Rev Chil Neuro-Psiquiat 2001; 39(3): 219-230

ARTÍCULO ORIGINAL

Mecanismos de acción de los estabilizadores del ánimo

Mechanisms of Action of Mood Stabilizers

Hernán Silva

Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Facultad de Medicina, Campus Norte, Universidad de Chile.

Dirección para correspondencia

Objective: To analyze the progress made in the understanding of the mechanisms of action of mood stabilizers and their clinical relevance. Method: A critical review of the literature with an emphasis on reviews and clinical reports. Results: Initial mechanisms of action of mood stabilizers are heterogeneous, but their common long-term actions are the most important. Lithium and valproate inhibit the glycogen synthase kinase 3 beta and reduce the protein kinase C. The lithium reduction of protein kinase C is mediated by the depletion of inositol. Lithium and valproate also affect G proteins, but these effects are not completely understood. These actions induce changes in transcriptional factors, the expression of early genes and the production of neurotrophic factors in the central nervous system. The result is a series of plastic changes in specific neuronal populations. Conclusions: Knowledge of the mechanisms of action of mood stabilizers, mainly their cellular, genetic and molecular effects, has increased. This knowledge can stimulate the development of new drugs for treating mood disorders.

Key words: mood stabilizers, lithium, valproate, neural plasticity

Objetivo: analizar los progresos en el conocimiento de los mecanismos de acción de los estabilizadores del ánimo y sus potenciales implicancias para la clínica. Método: revisión de la literatura reciente, con énfasis en los artículos de revisión y de aplicación clínica y análisis crítico de la información. Resultados: los mecanismos iniciales de acción de los estabilizadores del ánimo son variados. No obstante, las acciones más importantes se producen en el largo plazo. Tanto el litio como el valproato producirían inhibición de la glicogen-sintetasa-kinasa 3-beta (GSK-3-beta) y disminución de proteinkinasa C. El litio disminuiría la proteinkinasa C a través de la depleción de inositol. Además el litio y el valproato ejercerían efectos no precisados sobre las proteínas G. Estas acciones afectarían la inducción de factores de transcripción génicos, la expresión de genes tempranos y la producción de factores neurotróficos en el sistema nervioso central. El resultado sería una serie de cambios plásticos en poblaciones neuronales específicas. Conclusión: se ha progresado mucho en el conocimiento acerca de los mecanismos de acción de los estabilizadores del ánimo, en especial sobre sus efectos celulares, genéticos y moleculares. Este conocimiento puede permitir el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo.

Introducción

El trastorno bipolar del estado de ánimo es una enfermedad frecuente, generalmente severa y de curso crónico. A pesar de los esfuerzos de los investigadores, el conocimiento acerca de su etiología y de su fisiopatología aún es escaso. Desde hace décadas, el litio ha sido empleado exitosamente para el tratamiento de la manía y como profilaxis de la recurrencia de las fases. En años recientes se han incorporado una serie de anticonvulsivantes en el tratamiento del trastorno bipolar, lo que ha ampliado las posibilidades terapéuticas. No obstante, los mecanismos de acción de los fármacos estabilizadores del ánimo no han sido completamente aclarados, aunque el conocimiento en esta área ha aumentado notablemente en los últimos años.

La comprensión acerca del modo en que actúan estos fármacos ha contribuido de manera importante al conocimiento de la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo. Paulatinamente se ha podido develar mecanismos bioquímicos, celulares y moleculares, involucrados en la regulación del ánimo y que pueden verse alterados de un modo patológico.

El objetivo de este trabajo es revisar los progresos alcanzados en esta área y sus potenciales implicancias para la clínica. Con esta finalidad se efectuó una búsqueda de la bibliografía más reciente a través de Medline (años 1996 a 2001), la que se completó con una búsqueda manual. Se privilegió a los artículos de revisión y a los que se referían a las aplicaciones clínicas de la investigación.

En lo que sigue veremos las dificultades de la investigación en esta área, analizaremos el modelo fisiopatológico del kindling para entender el efecto de los estabilizadores del ánimo a lo largo del tiempo y, finalmente, estudiaremos los mecanismos moleculares y celulares iniciales y tardíos de estos fármacos.

Desafíos de la investigación en los trastornos del estado de ánimo

Tal como hemos señalado, la comprensión de los mecanismos de acción de los estabilizadores del ánimo se encuentra íntimamente relacionada con el conocimiento acerca de la fisiopatología del trastorno bipolar. El estudio de esta entidad presenta muchas dificultades, derivadas en gran medida de una serie de limitaciones en los diseños experimentales que se emplean para su estudio (1, 2).

El trastorno bipolar es una entidad clínica compleja y su presentación clínica es muy variable. Esta variabilidad clínica puede reflejar diferencias etiopatogénicas, las que pueden dificultar mucho la investigación biológica.

Por otra parte, los trastornos del ánimo presentan un definido patrón evolutivo temporal y expresiones cronobiológicas características. Por lo tanto, se puede presumir que las manifestaciones neurobiológicas no son estáticas y que los pacientes debieran ser estudiados en diferentes períodos evolutivos y en distintos momentos temporales. Probablemente los estudios que se efectúan en un momento único son inapropiados para la comprensión de fenómenos dinámicos, con patrones circadianos y estacionales a veces muy marcados.

Asimismo, los mecanismos neurobiológicos que explican la aparición de los síntomas de la enfermedad difieren de aquellos que explican la recurrencia y deben considerarse de modo independiente. Por su parte, los mecanismos neurobiológicos patogénicos mantienen una interacción dinámica con variados mecanismos adaptativos. Los estudios se encuentran limitados por este hecho, ya que en general sólo miden la respuesta total del sistema, siendo muy difícil la discriminación entre mecanismos fisiopatológicos y compensatorios.

Una dificultad adicional en la investigación sobre las bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo es la carencia de modelos animales de enfermedad bipolar. Por último, cabe señalar también como limitación en la investigación clínica, la ausencia de una caracterización del estado de ánimo como un rasgo cualitativo que facilite los estudios experimentales.

Niveles de análisis en el estudio neurobiológico de los trastornos del ánimo

Los análisis sobre la fisiopatología del trastorno bipolar deben contemplar por lo menos cuatro niveles diferentes de análisis: molecular, celular, sistémico y conductual, los que ejercen complejas influencias e interacciones entre sí (2). En el nivel genético y molecular actualmente se emplean sofisticadas tecnologías en el estudio de la expresión y de la regulación génica. En el futuro se espera lograr identificar secuencias genéticas específicas y factores asociados que confieren vulnerabilidad o, lo que es igualmente importante, que ejercen una función protectora en el trastorno bipolar. De este modo se podrá estudiar el efecto de los productos genéticos en los diferentes niveles de la fisiología. La influencia de estos mecanismos moleculares y celulares en determinados circuitos neuronales y las consiguientes manifestaciones clínicas pueden ser extraordinariamente complejas, en la medida en que intervienen múltiples vías de señales a nivel del sistema límbico y de otras regiones vinculadas a este sistema cerebral, asociados a la sintomatología afectiva recurrente (3).

Además de las vías involucradas en la sintomatología del trastorno bipolar, concurrentemente se activa una serie de sistemas biológicos compensatorios destinados a restaurar la homeostasis normal. Tanto las anormalidades moleculares y celulares, como los mecanismos compensatorios, se desarrollan a lo largo del tiempo y varían en relación con la etapa evolutiva de la enfermedad. Tal como se ha señalado, esta variabilidad dificulta notablemente el estudio de la fisiopatología de la enfermedad.

Aunque el conocimiento acerca de las bases biológicas del trastorno bipolar es aún muy limitado, el conocimiento acerca de las vías de señales afectadas está facilitando el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas. Actualmente la eficacia terapéutica del litio se encuentra ampliamente demostrada; no obstante un número significativo de pacientes (20% a 40%) no mejora o mejora de modo insuficiente con este fármaco. Por lo tanto, se ha vuelto imperativo el estudio de nuevos medicamentos que idealmente sean más potentes, con un mecanismo de acción más rápido y específico y con menores efectos secundarios. El estudio de los mecanismos de acción de los nuevos agentes terapéuticos, como los anticonvulsivantes o los antipsicóticos atípicos, abre nuevas vías para entender los mecanismos moleculares y celulares de los trastornos del estado de ánimo.

Anticonvulsivantes y el modelo del "kindling"

Las observaciones en el largo plazo revelan que un subgrupo de los pacientes bipolares que inicialmente responden bien al empleo de litio, muestra pérdida de la eficacia en el tiempo, al parecer por un mecanismo de tolerancia farmacodinámica (4). Además se han reconocido algunos subtipos de enfermos que son poco respondedores al litio, con porcentajes de respuesta cercanos al 30% en vez del 70% u 80% habituales. Aquí se incluyen los casos de manía disfórica, cicladores rápidos (pacientes que presentan cuatro o más fases en un año), casos que comienzan con depresión y continúan con manía en vez de la secuencia opuesta, ausencia de historia familiar de enfermedad bipolar, comorbilidad con abuso de sustancias o enfermedad médica y hombres con manía eufórica de presentación precoz y escasa adherencia al tratamiento (5-8).

Por otra parte, en muchos casos el litio es ineficaz para detener el cambio hacia manía o la aceleración de los ciclos inducida por los antidepresivos (9, 10). Los neurolépticos, por su parte, parecen aumentar la duración y la severidad de los episodios depresivos, además de tener el riesgo de inducir disquinesia tardía, una complicación que parece ser especialmente frecuente entre los pacientes con trastorno bipolar (9, 11, 12).

Teniendo en cuenta los casos refractarios al litio y las limitaciones del empleo de los antidepresivos y neurolépticos, se han buscado nuevas alternativas terapéuticas. En los últimos 20 años los anticonvulsivantes con efecto estabilizador del ánimo han surgido como una nueva alternativa de tratamiento.

Como es sabido, la observación del antagonismo entre las crisis epilépticas y las psicosis llevó a emplear el electroshock como tratamiento de la esquizofrenia y de la depresión. Sólo mucho después se descubrió que las crisis convulsivas eran potentes anticonvulsivantes por sí mismas, como se evidencia por el aumento del umbral para convulsionar que se observa durante los tratamientos con electroshock en seres humanos y en modelos animales como el "kindling" (13, 14). Con posterioridad, al comprobarse la eficacia clínica de los anticonvulsivantes, el interés se ha centrado más en el efecto inhibitorio de las convulsiones del electroshock que en las convulsiones mismas, como un modo de explicar por qué ambos ­electroshock y fármacos anticonvulsivantes­ son tratamientos eficaces en el trastorno bipolar.

Inicialmente se sugirió que la fenitoína podía tener efectos psicotrópicos, pero los estudios efectuados en pacientes con trastornos del ánimo revelaron su ineficacia para esta indicación (15). No obstante, estos estudios tuvieron el mérito de despertar el interés por el estudio de otros anticonvulsivantes. Los primeros en describir el efecto estabilizador del ánimo de la carbamazepina fueron investigadores japoneses (16, 17). Con posterioridad, múltiples estudios han corroborado este efecto y se ha visto que lo comparte el ácido valproico y probablemente otros anticonvulsivantes, como lamotrigina, topiramato y gabapentina.

El efecto de los anticonvulsivantes como agentes estabilizadores del ánimo puede guardar relación con los mecanismos del "kindling". Este último consiste en un modelo animal experimental empleado para estudiar los mecanismos de aprendizaje y memoria y que ha servido para explicar la recurrencia de los trastornos del ánimo. La aplicación repetida de estímulos eléctricos subumbrales en la amígdala de la rata, que inicialmente no produce respuesta conductual alguna, con posterioridad produce convulsiones y a la larga predispone a la aparición de convulsiones espontáneas. Este fenómeno supone algún tipo de memoria y de sensibilización de las estructuras anatómicas involucradas. Aplicado a la evolución de los trastornos del ánimo, permitiría entender por qué los primeros episodios afectivos suelen producirse por un desencadenante y aparecer como "depresiones reactivas", mientras que los episodios ulteriores se hacen autónomos, tienden a repetirse, los períodos intercríticos son cada vez más breves y la enfermedad puede evolucionar hasta un estado de ciclos rápidos sin volver a la eutimia (18). El modelo del "kindling", a pesar de sus semejanzas con la evolución del trastorno bipolar, difiere de éste en aspectos fisiológicos, bioquímicos y farmacológicos; no obstante representa un modelo útil para entender los mecanismos relacionados con la recurrencia (19).

Por ejemplo, permite aclarar algunos de los principios involucrados en la progresión de un síndrome y en su evolución hacia la autonomía de los estímulos desencadenantes iniciales. Asimismo permite entender por qué distintos fármacos son eficaces en diferentes estados evolutivos del "kindling", del mismo modo que distintos fármacos parecen tener eficacia diferente en el trastorno bipolar, dependiendo del momento evolutivo en el que éste se encuentre (19). Un ejemplo lo representa la carbamazepina, que es inefectiva en las primeras etapas de desarrollo del "kindling", en cambio es muy eficaz para inhibir las crisis completas y espontáneas. El diazepam, por su parte, es muy efectivo en las etapas iniciales de desarrollo del "kindling", pero es inefectivo para inhibir las crisis autónomas (20). A la inversa, la fenitoína tiene un efecto débil en las etapas iniciales, pero es efectiva en las convulsiones espontáneas. El litio, en cambio, es inefectivo en el tratamiento de las crisis desarrolladas (19).

Efectos biológicos iniciales e intermedios de los estabilizadores del ánimo

La administración de litio produce una serie de efectos en el corto plazo, los que parecen depender del tipo de célula o tejido que se estudie. Por ejemplo, induce secreción de corticotrofina en las células de la hipófisis anterior y liberación de glutamato en cortes de cerebro (21, 22). Además inhibe la secreción de aldosterona inducida por angiotensina II (23). En embriones de erizo de mar y de algunos peces, en altas concentraciones, induce la formación de una doble estructura dorsal, fenómeno llamado "dorsalización" (24). Este efecto ha recibido una considerable atención por cuanto pudiera estar relacionado con posibles efectos teratogénicos en seres humanos.

El litio además induce alteraciones de los ritmos circadianos a los dos o tres días de administración (25). El uso prolongado produce déficit transitorio en pruebas de memoria espacial en ratas, paralelo a un déficit en la capacidad de la acetilcolina de potenciar la respuesta de N-metil-D-aspartato (NMDA) en neuronas del hipocampo (26). El empleo crónico de litio se asocia además a poliuria, polidipsia y alteraciones de la función tiroidea, probablemente por inhibición de la adenilciclasa sensible a vasopresina y a tirotrofina en los túbulos distales del riñón y en la glándula tiroides respectivamente (1).

El efecto estabilizador del ánimo de la carbamazepina parece ser independiente de su efecto anticonvulsivante, ya que el primero requiere de la administración crónica (alrededor de seis semanas) mientras que el último aparece precozmente, a las 24- 48 horas de su administración. El efecto anticonvulsivante parece estar relacionado con su unión a canales de sodio, con la inhibición del flujo de sodio hacia la célula y con la disminución de la liberación de aminoácidos neuroexcitatorios (19).

Los mecanismos de acción del valproato no están claros aunque, a diferencia de la carbamazepina, ejerce una variedad de efectos metabólicos en diferentes aspectos de la transmisión gabaérgica y aumenta significativamente los niveles de GABA en cerebro y líquido cefalorraquídeo. Además bloquea la entrada de sodio, facilita la salida de potasio e inhibe los canales de calcio de tipo t en las células, mecanismos que pueden estar relacionados con su efecto terapéutico en las ausencias (27).

La lamotrigina bloquea los canales de sodio de tipo 2 y disminuye la liberación de aminoácidos neuroexcitatorios, efectos que comparte con la carbamazepina y la fenitoína (28). Además bloquea la recaptura de serotonina y tiene efectos serotoninérgicos (29). Este último efecto es particularmente interesante, ya que puede estar relacionado con su utilidad como antidepresivo en pacientes bipolares refractarios al tratamiento.

El topiramato inhibe receptores AMPA de glutamato, bloquea canales de sodio y posee propiedades gabaérgicas (27). El tiagabide es un bloqueador relativamente selectivo de la recaptura de GABA que aumenta sus niveles en el cerebro, mecanismo que es de interés ya que la depresión ha sido asociada con déficit de GABA (30).

Tal como se puede apreciar, el conocimiento acerca de los mecanismos de acción de los diversos estabilizadores del ánimo es muy preliminar. Probablemente los efectos descritos sólo representan etapas iniciales o intermedias de una acción a largo plazo, que involucra mecanismos de expresión genética y de cambios plásticos neuronales.

Efectos moleculares y celulares tardíos de los estabilizadores del ánimo

Los mecanismos moleculares y celulares de la acción del litio han sido los más estudiados y han servido de modelo para entender la acción de otros estabilizadores del ánimo. Se han planteado dos hipótesis importantes para explicar los mecanismos celulares de acción del litio: la hipótesis de la depleción de inositol y la hipótesis de la inhibición de la glicogen-sintetasa-kinasa 3-beta (1).

Hipótesis de la depleción de inositol

El fosfolípido inositol cumple un importante papel en la transducción de señales de los receptores. Muchos receptores de la superficie celular interactúan con proteínas que se unen al nucleótido guanina (proteínas G), proceso que genera dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).

La disponibilidad de un suministro suficiente de mioinositol es esencial para resintetizar fosfoinositol y para que la transducción de las señales sea eficiente. El litio, en concentraciones terapéuticas, inhibe la enzima inositol-1-fosfatasa, impidiendo el reciclaje del inositol. Además inhibe la enzima inositol polifosfato-1-fosfatasa, que está involucrada en el reciclaje de inositol polifosfato a inositol (31). Por tratarse de una inhibición enzimática no competitiva, se ha planteado que el efecto del litio es más acentuado en los sistemas con alto recambio de fosfoinositol (32). Por lo tanto, la acción del litio estaría mediada por la depleción del inositol libre y su selectividad se debería a su acción preferencial en las vías neuronales más activas. Como varios subtipos de receptores a neurotransmisores están acoplados a hidrólisis de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) en el cerebro, esta hipótesis resulta muy plausible y ha tenido amplia aceptación (1).

Sin embargo, los estudios experimentales que han puesto a prueba esta hipótesis no han tenido resultados concluyentes, por lo que es probable que la depleción de inositol sea sólo un efecto inicial del litio que no da cuenta de su efecto terapéutico. Es más probable que esos efectos sólo inicien una cascada de cambios en el sistema de señales mediado por proteinkinasa C y en la expresión genética (1).

Hipótesis de la inhibición de la glicogen-sintetasa-kinasa 3-beta (GSK-3-beta)

Recientemente se ha demostrado que, in vitro, el litio en concentraciones terapéuticas es un inhibidor de la enzima GSK-3-beta (24). Se sabe que esta última juega un papel importante en el sistema nervioso central, regulando variados procesos citoesqueléticos a través de sus efectos en Tau y Sinapsina I (proteínas asociadas a las vesículas sinápticas cuya fosforilación aumenta la liberación de neurotransmisor en respuesta a un estímulo fisiológico) e induciendo procesos nucleares de largo plazo a través de la fosforilación de c-Jun (que codifica proteínas involucradas en la transcripción) y de la translocación nuclear del factor de transcripción beta-Catenina (33, 34).

Resulta muy sugerente que tanto el litio como el valproato, en concentraciones terapéuticas, sean inhibidores de GSK-3-beta (35). Asimismo, ambos estabilizadores del ánimo producen un aumento significativo de los niveles de beta-Catenina en células humanas de origen neuronal. También se sabe que GSK-3-beta fosforila a la proteína c-Jun en tres sitios adyacentes a su lugar de unión al DNA, reduciendo la unión de la proteína activadora 1 (AP-1). De este modo, la inhibición aguda de GSK-3-beta por litio y valproato podría inducir cambios en el sistema nervioso central en el largo plazo mediante la actividad transcripcional tanto de beta-Catenina como de AP-1 (1).

La importancia del efecto de los estabilizadores del ánimo sobre los mecanismos de transcripción genética se discute un poco más adelante.

Estabilizadores del ánimo y proteinkinasa C

La proteinkinasa C está constituida por una familia de subespecies relacionadas estrechamente entre sí, tienen una distribución heterogénea en el cerebro y juegan un papel importante en la excitabilidad neuronal, en la liberación de neurotransmisores y en las alteraciones de largo plazo de la expresión génica y de la plasticidad neuronal (36-38). La administración de litio en dosis terapéuticas produce disminución de proteinkinasa C alfa y epsilon en la corteza frontal y en el hipocampo (39, 40). Por otra parte, la administración crónica de litio también reduce las concentraciones de un importante sustrato de proteinkinasa C en el hipocampo: el sustrato de kinasa C miristolado rico en alanina (MARCKS), una proteína clave involucrada en la transmisión sináptica y en la neuroplasticidad (41).

El valproato produce efectos similares en la proteinkinasa C y en MARCKS (42). Este hecho indica que la vía mediada por proteinkinasa C representa un blanco común para el efecto a largo plazo del litio y del valproato, dos fármacos con efecto antimaníaco y estabilizador del ánimo bien demostrado. Al parecer, la administración crónica de litio y de valproato regula la vía de señales por proteinkinasa C por mecanismos de inicio distintos (43). Este hecho es congruente con la observación clínica que los pacientes pueden tener respuesta preferencial a uno u otro de estos fármacos y que su efecto puede ser aditivo.

Un argumento adicional que apoya la hipótesis que el efecto estabilizador del ánimo es mediado por un efecto sobre la vía de señales relacionada con la proteinkinasa C, surge de un estudio con tamoxifeno, un antiestrogénico no esteroidal que inhibe la proteinkinasa C y que parece poseer efecto antimaníaco (44).

Tanto el litio como el valproato parecen también ejercer efectos en las proteínas G, aunque la naturaleza exacta de su acción y su significado funcional no están aclarados (2).

Efecto de los estabilizadores del ánimo en genes de expresión temprana

Los estímulos extracelulares, tales como neurotransmisores, hormonas y factores de crecimiento, producen como respuesta característica la activación transcripcional de genes de expresión temprana, entre los que se incluyen las familias fos y jun (45). La activación transcripcional es seguida por una translación de Fos, Jun y otras proteínas, que se traslocan en el núcleo y forman una variedad de complejos proteicos, entre los que se encuentra el denominado AP-1. Estos productos se unen a un sitio común en el DNA, en el área reguladora del gene y activan la transcripción génica. Los genes regulados por AP-1 codifican información para la producción de varios neuropéptidos, neurotrofinas, receptores, factores de transcripción, enzimas involucradas en la síntesis de neurotransmisores y proteínas que se unen a elementos del citoesqueleto. El resultado final de esta cascada molecular es la alteración en la transcripción de determinados genes.

Tanto el litio como el valproato, en concentraciones terapéuticas, producen aumento de la unión de AP-1 al DNA en células de cultivo de ratas y de seres humanos (46, 47). Por otra parte se sabe que la expresión de tirosina hidroxilasa es mediada en gran parte por la familia de factores de transcripción AP-1 (48). La administración crónica de litio aumenta significativamente los niveles de tirosina hidroxilasa en la corteza frontal, en el hipocampo y en el estriado, tres áreas cerebrales involucradas en la fisiopatología del trastorno bipolar (49, 50). Considerando el importante papel que tienen los genes de expresión temprana en la plasticidad neuronal de largo plazo y su potencial para regular la expresión genética en circuitos neuronales clave, pueden ser fundamentales para explicar el efecto terapéutico del litio y de otros estabilizadores del ánimo.

Efectos de los estabilizadores del ánimo en la neurogénesis

Los estudios con neuroimágenes demuestran que muchos pacientes con trastornos del ánimo tienen disminución del volumen de algunas áreas del sistema nervioso central, particularmente reducción de neuronas y de glía (51, 52). En general, se encuentra un aumento del tercer ventrículo y de los ventrículos laterales y una reducción de la materia gris de la corteza orbital y prefrontal media, del estriado ventral y de la corteza mesiotemporal. En esas mismas áreas se ha encontrado disminución del metabolismo y del flujo sanguíneo (51, 52). También los estudios post mortem de cerebros de pacientes con trastornos del ánimo demuestran reducción de volumen y del número de células en esas áreas cerebrales (53, 54).

La administración crónica de litio, o de valproato, induce un aumento de la proteína protectora celular bcl-2 en la corteza frontal de roedores (54, 55). Este aumento se observa en las capas II y III de la corteza frontal, las que parecen jugar un importante papel recibiendo impulsos desde regiones subcorticales y conectándose con otras regiones corticales (56). Se trata de las mismas áreas cerebrales en las que se ha observado una mayor reducción de neuronas y de glía, en los estudios post mortem de cerebros de pacientes depresivos (54). Además, la administración crónica de litio induce aumento de las células bcl-2 en el giro dentado y en el estriado (55).

En concordancia con lo señalado, el litio administrado en dosis terapéuticas ejerce un efecto neuroprotector en varias situaciones experimentales. En estudios in vitro protege contra el efecto deletéreo del glutamato, del N-metil-D-aspartato (NMDA), del envejecimiento, de la privación de factor de crecimiento neural, de la ouabaína, del calcio y del beta amiloide, entre otros factores (2, 55).

El efecto neuroprotector del litio también ha sido demostrado en estudios in vivo en ratas. El litio disminuye los déficit bioquímicos inducidos por la infusión de ácido kaínico e iboténico y por las lesiones del sistema colinérgico (57). Además protege contra la oclusión de la arteria cerebral media, disminuyendo el tamaño del infarto y los déficit neurológicos (58). En un modelo experimental de la enfermedad de Huntington, el litio protege a las neuronas del estriado de la toxicidad inducida por el ácido quinolínico (2).

Por otra parte, tal como hemos mencionado, el litio inhibe la GSK-3-beta, la que contribuye a la muerte celular o apoptosis y parece jugar un papel en la fosforilación de tau que se observa en la enfermedad de Alzheimer (59). De esta observación ha surgido el interés en desarrollar nuevos fármacos inhibitorios de GSK-3-beta para tratar la depresión recurrente y otras enfermedades neurodegenerativas (60, 61).

La demostración que en el cerebro humano senescente se produce neurogénesis, o sea, desarrollo de nuevas neuronas, ha abierto la posibilidad de nuevos tratamientos farmacológicos para las enfermedades que se acompañan de atrofias o pérdidas neuronales (62). Las células progenitoras pluripotenciales, responsables de la neurogénesis, se encuentran sólo en algunas regiones cerebrales. La mayor densidad se encuentra en la zona subventricular y en la capa subgranular del hipocampo. Las células que nacen en la zona subventricular migran a lo largo del bulbo olfatorio y las que nacen en la zona subgranular migran a la capa de células granulosas. Una gran cantidad de las células recién nacidas muere rápidamente (63). Por lo tanto, un aumento de los niveles de bcl-2 podría aumentar la supervivencia de estas células recién nacidas, permitiéndoles diferenciarse en neuronas. Además, bcl-2 induce la regeneración de axones en el sistema nervioso central (64).

A pesar de la abundante información surgida de los estudios preclínicos, que demuestra los efectos neurotróficos y neuroprotectores del litio, aún no está claro si este fármaco ejerce un efecto similar en el cerebro humano in vivo. Un estudio con resonancia magnética encontró que el litio inducía aumento de los niveles de N-acetil-aspartato (NAA), un probable marcador de viabilidad neuronal, en el cerebro humano in vivo (2). Además, el seguimiento permitió detectar un significativo aumento del contenido total de materia gris en el cerebro de pacientes con trastorno bipolar tratados con litio. Al no haber un aumento paralelo de la materia blanca, o del contenido acuoso, es posible descartar un efecto osmótico del litio y suponer que se trata de un auténtico efecto neurotrófico.

En la Figura 1, a modo de resumen, se representan esquemáticamente algunos de los principales mecanismos de acción propuestos para el litio y el valproato (ver Figura 1).

PKC = proteínkinasa C GSK-3-beta = glicogen sintetasa kinasa 3-beta

Figura 1. Representación esquemática de los mecanismos de acción de litio y valproato

Discusión

De la revisión de la literatura reciente se puede concluir que se han registrado importantes progresos en los últimos años en el conocimiento de los mecanismos de acción de los fármacos estabilizadores del ánimo. Estos avances se han producido a pesar de las dificultades que presenta el estudio del trastorno bipolar, ya que se trata de una patología clínicamente polimorfa, con marcados patrones evolutivos y cronobiológicos, los que no son abordados adecuadamente por los estudios efectuados en un solo corte temporal. Algunos modelos experimentales como el del kindling neurofisiológico han representado aportes muy útiles para entender procesos como la recurrencia, el desarrollo de resistencia a algunos tratamientos farmacológicos y el efecto de los estabilizadores del ánimo.

Es en el nivel genético y molecular donde se producen los principales cambios inducidos por los estabilizadores del ánimo. Al parecer, los diversos procesos iniciales que ­como hemos visto­, son muy variados, sólo constituyen una primera etapa de una secuencia que conduce a cambios plásticos en áreas cerebrales específicas. Los efectos más importantes son los que se producen en el largo plazo, ya que no sólo involucran la mejoría de los síntomas, sino que modifican los mecanismos ligados a la recurrencia.

Hasta hace pocos años se tenía una visión mucho más estática del cerebro, con áreas funcionales fijas, con un número de neuronas invariable, con una glía que sólo cumplía una función de soporte y con una estructura cuya única modificación posible era la atrofia, producto del envejecimiento o de un proceso demencial. Hoy, en cambio, entendemos que existe la posibilidad de regeneración neuronal, además del establecimiento de nuevas conexiones sinápticas cerebrales. Así como las patologías crónicas, como la depresión, pueden asociarse a atrofia en estructuras cerebrales como el hipocampo, los estabilizadores del ánimo y los fármacos antidepresivos parecen poder revertir tales efectos a través de la inducción del crecimiento y la proliferación neuronal.

Los mecanismos moleculares involucrados en la regulación del estado de ánimo son de una enorme complejidad. Los hasta ahora develados seguramente sólo constituyen una fracción pequeña de todos los que intervienen. Sin embargo, su conocimiento facilita la comprensión de los mecanismos de acción de los medicamentos que empleamos habitualmente para tratar los trastornos del ánimo. A su vez esta comprensión puede permitir el desarrollo de nuevos medicamentos, dirigidos a modificar mecanismos moleculares específicos, los cuales pueden ser de gran utilidad en el importante número de pacientes que no responde adecuadamente a los fármacos que actualmente utilizamos. Esto abre la posibilidad de contar con nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento de una patología que afecta a una parte considerable de la población.

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Correspondencia a: Dirección postal: Hernán Silva, Clínica Psiquiátrica Universitaria, Av. La Paz 1003, Santiago de Chile

Recibido: enero de 2001
Aceptado: junio de 2001