ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Vejez y cáncer de mama, el desafío del siglo 21

Breast cancer in older women

César Sánchez R.

Departamento de Hematología-Oncología. Centro de Cáncer Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia a:

Background: Due to the increase in life expectancy in Chile, more than 10% of the population is 60 years or older. Since the incidence of most cancers increases with age, one of every two men and one in three women will develop a malignancy during their lifetime. In Chile breast cancer is the first leading cause of death from cancer among women. Its detection in postmenopausal women has steadily increased since the eighties, due to the expanded use of mammography. Less than 10% of patients participating in randomized controlled trials for the treatment of breast cancer, are older than 60 years, despite the fact that biological characteristics of breast cancer in older women are different and that most patients with breast cancer are of that age. Due to the high incidence of estrogen receptor positive tumors in this age group, most patients are candidates for hormone therapy. However, in those who need chemotherapy, therapeutic decisions are based on the existence of concomitant diseases and the tolerance to cytotoxic therapy. We review the relationship between age and cancer, the particular characteristics of breast cancer in older women and the alternatives of treatment with chemotherapy in advanced disease.

Key words: Aged; Antineoplastic agents; Breast, neoplasms.

Nunca antes en el mundo hubo tantos adultos mayores (AM). En nuestro país la esperanza de vida al nacer es de casi 75 años para los hombres y de 79 años para las mujeres. Los AM son el grupo etario que proporcionalmente más ha crecido: anualmente 3,3% comparado a 2,1% de crecimiento en la población general; el año 2025 en Chile existirán 110 personas mayores de 60 años por cada 100 personas menores de 15 años¹.

La edad es el principal factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama (CM), afectando una de cada 8 mujeres a lo largo de su vida. Al diagnóstico la mitad de las pacientes son mayores de 65 años y 35% mayores de 70 años². En Chile el CM ocupa la primera causa de muerte asociada a cáncer en mujeres³, siendo la mortalidad por CM entre los 55 y los 84 años superior a la mortalidad atribuible a enfermedades cardiovasculares⁴.

Menos de 10% de pacientes ingresados a ensa yos clínicos son AM⁵ e indicaciones de tratamiento en AM son derivadas de la experiencia en pacientes jóvenes posmenopáusicas. Cambios biológicos y clínicos asociados al envejecimiento afectan el comportamiento y manejo del cáncer⁶'⁷.

Analizaremos:

-      Relación entre edad y cáncer.
-      Características propias del CM en el AM. ]]> -      Alternativas e indicaciones de tratamiento en AM con CM metastásico (CMM).

Edad y cáncer

La incidencia de neoplasias aumenta exponencialmente en las últimas décadas de la vida, con un riesgo acumulativo de 1 en 2 para hombres y 1 en 3 para mujeres². Esto se debe principalmente a la aparición de neoplasias epiteliales, contrario a lo que sucede en jóvenes donde predominan cánceres mesenquimáticos y hematopoyéticos⁸. Varios factores explican el aumento de las neoplasias con la edad^8-12 (Tabla.1). Síndromes genéticos asociados a envejecimiento acelerado (progeria) se asocian a mayor riesgo de cáncer, por tanto, genes que determinan procesos de envejecimiento/longevidad, están relacionados a la aparición de neoplasias⁹.

Tabla 1. Cambios epiteliales asociados al envejecimiento que predisponen a la aparición de cáncer

El daño acumulativo del ADN por radicales libres y radiaciones ionizantes, aumentaría la posibilidad de mutaciones somáticas que superan el umbral carcinogénico⁸. Sin embargo, in vitro, el índice de mutaciones espontáneas es de 2 por 10 elevado a -7¹³, una velocidad insuficiente para desarrollar cáncer en modelos biológicos. La edad también alteraría la capacidad reparativa del ADN^14,15.

El telómero humano está compuesto de una secuencia de 6 nucleótidos repetidos cientos a miles de veces en el extremo final de los cromosomas y sintetizados por una transcriptasa reversa llamada telomerasa. Durante cada división celular los telómeros se acortan. La aparición de la telomerasa durante el proceso carcinogénico mantiene la longitud del telómero incrementando la capacidad replicativa de la célula¹⁶. El fibroblasto humano normal puede dividirse 50 a 60 veces (límite de Hayflick), luego de esto su viabilidad comienza a disminuir. Las células somáticas luego de un número finito de divisiones celulares entran a un proceso irreversible de detención del crecimiento llamado senescencia replicativa. Si mutaciones somáticas impiden que la célula senescente salga del ciclo celular, las divisiones celulares mantenidas, asociadas a una disfunción del telómero, ocasionarían gran inestabilidad genómica conocida como "crisis del telómero"¹⁷. Por otro lado, este fenómeno de senescencia celular aumenta la resistencia a la apoptosis¹⁶ (Figura.1).

Figura 1. Acortamiento del telómero y cáncer. Células normales, sin actividad de telomerasa, sufren progresivo acortamiento del telómero en cada división celular. La actividad de telomerasa es capaz de mantener la longitud del telómero.

La senescencia celular puede contribuir al crecimiento reducido de tumores, lenta diseminación de neoplasias^6,12 y menor respuesta a factores angiogénicos, esto explicaría el mejor pronóstico de algunos tumores en AM; por otro lado, la declinación en la respuesta inmune observada con el envejecimiento favorecería el desarrollo de neoplasias debido a la tolerancia inmune^18-20.

Características del CM en el AM

En algunos cánceres, la edad determina la presentación clínica y la respuesta al tratamiento. En pacientes AM con leucemia mieloide aguda las posibilidades de remisiones mantenidas son inferiores dado el componente de mielodisplasia basal, expresión de genes de resistencia a drogas y acumulación de cambios genéticos en los blastos leucémicos²².

Para el CM algunas revisiones muestran que menor cantidad de pacientes AM se diagnostican en etapas iniciales. La histología más frecuente en AM, al igual que en jóvenes, es el cáncer ductal infiltrante, pero aparecen con mayor frecuencia histologías de tipo mucinoso y papilar. Mientras los carcinomas mucinosos, explican sólo el 1% de los cánceres en mujeres premenopáusicas, corresponden al 4-5% en mujeres de 75-85 años. Del mismo modo 0,3% de los cánceres en mujeres premenopáusicas tienen una histología papilar, mientras casi 1% de AM se presentan de este modo^6,23. La expresión del RE en el tumor es 46% en mujeres menores de 35 años y 82% en mayores de 65 años²⁴. El Her2/neu, miembro de una familia de genes que codifican receptores transmembrana para factores de crecimiento, está amplificado y sobreexpresado con mayor frecuencia en tumores mal diferenciados, con compromiso nodal y confiere resistencia relativa a QT y terapia hormonal (TH)^25,26. Mientras 20-25% de pacientes jóvenes tiene sobreexpresión del receptor, menos de 15% de AM presenta esta característica²⁵.

También la tasa de proliferación celular del tejido tumoral (estudio de fase S: fase de síntesis) disminuye con la edad⁶.

Todo esto refleja que el CM en AM tiene con mayor frecuencia un perfil endocrino respondedor (Tabla.2); por lo tanto, la mayoría reciben TH durante su evolución.

Tabla 2. Clasificación de pacientes con cáncer de mama metastásico según expresión de receptores por inmunohistoquímica

Tratamiento del CMM en el AM

La sobrevida global (SG) de pacientes con CM es de 90% a 5 años. En pacientes con CMM la sobrevida a 5 años es 20%, con una mediana de 2 a 4 años². Sin embargo, pacientes jóvenes, con intervalo libre de enfermedad mayor a un año, sin compromiso visceral y que logran remisión completa, pueden alcanzar una SG de 10% a 10 años. Al contrario, aquellas pacientes con metástasis hepáticas o de sistema nervioso central no superan una mediana de sobrevida de seis meses²⁷. Las indicaciones de tratamiento del CMM en el AM se extrapolan de algoritmos definidos para mujeres posmenopáusicas⁶. Hutchins y cols analizaron datos de 16.396 pacientes oncológicos enrolados en protocolos clínicos del SWOG (Southwest Oncology Group). Compararon la edad de estos pacientes con la de pacientes con cáncer en Estados Unidos de Norteamérica (registros del SEER). La sub-representación de pacientes mayores de 65 años fue marcada en pacientes con CM: de los pacientes enrolados en estudios clínicos, 9% tenía más de 65 años comparado con 45% en los registros del SEER (p < 0,001)⁵. Las recomendaciones de QT adyuvante derivadas del metaanálisis del EBCTCG no incluyen a este grupo etario y la cantidad de pacientes mayores de 70 años analizada es inferior al 10%²⁸ (Figura.2, Tabla 3, Tabla 4).

Figura 2. Sub-representación de pacientes con cáncer de mama en estudios del SWOG y meta-análisis del EBCTCG.

Tabla 3. Mecanismos de acción del receptor de estrógenos

Tabla 4. Potenciales mecanismos de resistencia a TH

Terapia hormonal

La QT muestra mayores tasas de respuesta que la TH y en un plazo más abreviado; sin embargo, el uso inicial de TH no altera la SG²⁹. En mujeres posmenopáusicas la supresión estrogénica se logra a través de: modulación de la actividad del RE (tamoxifeno, raloxifeno), degradación del RE (fulves-trant); o reducción de la producción de estrógenos en tejidos periféricos por medio de inhibidores de aromatasa (IA). Para pacientes con RE y/o RP (receptores de progesterona) positivos la terapia inicial es TH, excepto si hay rápida progresión o metástasis viscerales (hígado, pulmón)^23,27 (Tabla.5).

Tabla 5. Clasificación de CMM según sitio de enfermedad metastásica

El tamoxifeno ha sido la TH clásica del CM hace 30 años, logrando respuestas en hasta 80% de los pacientes con RE/RP+; sin embargo, el 50% de las pacientes con enfermedad avanzada no responden al tratamiento y casi 40% de las pacientes que reciben tamoxifeno como tratamiento adyuvante tienen recaídas o mueren por la enfermedad. Recientemente los IA, han mostrado niveles de efectividad superior o similar al tamoxifeno^31,32.

Los efectos adversos del tamoxifeno son aumento de riesgo de cáncer de endometrio, tromboembolismo venoso y cataratas, entre otros³³.

Estos riesgos son mayores en AM. Sin embargo, el riesgo de mortalidad combinada secundaria a cáncer de endometrio y tromboembolismo es menor al 1%.

Los efectos adversos principales de los IA son el aumento de la osteoporosis y mialgias. Se ha propuesto el uso de bifosfonatos para evitar el efecto óseo adverso de la supresión estrogénica producida por IA; sin embargo, no hay reportes de la toxicidad y los efectos del uso prolongado de bifosfonatos en AM: disminución de la filtración glomerular y osteonecrosis de mandíbula^34,35.

Para pacientes que progresan bajo TH de primera línea, existen varias alternativas endocrinas, efectivas especialmente para aquellos con enfermedad metastásica ósea o en tejido blando, respuesta larga a TH previa y/o que recaen luego de un año^23,36 (Tabla.6).

Tabla 6. Tipos de hormonoterapia en pacientes con CM

Cáncer, quimioterapia y edad

A pesar del éxito de la TH algunas pacientes necesitan QT (Tabla.7). A diferencia de las terapias endocrinas con un blanco molecular específico, la QT convencional citotóxica no tiene un efecto selectivo.

Tabla 7. Pacientes con CMM que necesitan quimioterapia

El envejecimiento está asociado a una declinación progresiva de la reserva funcional de múltiples órganos, lo que afecta las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de las drogas y disminuye la tolerancia al daño del tejido normal³⁷ (Tabla.8). El cambio farmacocinético más importante con la edad es el cambio del volumen de distribución (Vd) y la excreción renal. La disminución del agua corporal reduce el Vd para drogas hidrosolubles, la caída en la albúmina y en la hemoglobina puede también restringir el Vd y aumentar la toxicidad de la QT. De estos factores la anemia es el único que podemos corregir³⁸.

Tabla 8. Cambio farmacocinéticas y farmacodinámicos asociados al envejecimiento que afectan uso de quimioterapia

La edad disminuye la masa y el flujo sanguíneo hepático, además la función hepática puede alterarse por la declinación en la actividad de la citocromo P450, el uso de otros medicamentos concomitantes (polifarmacia) puede interactuar con el metabolismo hepático de drogas citotóxicas. Por otro lado, cambios en la absorción intestinal pueden influir en la efectividad de las drogas orales. También cambios farmacodinámicos pueden afectar la toxicidad y actividad de drogas antineoplásicas. La eliminación de monocitos afectados por aductos tras la administración de cisplatino es más lenta en pacientes mayores; este retraso en la reparación del daño al ADN puede aumentar la citotoxicidad derivada de la QT. En algunos pacientes el nivel de enzimas que catabolizan drogas puede estar disminuido, es el caso, por ejemplo, del déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa que cataboliza el 5 fluorouracilo, aumentando la probabilidad de mucositis³⁹. También cambios farmacodinámicos pueden aumentar la resistencia a las terapias citotóxicas; por ejemplo, la mayor expresión en blastos mieloides de AM de glicoproteína P aumenta la eliminación desde el interior de la célula de drogas de origen natural. Las células tumorales de pacientes mayores podrían tener más resistencia a la apoptosis debido a que estas neoplasias derivarían de células senescentes²⁰. La hipoxia tumoral por disminución de la angiogénesis puede aumentar la resistencia a agentes alquilantes y radioterapia¹⁹.

Una disminución de las stem cells con el envejecimiento contribuye a la disminución de la reparación de tejidos normales como el tejido hematopoyético y las mucosas, y a la mayor susceptibilidad del tejido normal a la toxicidad de agentes antineoplásicos¹⁹; por lo que cualquier noxa y pérdida adicional puede comprometer la función (cardiomiopatía, neurotoxicidad)^37-40.

La incidencia de anemia, neutropenia y plaquetopenia secundarias a la QT son más comunes, más severas, asociadas a mayor número de infecciones, hospitalizaciones y mayor mortalidad en el AM. La menor tolerancia a la QT convencional en el AM también ha inducido a disminuir las dosis en terapias adyuvantes demostradamente útiles en algunas patologías oncológicas curables, lo que podría explicar en algunos casos el peor pronóstico de AM sub-tratados³⁹.

A pesar de esto, estudios Fase III en AM seleccionados, en buenas condiciones generales, en instituciones especializadas y con dosis ajustadas, reportan toxicidad de la QT no diferente al paciente joven^41,42.

Evaluación geriátrica y quimioterapia. Co-morbilidades y estado funcional

Al decidir cualquier tratamiento debemos intentar responder:

¿El paciente morirá de cáncer o con cáncer?, ¿Sufrirá complicaciones derivadas del cáncer?, ¿Proveerá el tratamiento más beneficio que daño?

La edad cronológica y los exámenes de laboratorio son limitados en esta evaluación. La prevalencia de cambios relacionados a la edad aumenta después de los 70 años⁴³. Noventa porciento de las personas con signos de envejecimiento tienen sobre 70 años. Luego de los 85 años las personas frágiles aumentan, tienen un rápido deterioro de su capacidad visual y auditiva, son más susceptibles a accidentes y presentan mayor tendencia a la dependencia funcional.

Un instrumento propuesto para estimar la reserva funcional y la expectativa de vida es una evaluación multidimensional del envejecimiento conocida como CGA (Comprehensive Geriatric Assessment)^43,44. El CGA incluye: evaluación de co-morbilidades, condiciones socioeconómicas como transporte, cuidados domiciliarios y facilidad de ayuda en caso de urgencias; evaluación de dependencia funcional, de condiciones emocionales y cognitivas, y estimación de expectativa de vida.

Sin embargo, no existen estudios de distribución aleatoria que demuestren la utilidad de esta escala de evaluación o similares, a pesar de que el sentido común y estudios observacionales lo apoyan^44-46 (Tabla.9).

Tabla 9. Recomendaciones al evaluar uso de quimioterapia en pacientes

Los instrumentos clásicos de medición de capacidad funcional: Karnofsky, ECOG no son buenos predictores en el anciano⁴³. Ciertas co-morbilidades conllevan un alto riesgo de mortalidad. Por ejemplo, una mujer con CM no metastásico y tres o más co-morbilidades serias tiene 20 veces más probabilidades de morir en los siguientes tres años por causas distintas al cáncer⁴⁷. Algunas co-morbilidades específicas pueden influir en la decisión del mejor tratamiento o pueden resultar en reducción de las dosis de QT. Por ejemplo, la alteración de la función renal puede limitar el uso de esquemas como CMF (ciclofosfamida, metotrexate, fluorouracilo) y contraindicar el uso de platino^39,42.

Uso de quimioterapia en la paciente mayor

Se han desarrollado estrategias para proteger al paciente, como por ejemplo el uso de cardio y nefroprotectores, ajuste de dosis o cálculo de la dosis con el área bajo la curva tiempo-concentración (carboplatino por ejemplo)⁴⁸ (Tabla.9).

No existe un esquema de QT estándar para el CMM y las guías clínicas de manejo de esta enfermedad sugieren varias alternativas⁴⁹ (Tabla.10 y 11 ).

Tabla 10. Agentes quimioterápicos y toxicidad en adulto mayor

Tabla 11. Recomendaciones generales al iniciar quimioterapia en el adulto mayor

En CMM las drogas más activas son las antraciclinas y los taxanos. Como agentes únicos producen respuesta en 20-80% de las pacientes^50-53 (Tabla.10).

Fossatti, en una revisión sistemática de 189 estudios aleatorizados realizados entre 1975-1997, mostro que la SG es superior para la poli-quimioterapia versus monoterapia (HR = 0,82; 95% IC, 0,75 a 0,90); sin embargo, la calidad de vida se midió sólo en 9,5% de las pacientes, los trabajos incluidos en esta revisión son pequeños, no dirigidos a AM y con esquemas de QT actualmente poco utilizados⁵⁴.

En pacientes frágiles el alivio de los síntomas y la mantención de la calidad de vida son fundamentales, algunas terapias citotóxicas con bajos niveles de complicaciones tales como gemcitabina, navelbine o taxanos semanales (Tabla.12) son buenas alternativas. El trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti HER2, tiene un bajo perfil de toxicidad, respuesta como monoterapia de 20% y en combinación con QT de 30-70%. Puede producir cardiotoxicidad, generalmente reversible, por lo que debe vigilarse periódicamente la función cardiaca⁵⁵ (Tabla.10).

Tabla 12. Algoritmo de manejo CMM mujer mayor de 65 años

Cuidados de soporte médico

Metástasis óseas se presentan hasta en 80% de las pacientes y frecuentemente cursan con complicaciones: dolor, fracturas, compresión medular e hipercalcemia. Los bifosfonatos y agentes modificadores del metabolismo óseo han demostrado disminuir la incidencia de dolor y complicaciones esqueléticas, cuando se agregan a TH o QT⁵⁶. Muchos pacientes AM tienen un deterioro de la función renal por lo que tienen un riesgo mayor de nefrotoxicidad asociada al uso de bifosfonatos endovenosos. Los bifosfonatos orales, al igual que el denosumab de uso subcutáneo, no son asociados con efectos adversos en la función renal, y más aun no necesitan visitas al hospital, lo que es especialmente importante en pacientes con dificultades en transporte y movilización^56-59. El riesgo de osteonecrosis de mandíbula también podría estar aumentado en pacientes AM, ya que las infecciones y procedimientos dentales; más frecuentes en este grupo; son un factor de riesgo para la aparición de esta complicación. La anemia asociada al cáncer y la QT puede requerir uso de eritropoyetina⁶⁰ (Tabla.9).

Conclusiones

El cáncer se ha transformado en la principal causa de muerte en hombres y mujeres entre los 60-79 años de edad².

Se estima que el año 2034 existirán la misma cantidad de AM que menores de 15 años^61,62. No disponemos de instrumentos validados para identificar con certeza aquellos AM de alto riesgo para desarrollar efectos tóxicos derivados de la QT y que por tanto, no se benefician de su prescripción. El objetivo más importante a desarrollar es el diseño de estudios Fase III, que incluyan un número estadísticamente significativo de AM, con objetivos específicos para este grupo etario y participación activa de oncólogos y geriatras experimentados en el cuidado del AM con cáncer.

Las indicaciones de QT en pacientes con CMM deben ser adaptadas al estado funcional y comorbilidades propias de los AM. La utilización de monoterapia es factible y su uso ha sido descrito en estudios fase II y III.

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Recibido el 18 de agosto de 2011, aceptado el 3 de noviembre de 2011.

Correspondencia a: Cesar Sánchez R. Departamento de Hematología-Oncología Pontificia Universidad Católica de Chile. Diagonal Paraguay 319 Santiago. Fono: 56-2-3546900, Fax: 56-2-2472327. E-mail: csanchez@med.puc.cl