una vasculitis va a depender de la utilización correcta de todos los elementos clínicos y de laboratorio disponibles. Siempre la base fundamental son las manifestaciones clínicas del paciente que nos inducen a realizar un estudio de laboratorio dirigido. Cuando hay manifestaciones en un órgano susceptible de ser biopsiado, ésta debe realizarse precozmente para tomar una decisión terapéutica, otras veces, ante la gravedad del cuadro, las decisiones deben tomarse sin la confirmación histológica de la vasculitis. La positividad de la biopsia confirma la vasculitis pero no basta para realizar el diagnóstico definitivo, que dependerá de la presencia o ausencia de otros elementos clínicos, histológicos e inmunológicos (Tabla 3). Muchas veces el diagnóstico del tipo específico de vasculitis sólo se logra después de ver la evolución de la enfermedad en la que van apareciendo nuevos elementos, otras veces el diagnóstico definitivo permanece dudoso y la enfermedad sólo se puede englobar dentro de un grupo, como es el caso de las vasculitis asociadas a ANCA.

Tabla 3. Elementos conceptuales, clínicos y de laboratorio útiles en el diagnóstico diferencial de vasculitis de vasos pequeños
Manifestación	Púrpura	Vasculitis	Poliangeítis	Granuloma	Síndrome	Vasculitis	Vasculitis
o presencia	Schönlein	por crioglo	Micros	tosis de	de Churg	de Vaso	de Vaso
	Henoch	bulinas	cópica	Wegener	Strauss	Mediano	Grande
Compromiso
vaso pequeño	+	+	+	+	+	-	*
Compromiso
vaso mediano	-	-	*	*	*	+	*
Compromiso
vaso grande	-	-	**	**	**	*	+
Glomerulonefritis	+	+	+	+	+	-	-
Depósitos inmunes	+	+	-	-	-	-	-
Sin depósito
o paucinmune	-	-	+	+	+	-	-
Depósitos IgA
dominante	+	-	-	-	-	-	-
Crioglobulinas
(sangre, vasos)	-	+	-	-	-	-	-
c-ANCA (PR3)	-	-	+	++	+	-	-
p-ANCA (MPO)	-	-	++	+	+	-	-
Granulomas
necrotizantes	-	-	-	+	+	-	+
Asma	-	-	-	-	+	-	-
Eosinofilia	-	-	-	-	+	-	-
+ Presente; ++ Presente con mayor frecuencia, * Presente a veces, ** Raramente descrito, - Ausente.

En todos los casos es recomendable la participación de distintos especialistas en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes y siempre es de gran utilidad escuchar la opinión de los más experimentados, ya que con frecuencia el curso de estas enfermedades puede ser impredecible.

Agradecimientos
Se agradece al Dr. Fernando Gabler N, del Departamento de Anatomía Patológica Hospital Clínico San Borja-Arriarán y al Dr. Helmar Rosenberg G, del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica, por su apoyo en la obtención de las Figuras 1 y 2, respectivamente.

Correspondencia a: Dr. Daniel Pacheco Rodríguez . Pérez Valenzuela 1520, oficina 101. Providencia, Santiago, Chile. Fono/Fax: 236 0024 - 235 1938.

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