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Revista chilena de cirugía

versión On-line ISSN 0718-4026

Rev Chil Cir v.63 n.1 Santiago feb. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-40262011000100005 

Rev. Chilena de Cirugía. Vol 63 - N°1, Febrero 2011; pág. 28-35

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

 

Reflujo pancreáticobiliar en pacientes con colelitiasis y sin colelitiasis. Estudio comparativo

Pancreaticobiliary reflux in patients with cholelithiasis and without cholelithiasis. A comparative study

 

Drs. MARCELO A. BELTRÁN S.1,2, LUIS I. JARAMILLO R.1,2, NELSON LÓPEZ V.1, PEDRO E. MÉNDEZ P.1,2, JUAN OLIVA S.1,2, BLAZENKO PUJADO R.1, E.US. MARILDE ÁVALOS L.1, KARINA S. CRUCES B.1, REBECA GALLEGUILLOS O.1, JEANETTE GODOY G.1, DANISA LAFFERTE P.1, Ints. MARIO CONTRERAS G.2, CHRISTIAN WILSON B.2, FRANCISCO GONZÁLEZ G.2, DAVID I. MARGULIS V2

1 Servicio de Cirugía Hospital de la Serena.
2 Escuela de Medicina Universidad Católica del Norte. La Serena, Chile.

Dirección para correspondencia


Abstract

Background. Pancreaticobiliary reflux is a pathologic phenomenon occurring in patients with gallstones. However, the occurrence of pancreaticobiliary reflux has not been studied in patients without gallstones. The objective of this study was to measure the bile levels of amylase and lipase in patients without gallstones submitted to cholecystectomy as part of another surgical procedure, and to compare these values with patients submitted to cholecystectomy for gallstone disease. Patients and Methods. A prospective observational comparative study was designed. A sample of 136 consecutive patients was included. Amylase and lipase levels were measured in bile. Normal serum amylase levels at our institution are 28-100 U/L and for lipase are 13-60 U/L. There are no established normal levels for pancreatic enzymes in bile. However, we considered elevated the bile amylase and lipase levels whenever they were higher than normal plasma levels. Results. One-hundred three patients (76%) had gallstones and 33 (24%) liad healthy gallbladders without gallstones. According to normal plasma levels for amylase and lipase, these enzymes in bile were elevated in 83.5% patients with gallstones, compared to elevated levels of amylase in 6% patients and lipase in 3% patients without gallstones. Conclusions. Pancreaticobiliary reflux is a common phenomenon in patients with gallstones and occurs sporadically in patients without gallstones.

Key words: Pancreaticobiliary reflux, gallstones, normal pancreaticobiliary junction, sphincter of Oddi.


Resumen

Introducción. El reflujo pancreáticobiliar es un fenómeno patológico que ocurre en pacientes con colelitiasis. La ocurrencia de este fenómeno no ha sido estudiada en pacientes sin colelitiasis. El presente estudio tiene por objetivo medir los niveles de amilasa y lipasa en la bilis de pacientes sin colelitiasis, colecistectomizados como parte de otro procedimiento quirúrgico y comparar estos valores con pacientes colecistectomizados por colelitiasis. Pacientes y Métodos. Se diseñó un estudio observacional y comparativo. Una muestra de 136 pacientes consecutivos fue incluida. Se midieron los niveles de amilasa y lipasa en la bilis. En nuestra institución los valores normales para amilasa son 28-100 U/L y para lipasa 13-60 U/L. No se han establecido valores normales de enzimas pancreáticas en la bilis. Para efectos del presente estudio, se consideró como elevados los niveles biliares de amilasa y lipasa cuando fueron mayores a los valores plasmáticos normales. Resultados. 103 pacientes (76%) tenían colelitiasis y 33 (24%) tenían vesículas normales sin cálculos. De acuerdo a los valores plasmáticos normales de amilasa y lipasa, estas enzimas se encontraron elevadas en 83,5% de los pacientes con colelitiasis comparados con valores elevados de amilasa en 6% en pacientes sin colelitiasis y de lipasa en 3% de estos pacientes. Conclusiones. El reflujo pancreaticobiliar es un fenómeno común en pacientes con colelitiasis y ocurre esporádicamente en pacientes sin colelitiasis.

Palabras clave: Reflujo pancreaticobiliar, colelitiasis, unión pancreaticobiliar normal, esfínter de Oddi.


Introducción

El reflujo pancreaticobiliar se asocia habitualmente a una unión pancreaticobiliar anómala, la que se define como la unión de los conductos pancreático y colédoco fuera de la pared duodenal formando un canal común largo, donde el mecanismo esfinteriano provisto por el esfínter de Oddi no existe y como consecuencia permite el reflujo de enzimas pancreáticas hacia el tracto y vesícula biliar1,2. Recientemente, se ha demostrado que el reflujo pancreaticobiliar se puede producir en ausencia de una unión pancreaticobiliar anómala, en pacientes con unión pancreaticobiliar morfológicamente normal13. La importancia del reflujo pancreaticobiliar radica en que ha sido relacionado con el desarrollo de cambios preneoplásicos de la mucosa vesicular y con cáncer vesicular mediado por la inducción de cambios genéticos (mutaciones K-ras y sobre-expresión de p53)1-9. En un estudio previo encontramos una incidencia elevada de reflujo pancreaticobiliar en pacientes con patología biliar benigna y maligna, sugiriendo que la inflamación de la mucosa biliar producida por enzimas pancreáticas activas, como la amilasa y la lipasa, podría ser la causa de síntomas biliares, desarrollo de colelitiasis, cambios preneoplásicos y finalmente cáncer de vesícula biliar3. La presencia de reflujo pancreaticobiliar no ha sido estudiada en pacientes sin colelitiasis. Actualmente, no existen estudios publicados midiendo los niveles de amilasa y lipasa en pacientes con colelitiasis comparándolos con pacientes sin colelitiasis. Sobre la base de estudios previos, sugerimos que el reflujo pancreaticobiliar es un fenómeno patológico que se produce sólo en pacientes con colelitiasis y que la ocurrencia de este reflujo en pacientes sin colelitiasis es un fenómeno ocasional no patológico. Para probar esta hipótesis se diseñó el presente estudio. El objetivo fue la medición de los niveles de amilasa y lipasa en la bilis de pacientes colecistectomizados por colelitiasis y en la bilis de pacientes sin colelitiasis colecistectomizados como parte de otro procedimiento quirúrgico.

Pacientes y Métodos

Diseño del estudio, criterios de inclusión, exclusión y tamaño de la muestra

Se diseñó un estudio prospectivo observacional. Los criterios de inclusión fueron: pacientes programados para colecistectomía electiva por colelitiasis, pacientes sin colelitiasis programados para colecistectomía electiva como parte de otro procedimiento quirúrgico (se definieron pacientes sometidos a gastrectomía total por cáncer gástrico), todos tenían valores normales de amilasa, lipasa y pruebas de función hepática, medidos 24 horas antes de la cirugía; un tercer grupo de inclusión fueron pacientes que cumplieran estos criterios y tuviesen una colangiografía intraoperatoria normal. Se excluyeron pacientes de acuerdo a lo siguiente: colecistectomía programada por colecistitis aguda o el hallazgo de colecistitis aguda durante la operación, pancreatitis aguda o crónica, colédocolitiasis diagnosticada durante el período perioperatorio, valores preoperatorios anormales de amilasa, lipasa o pruebas de función hepática; y cualquier anomalía anatómica de la vía biliar evidenciada mediante colangiografía intraoperatoria. Las muestras de bilis fueron procesadas sólo en pacientes en quienes la bilis de la vesícula era clara y líquida. Se excluyeron del estudio aquellos pacientes con vesículas escleroatróficas, bilis oscura, espesa o pegajosa y pacientes sin bilis en la vesícula o con hidrops vesicular. De acuerdo al resultado histopatológico se excluyeron del análisis, pacientes con cambios displásicos de la mucosa vesicular o con cáncer de vesícula incidentalmente encontrado en la biopsia. Para los propósitos de este estudio se estimó necesaria una muestra 132 pacientes, la que tendría un poder de 80%, intervalos de confianza (IC) de 95%, error de 5%, a = 0,01 y p < 0,05. Consecuentemente, estudiamos una muestra compuesta por 136 pacientes consecutivos mayores de 15 años, quienes cumplieron los criterios de inclusión y exclusión.

Intervenciones y procedimientos

El día previo a la cirugía se tomaron muestras de sangre para medir los valores de la amilasa, lipasa y pruebas de función hepática. El procedimiento de la colecistectomía fue similar para pacientes con y sin colelitiasis. Antes de la disección del triángulo de Calot y antes de la ligadura del conducto cístico, se aspiraron 5 ce de bilis directamente de la vesícula. La muestra se guardó en un tubo estéril a temperatura ambiente (21° a 25°C) y posteriormente fue enviada para procesamiento dentro de las siguientes 2 horas. Las muestras fueron procesadas en nuestro laboratorio institucional por técnicos que desconocían absolutamente los detalles del estudio. La colangiografía intraoperatoria se realizó después de la toma de muestra de bilis.

Definiciones y valores normales

Se definió como anomalía del árbol biliar a cualquier alteración de la anatomía normal. Los quistes de colédoco se clasificaron de acuerdo a la clasificación de Todani modificada por Lenriot et al10. La unión pancreáticobiliar anómala se clasificó de acuerdo a Kimura et al". En esta serie no se encontró ningún paciente con estas o cualquier otra anomalía anatómica. Los valores de amilasa y lipasa se midieron mediante el método colorimétrico utilizando un analizador automático Roche/Hitachi 917 (Mannheim, Germany). El rango normal de valores con este sistema para la amilasa sérica es 28-100 U/L y para lipasa 13-60 U/L. Aún cuando no se conocen o no se han establecido valores "normales" para enzimas pancreáticas en la bilis; y aunque no existe evidencia conocida de absorción, filtración o secreción de amilasa y lipasa a través del epitelio hepático, para los propósitos del análisis y reporte de los resultados de este estudio, se consideró como elevados los valores de lipasa y amilasa en bilis cuando fueron mayores a los valores normales de estas enzimas en plasma3.

Estadística

Las variables categóricas se expresaron como proporciones y las continuas como promedio, desviación estándar y rango. Las comparaciones simples entre grupos se realizaron con el T-test. El análisis comparativo de la amilasa y lipasa entre ambos grupos se realizó con el análisis de varianza. Un valor de probabilidad < 0,05 fue considerado significativo. El análisis se realizó con el software SSPS versión 11.0 (Chicago, 111, USA).

Resultados

Un total de 136 pacientes cumplieron los criterios de inclusión en el estudio, de ellos 103 (76%) tenían colelitiasis y 33 (24%) tenían vesículas sanas. La mayoría de los pacientes con colelitiasis fueron mujeres (86%, p = 0,002) y fueron menores que los pacientes con vesículas sanas (43,4 años y 55,4 años, p = 0,036). El índice de masa corporal (IMC) fue similar en ambos grupos (24,8 kg/m2 y 24,1 kg/ m2, p =0,753). Los pacientes con vesículas sanas fueron en general hombres (64%) y mayores que los pacientes con colelitiasis (Tabla 1). Los niveles de amilasa y lipasa se encontraban significativamente elevados en la mayoría de los pacientes con colelitiasis y casi no existían en pacientes con vesículas sanas (Tabla 2). De acuerdo con los valores séricos normales de amilasa y lipasa, estas enzimas en bilis se encontraron elevadas en 83,5% pacientes con colelitiasis, comparados con sólo 3% a 6% pacientes sin colelitiasis en los que se encontraron valores altos de lipasa y amilasa (p < 0,0001) (Tabla 3). La Figura 1 ilustra la diferencia entre los valores de amilasa y lipasa en pacientes con y sin colelitiasis; el rango de los Intervalos de Confianza (IC) 95% es menor y tiene una dispersión mínima en pacientes sin colelitiasis comparado con los pacientes con colelitiasis quienes tienen un rango mayor de IC 95% con una importante dispersión. Los histogramas demuestran que aún cuando existe algo de reflujo de enzimas pancreáticas hacia las vesículas sanas, los valores de amilasa y lipasa en estos pacientes se encuentran mayormente dentro del rango normal de amilasa y lipasa sérica, comparados con los elevadísimos valores de estas enzimas en pacientes con cálculos (Figuras 2 y 3).




Figura 1. Barras de error (Intervalos de confianza 95%) comparando los valores de amilasa y lipasa entre pacientes con y sin colelitiasis. Los valores de amilasa y lipasa se encontraban significativamente elevados en pacientes con colelitiasis (p < 0,0001) comparados con la mínima elevación de estas enzimas pancreáticas en pacientes sin colelitiasis.

Figura 2. Histograma que demuestra las diferencias entre varios niveles de amilasa en las vesículas de pacientes con y sin colelitiasis, 17 pacientes (16,5%) con colelitiasis tenían valores de amilasa entre 3 IU/1 y 100 IU/1. Otros 41 pacientes tenían valores de amilasa entre 101 IU/1 y 200 IU/1, finalmente 5 pacientes tenían valores de amilasa entre 201 IU/1 y 2450 IU/1. Los valores de amilasa en pacientes sin colelitiasis se encontraban entre 0 IU/1 y 20 IU/1 en 30 pacientes (94%) y de ellos, 25 pacientes tenían un valor de 0 IU/1. Los otros 3 pacientes (6%) tenían los siguientes valores de amilasa: 27 IU/1,43 IU/1 y 80 IU/1.

Figura 3. Histograma que demuestra las diferencias entre varios niveles de lipasa en pacientes con y sin colelitiasis, 91 pacientes (88,3%) con colelitiasis tenían valores de lipasa entre 10 IU/1 y 200 IU/1, de ellos 74 pacientes tenían valores por sobre 60 IU/1. Los otros 12 pacientes (11,7%) tenían valores de lipasa entre 201 IU/1 y 8460 IU/1. Sólo 1 paciente sin colelitiasis tenía un valor de lipasa mayor a 60 IU/1, los otros tenían valores de lipasa entre 0 IU/1 y 52 IU/1, la mayoría de ellos (21 pacientes) tenían un valor de lipasa de 0 IU/1.

Discusión

No existen publicaciones sobre reflujo de enzimas pancreáticas en pacientes sin colelitiasis, consecuentemente, la ocurrencia y la incidencia de este fenómeno en pacientes sin patología biliar es desconocido12; actualmente se acepta la ocurrencia de reflujo pancreáticobiliar en pacientes con una unión pancreáticobiliar normal1-3,12-15. Muchos y diversos métodos se han utilizado para demostrar el reflujo pancreáticobiliar: colangioresonancia con estimulación la secreción pancreática con secretina1; toma de muestras de bilis a través de colangiografía endoscópica retrógrada (CPER)2,5; toma de muestras de bilis directamente de la vesícula durante la colecistectomía3,13,14. De todos estos métodos, la toma de muestras de bilis, a través de CPER, es inadecuada para demostrar reflujo pancreáticobiliar debido a que para poder tomar la muestra el esfínter de Oddi debe, necesariamente, ser invadido, lo que potencialmente podría causar reflujo de enzimas pancreáticas hacia el árbol biliar invalidando el método. La inyección de secretina durante una colangioresonancia es un método indirecto para probar reflujo pancreáticobiliar y en pacientes que deben ser sometidos a cirugía, constituye un estudio innecesario. La toma de muestra directamente desde la vesícula biliar, durante la colecistectomía, es el método más adecuado actualmente disponible para la medición de enzimas pancreáticas en bilis vesicular. Mediante el uso de este método en este estudio encontramos una incidencia de reflujo pancreáticobiliar de 83,5% en pacientes con colelitiasis y una incidencia de 3%> a 6%o en pacientes sin colelitiasis; esta incidencia es similar a la incidencia de 66%o a 87%> reportada por Anderson et al13, y a la incidencia encontrada en nuestro estudio previo: 82,6%) de reflujo pancreáticobiliar en pacientes con colecistitis crónica litiásica, 87,5% en colecistitis aguda y 100%> en pacientes con colelitiasis y colédocolitiasis asociada, colecistitis aguda alitiásica y cáncer de vesícula3. El hallazgo más importante del presente estudio es la ausencia de lipasa y amilasa en la bilis de pacientes sin colelitiasis, hallazgo que confirma nuestra hipótesis.

El reflujo de enzimas pancreáticas hacia hepatocolédoco y vesícula biliar induce inflamación crónica y aumento de la proliferación celular del epitelio biliar llevando a hiperplasia, metaplasia, colangiocarcinoma o cáncer de vesícula biliar1. La inflamación crónica de la mucosa vesicular por enzimas pancreáticas activas podría tener un rol en la génesis de los cálculos biliares3'13,16. La mucosa biliar crónicamente inflamada, modifica la bilis mediante la adición de proteínas totales como mucina y albúmina, las que aumentan el tiempo de nucleación llevando a la formación de barro biliar, microlitiais y finalmente cálculos biliares17. Los cálculos producen abrasión mecánica de la mucosa e inflamación crónica18, lo que asociado a los cambios inflamatorios inducidos por las enzimas pancreáticas y a mutaciones genéticas del gen p53, mutaciones en el punto K-ras, inestabilidad de Bcl-2, actividad de la telomerasa e inactivación del gen pl6INK4/ CDK2, puede resultar en la transformación maligna de la mucosa vesicular3,5,7,8,18-21.

El reflujo de enzimas pancreáticas hacia la vesícula puede ser un factor en el desarrollo de patología biliar litiásica en niños. Evidencia indirecta de esta afirmación se encuentra en la secreción directa de enzimas pancreáticas que ha sido demostrada en niños con páncreas heterotópico localizado en la pared de la vesícula biliar con actividad endocrina y exocrina, operados por colelitiasis sintomática16. Por lo tanto, en aquellos pacientes en los que el esfínter de Oddi no funciona apropiadamente o en pacientes con una unión pancreáticobiliar anómala por fuera de la pared duodenal donde no existe el esfínter de Oddi, el reflujo de enzimas pancreáticas podría ser la explicación de su sintomatología biliar22. Actualmente la única explicación plausible del reflujo pancreáticobiliar en pacientes con unión pancreáticobiliar normal es la existencia de una alteración en la función normal del esfínter de Oddi1,3,6,22-30. La disfunción del esfínter de Oddi se clasifica en dos categorías: estenosis y diskinesia. Alteraciones de la motilidad cíclica del esfínter de Oddi son la causa de dolor tipo cólico biliar en ausencia de cálculos u otra patología biliar28,30-33. Además, el espasmo intermitente del esfínter de Oddi, no relacionado al complejo migratorio mioeléctrico puede ser la causa del reflujo pancreáticobiliar3. Se ha demostrado en pacientes con sintomatologia biliar y sin cálculos la presencia de alteraciones de la motilidad del árbol biliar34-36; las alteraciones de la motilidad vesicular que llevan a estasis biliar constituyen un factor de riesgo conocido para el desarrollo de colelitiasis. Sobre la base de esta evidencia, sugerimos que las alteraciones motoras del árbol biliar asociadas al reflujo de enzimas pancreáticas hacia la bilis podrían jugar un rol en la etiología de los cálculos biliares y del cáncer biliar, constituyendo diferentes estadios de una entidad patológica común. Esta hipótesis explica por qué en los pacientes sin colelitiasis no encontramos evidencia de reflujo pancreáticobiliar, excepto en unos pocos casos los que posiblemente representan episodios de reflujo pancreáticobiliar ocasional y no patológico.

Conclusiones

Los resultados de este estudio demuestran que el reflujo pancreáticobiliar es un fenómeno común en pacientes con patología biliar crónica y se produce esporádicamente en pacientes sin colelitiasis. Por lo tanto, concluimos que el reflujo pancreáticobiliar es una condición patológica que se encuentra en pacientes con colelitiasis. El reflujo de enzimas pancreáticas en pacientes sin colelitiasis representa un fenómeno esporádico.

 

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*Recibido el 3 de Mayo de 2010 y aceptado para publicación el 14 de Agosto de 2010.

Correspondencia: Dr. Marcelo A. Beltrán Manuel Antonio Caro 2629, Casilla 912. La Serena, Chile. beltran_01@yahoo.com