Disquinesia ciliar primaria.
Experiencia en 6 pacientes

Primary ciliary dyskinesia. A clinical 
series

Guisela Moya D, Solange Caussade L, Sergio González B,
Héctor Navarro M, Ignacio Sánchez D.

Background: Primary ciliary dyskinesia is characterized by a congenital alteration of the ciliary ultrastructure and function. As a consequence, their respiratory tract sweeping action is lost and recurrent respiratory infections ensue. Aim: To analyze a clinical series of patients with primary ciliary dyskinesia, their clinical and laboratory features. Patients and methods: A retrospective review of patients with primary ciliary dyskinesia seen a University Hospital, between 1994 and 1998. Bronchial biopsies were obtained with 3.6 mm diameter Olympus fibrobronchoscope, using a cayman type forceps. Ultrastructural alterations of respiratory tract ciliated cells were recorded. Results: Six patients (four male) aged 9 months to 13 years old were reviewed. Three patients had situs inversus. All had repeated bouts of obstructive bronchitis and pneumonia, five had sinusitis, four atelectasis, three recurrent otitis and three had bronchiectasis. Cystic fibrosis and immunological alterations were ruled out in five children. Ultrastructural analysis revealed absence of dynein arms in three cases, absence of the internal dynein arm in one, additional peripheral microtubules and absence of dynein arms in one case. Conclusions: Primary ciliary dyskinesia must be considered in the differential diagnosis of recurrent respiratory infections. Ultrastructural analysis of ciliary structure can be done in bronchial biopsies obtained through bronchoscopy.
(Key Words: Bronchial diseases; Bronchoscopy; Ciliary motility disorders) Recibido el 27 de abril, 1999. Aceptado el 14 de junio, 1999.
Sección Respiratorio Pediátrico, Departamento de Pediatría y Departamento de Anatomía
Patológica, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile. La disquinesia ciliar primaria es una enfermedad hereditaria, autosómica, recesiva y de baja frecuencia. Clínicamente se caracteriza por infecciones recurrentes del aparato respiratorio; infertilidad masculina, y se asocia en un 50% de los casos a situs inversus (Sindrome de Kartagener)^1-3. Se han descrito algunas asociaciones de este síndrome con cardiopatías congénitas severas; malformaciones esofágicas; atresia de vías biliares y alteraciones de la motilidad de los polimorfonucleares^1-4. El diagnóstico se confirma con el estudio funcional y estructural de las células ciliadas respiratorias obtenidas por biopsia nasal o bronquial^1,3,5. Las alteraciones ultraestructurales más frecuentes corresponden a la ausencia de brazos externos e internos de dineína, en la mayoría de las células ciliadas estudiadas, a diferencia de las alteraciones que ocurren como consecuencia de las infecciones recurrentes y de la polución ambiental, que afectan preferentemente a los microtúbulos periféricos o al complejo central y en un porcentaje habitualmente menor al 10%^1,5,6.

Analizamos una serie clínica de 6 pacientes con disquinesia ciliar primaria, describiendo sus características clínicas y de laboratorio, comunicando la técnica de toma de biopsia de mucosa bronquial a través de fibrobroncoscopia.

 

PACIENTES Y MÉTODO

Se revisó retrospectivamente la casuística de disquinesia ciliar primaria en la sección de Respiratorio Pediátrico del Hospital Clínico de la Universidad Católica de Chile, entre los años 1994 al 1998; describiendo sus características clínicas y de laboratorio. La confirmación diagnóstica se realizó con el estudio ultraestructural de las células ciliadas respiratorias, obtenidas por biopsia nasal en 1 caso y bronquial en 5 casos, correspondiendo en 4 casos a la toma mediante broncoscopia flexible con fibrobroncoscopio Olympus 3,6 mm de diámetro, video cámara Sony y pinza "cook tipo caimán". Las muestras tomadas son 3 en cada paciente, 1 en carina principal y las otras 2 en distintos lóbulos pulmonares según la orientación clínica. La sedación del paciente se hizo con la administración iv de atropina 0,01 mg/kg, morfina 0,1 mg/kg y midazolam 0,05 a 0,1 mg/kg; ocasionalmente fue necesario utilizar ketamina 0,25 a 1 mg/kg. La fibrobroncoscopia se realizó en una sala de procedimientos, monitorizando en forma continua la frecuencia cardíaca y saturación arterial del paciente, mediante el uso del oxímetro de pulso Ohmeda Biox 3700. Al término del procedimiento se revirtió la acción farmacológica de la morfina con el uso de naloxona 0,01 mg/kg y del midazolam con lanexate 0,3 a 1 mg/dosis, según respuesta. De acuerdo al estado del paciente fue a veces necesario nebulizar con adrenalina racémica, a dosis habituales, para reducir el edema y la obstrucción secundarias a la instrumentalización de la vía aérea.

Una vez obtenidas las muestras se fijaron en glutaraldehído 3% en tampón fosfato, pH 7,2. Posteriormente, se lavaron en solución tampón y se realizó pre-tinción con tetraóxido de osmio 1% y acetato de uranilo. Las muestras se incluyeron en Epon. Luego, se realizaron cortes semifinos y se tiñeron con azul de toluidina para su orientación. Los cortes ultrafinos se realizaron en ultramicrótomo y se montaron en grilla de cobre y se contrastaron con solución de acetato de uranilo en metanol y solución alcalina de nitrato de plomo/citrato de sodio de Reynolds. Las grillas se observaron en un microscopio electrónico de transmisión Zeiss modelo EM109 a 80 kV.

 

RESULTADOS

Se presentan 6 casos: 4 hombres y 2 mujeres. La edad al momento del diagnóstico variaba entre los 9 meses y los 13 años 6 meses. La mitad de ellos fue diagnosticado antes de los 2 años 7 meses. La edad al inicio de los síntomas fue en 3 casos menos de 1 mes, y en los otros 3 pacientes menos de 1 año.

Los síntomas clínicos se resumen en la Tabla 1, destacándose en todos ellos la hipersecreción bronquial casi permanente, a pesar de los tratamientos recibidos, con neumonías a repetición, lo que en la mayoría de los casos llevaba a frecuentes hospitalizaciones. También es destacable la presencia de rinorrea persistente, que con frecuencia se complica con sinusitis de difícil manejo en la mayoría de nuestros pacientes. De los 4 pacientes con atelectasias, éstas fueron recurrentes, sin mostrar predilección por ningún segmento pulmonar, requiriendo, en 3 de los 4 pacientes, de lavado broncoalveolar para su reexpansión por fracaso del tratamiento médico. La presencia de bronquiectasias se confirmó por TAC pulmonar de alta resolución en nuestros 3 pacientes.
 

Los exámenes de laboratorio descartaron una fibrosis quística y alteraciones inmunológicas en 5 de los 6 casos.

El estudio de imágenes incluyó radiografía de tórax, cuyos hallazgos se describen en la Tabla 2, radiografía de cavidades paranasales y TAC pulmonar de alta resolución.
 

El resultado del estudio ultraestructural de las células ciliadas del epitelio respiratorio se muestra en la Tabla 3, y es compatible con las alteraciones descritas como clásicas en la disquinesia ciliar primaria. Las Figuras A y B corresponden a microfotografías electrónicas de las alteraciones encontradas en dos de nuestros casos.
 

   

En el seguimiento de nuestros pacientes sólo hemos podido realizar estudio de función pulmonar con espirometría en dos casos, correspondiendo ambos a un síndrome de Kartagener y encontramos en uno de ellos valores espirométricos basales y post broncodilatador dentro de límites normales y, en el segundo caso, se evidenció en la espirometría basal una disminución del VEF1/CVF de 71,4 con VEF1 normal y posterior al uso de broncodilatador se observó un aumento significativo en los flujos espiratorios FEF 25-75 y MEF 50, lo que es compatible con una limitación obstructiva leve, parcialmente reversible. En los 4 pacientes restantes, por su edad no contamos aún con la cooperación necesaria para realizar estos estudios que son parte importante del seguimiento. Junto a estos 6 casos presentados en nuestro Servicio tenemos 4 casos, uno de los cuales es preescolar y los otros 3 escolares de edad entre 7 y 10 años, en que debido a los antecedentes clínicos y a la exclusión de una fibrosis quística y de alteración inmunológica se sospechó el diagnóstico de disquinesia ciliar primaria y en los cuales se tomó muestra para biopsia bronquial por fibrobroncoscopia resultando normal en un caso, y muestra insuficiente en los 3 restantes. En estos últimos, dependiendo de la evolución clínica se tomará muestra de mucosa nasal.

 

DISCUSIÓN

La disquinesia ciliar primaria es una enfermedad de baja frecuencia, variando entre 1:15.000 y 1:30.000^1-10. Sin embargo, es posible que haya un subdiagnóstico de esta patología, ya que éste requiere de un alto grado de sospecha clínica, especialmente si no hay asociación con situs inversus y si queremos hacerlo precozmente, debido a que los cuadros infecciosos respiratorios altos y bajos son muy frecuentes en lactantes normales. Con respecto a la incidencia de esta patología a nivel nacional, es aún desconocida. En los últimos 10 años, sólo se ha comunicado una serie clínica de 6 casos en niños¹⁸, cuyas edades al momento del diagnóstico fluctuaban entre los 5 y 14 años, y en la cual llama la atención que 5 de ellos tenían situs inversus total y habían iniciado su sintomatología con bronconeumonía en el primer mes de vida, lo que nos lleva una vez más a enfatizar la importancia de la sospecha diagnóstica en esta patología.

En la revisión de la incidencia de esta enfermedad, en la literatura extranjera llama la atención que el diagnóstico se logra al hacer una búsqueda dirigida de esta patología, en los grupos de alto riesgo que son aquellos niños con infecciones respiratorias recurrentes de alta frecuencia o persistencia, encontrándose aquí una incidencia del 5,6 al 11%^6-10 y también en aquellos pacientes con bronquiectasias en las cuales se ha descartado la fibrosis quística, reportándose una incidencia de disquinesia ciliar primaria del 17%¹¹. Tanto las series nacionales como extranjeras incluyen en el estudio de estos pacientes una historia clínica y examen físico completo, radiografía de tórax y TAC pulmonar, evaluación otorrinolaringológica y RX de senos paranasales, prueba del sudor, estudio inmunológico completo y, en el caso de las publicaciones extranjeras, estudio de función ciliar con medición de frecuencia de barrido ciliar (CBF) y luego la confirmación diagnóstica con el estudio ultraestructural de células ciliadas obtenidas por biopsia de mucosa nasal o bronquial.

En nuestra serie clínica se destaca la precocidad del diagnóstico, siendo la mitad de los casos menores de 2 años 7 meses. En el caso del paciente de 13 años 6 meses, es preciso mencionar que se controlaba en el Servicio de Otorrinolaringología por sinusitis recurrente y fue posteriormente derivado a nuestro Servicio. Tanto en los síntomas clínicos como en los exámenes de laboratorio y hallazgos de microscopía electrónica, no hay diferencias con lo descrito por otros grupos.

También es importante validar la broncoscopia flexible, como un método útil y sin complicaciones en esta serie. Nos permitió en la mayoría de los casos obtener una muestra adecuada para confirmar la sospecha diagnóstica. Los pacientes en los que se sospechó disquinesia ciliar primaria y la muestra obtenida fue insuficiente, se encuentran en seguimiento para evaluar la necesidad de realizar una biopsia nasal en pabellón para aclarar su diagnóstico.

Las publicaciones extranjeras muestran que en la mayoría de los centros la muestra para estudio de células ciliadas respiratorias es tomada por biopsia nasal, hechas en el cornete inferior con anestesia local. Si bien el procedimiento utilizado por nosotros para la toma de biopsia (fibrobroncoscopia) es un método invasivo, debemos decir que no hemos tenido complicaciones y que no debemos olvidar que los hallazgos patológicos a nivel nasal no necesariamente reflejan lo que está sucediendo a nivel bronquial, toda vez que el epitelio nasal es la primera barrera para las infecciones y la polución ambiental, por lo tanto, es posible que las alteraciones que se encuentren a nivel ciliar sean más bien de tipo secundario y no genético. Para considerar que el análisis de la mucosa nasal es representativa de las alteraciones que se encuentran a nivel bronquial, será necesario que más del 50% de las células ciliadas estudiadas estén alteradas en forma homogénea y con las lesiones clásicamente descritas en la disquinesia ciliar primaria, es decir ausencia de brazos de dineína, ausencia de par microtubular central o exceso de pares periféricos y alteraciones del cuerpo basal y orientación ciliar^6-15-17. De lo contrario habría que descartar cambios secundarios y repetir la biopsia después del tratamiento con antibióticos, tomando biopsia bronquial, especialmente si se encuentran alteraciones heterogéneas o presencia de cilios compuestos, microvellosidades apicales o vesículas subplasmalemales¹⁷. Existen casos de disquinesia ciliar primaria con ultraestructura ciliar normal y en los cuales se ha encontrado que la orientación ciliar es anormal, lo que ocasiona un barrido ineficiente^7,8. También se han descrito casos de esta enfermedad con ultraestructura y orientación ciliar normal, pero en los cuales la longitud del cilio es excesiva (>7 µm) lo que tendría como consecuencia una alteración de la función de barrido⁹.

Frente a la sospecha clínica de esta patología es importante implementar métodos de pesquisa, que nos permitan seleccionar a los pacientes que necesitan tener biopsia. Dentro de ellos tenemos la medición de frecuencia del barrido ciliar (CBF), cuyos valores se consideran anormales si son menores de 6 HZ. No hay variaciones en los valores de este examen entre adultos y niños. En segundo lugar para evaluar el clearence nasomucociliar está la prueba de sacarina, que requiere de la cooperación del paciente y por lo tanto es aplicable a niños mayores¹³ y el estudio isotópico con seroalbúmina marcada con T_c 99¹⁴, del cual no hay comunicaciones nacionales y tendría la ventaja de ser aplicable desde el período de recién nacido. Si uno o más de estos exámenes está alterado deberíamos ir al estudio ultraestructural de las células ciliadas respiratorias, obteniendo la muestra de mucosa bronquial para biopsia a través de fibrobroncoscopia o, en su defecto, de mucosa nasal con las precauciones ya comentadas.

Una vez confirmado el diagnóstico, en el manejo de estos pacientes es fundamental la pesquisa y tratamiento precoz y prolongado de las infecciones del aparato respiratorio con antibióticos. Incluso hay grupos que proponen la toma de un cultivo de expectoración mensual de rutina, para elegir en forma adecuada el antibiótico a usar y aquellos pacientes en que los síntomas recurren a los pocos días de haber completado su tratamiento, podrían beneficiarse con el uso prolongado de trimetoprim-sulfametoxazo¹³. Igualmente importante es la kinesiterapia diaria, con maniobras que favorezcan el drenaje de la vía aérea distal, tales como la percusión, el drenaje postural y la estimulación de la tos. Otro grupo propone el uso de una máscara con presión positiva espiratoria por un mínimo de 10 respiraciones. La resistencia a la salida de la máscara se ajusta para generar una presión de 10 cm H₂O¹⁶. El uso de ß2 adrenérgicos puede ayudar en el clearence mucoso y el uso de bromuro de ipatropium puede disminuir la secreción nasal y respiratoria baja atribuible a la estimulación parasimpática de las glándulas submucosas³.

Consideramos importante que cada Servicio tenga un protocolo estandarizado para el seguimiento tanto clínico como radiológico de sus pacientes, contemplando además la evaluación en función pulmonar 2 a 4 veces al año¹⁶.

Se resalta la importancia del diagnóstico precoz de esta patología, sospechándola clínicamente en especial en aquellos pacientes que inician su sintomatología respiratoria precozmente en los primeros meses de la vida, en aquellos en que además se asocian con situs inversus y en todos los casos en los cuales, descartada la fibrosis quística y las alteraciones inmunológicas, no encontremos otra causa que nos explique la recurrencia y persistencia de dichos síntomas.

Hay evidencias claras de que el adecuado manejo, antes descrito, retardará la aparición de complicaciones tardías, especialmente bronquiectasias, y permitirá mantener una función pulmonar normal a largo plazo¹⁶.

Agradecimientos
Nuestros más sinceros agradecimientos a los médicos y enfermeras de CONIN-CREDES que nos han permitido estudiar y diagnosticar esta patología en 3 de los pacientes de esta serie.

Correspondencia a: Dr. Ignacio Sánchez D. Lira 44, 1º piso. Casilla 114-D. Santiago, Chile.

  REFERENCIAS

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