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Revista chilena de cirugía

versión On-line ISSN 0718-4026

Rev Chil Cir v.60 n.5 Santiago oct. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-40262008000500007 

Rev. Chilena de Cirugía. Vol 60 - N° 5, Octubre 2008; pág. 403-409

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Resultados de la quimioterapia adyuvante en cancer de colon*

Effects of adjuvant chemotherapy on relapse and survival of patients operated for colon cancer

 

Drs. GUILLERMO BANNURA C.1, CÉSAR DEL CASTILLO B.2, MIGUEL A. CUMSILLE G.3, ALEJANDRO BARRERA E.1, JAIME CONTRERAS P.1, DANIEL SOTO C.1, CARLOS MELO L1, CLAUDIO ZÚÑIGA T1

1Servicio y Departamento de Cirugía, 2Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico San Borja Arriarán, Campus Centro, Facultad de Medicina, 3Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

Dirección para correspondencia


RESUMEN

Antecedentes: La quimioterapia (QT) adyuvante mejora la sobrevida global y libre de enfermedad de los pacientes con cancer de colon resecados con intención curativa. El objetivo de este estudio es analizar el perfil de los pacientes que reciben QT adyuvante y evaluar el impacto en la sobrevida. Pacientes y Método: Se incluyen todos los pacientes intervenidos por un adenocarcinoma de colon estadio II y III. Se comparan las características clínico-patológicas, la recidiva y la sobrevida del grupo que recibió QT (grupo QT) con el grupo tratado con cirugía exclusiva (grupo no-QT) por estadio. Resultados: Se trata de 270 pacientes, 168 en estadio II y 102 en estadio III. En forma global 92 pacientes recibieron QT postoperatoria adyuvante (28 en estadio II y 64 en estadio III). En ambos estadios los pacientes del grupo QT son más jóvenes (p = 0,0002 y p = 0,0006) y tienen un mejor estado nutritivo preoperatorio (p = 0,03 y p = 0,009). En el seguimiento con una media de 67 meses recidivan y fallecen por cancer 2/28 pacientes del grupo QT y 5/140 del grupo control en estadio II, sin diferencias en la recidiva y la sobrevida al comparar ambos grupos (p = 0,91). En el grupo de pacientes en estadio III recidivan 9/64 (14%) pacientes QT versus 13/38 (34%) del grupo no-QT (p = 0,017) y fallecen 6 (9,4%) y 10 (26,3%) pacientes, respectivamente (p = 0,07). En el análisis multivariado se aprecia que el número de ganglios metastásicos > de 3 (RD = 4,85; IC 95% 1,48 -15,90; p = 0,009) y la quimioterapia adyuvante (RD = 5,37; IC 95% = 1,50 -19,22; p = 0,01) mantienen una significación estadística como variable independientes con un claro impacto en la sobrevida. Conclusión: La QT adyuvante mejora la sobrevida a 5 años de 67,5% a 80% en el estadio III. La QT adyuvante en pacientes en estadio II con factores pronósticos adversos no muestra un beneficio en la sobrevida.

PALABRAS CLAVE: Cancer de colon, quimioterapia adyuvante, sobrevida

ABSTRACT

Background: Adjuvant chemotherapy improves overall and disease free survival in patients with colon cancer subjected to curative surgery. Aim: To assess the effects of chemotherapy on the survival of patients with colon cancer. Material and Methods: All patients operated fora colon cancer stage II or lll are included. The clinical and pathological features, relapse and survival of patients receiving chemotherapy and patients treated exclusively with surgical excisión, are compared. Results: Two hundred and seventy patients, 168 in stage II and 102 in stage lll, were studied. Ninety two (28 in stage II and 64 in stage lll), received adjuvant chemotherapy. Patients that received chemotherapy were significantly younger and had significantly better preoperative nutritional status. During a mean follow up of 67 months, among patients in stage II, two of 28 with chemotherapy and five of 140 without chemotherapy, relapsed and died (p = NS). Among patients in stage lll, a relapse was observed in nine of 64 patients (14%) in chemotherapy and 13 of 38 patients without chemotherapy (34%, p = 0.02). In this same stage, 6 patients with and 10 patients without chemotherapy, died (9 and 26% respectively, p = 0.07). In a multivariate analysis, more than three involved lymph nodes and chemotherapy had a significant and independent impact on survival, with odds ratios of 4.8 (95% confidence intervals (Cl) of 1.5-15.9) and 5.4 (95% Cl 1.5-19.2), respectively. Conclusions: Adjuvant chemotherapy improves survival of patients with stage lll colon cancer. Among patients in stage II, chemotherapy does not influence survival.

KEYWORDS: Colon cancer, chemotherapy, survival


INTRODUCCIÓN

En la década del setenta el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), apoyado por el National Cancer Institute, USA, inició el primer estudio randomizado para investigar el rol de la quimioterapia adyuvante (QT) en el manejo del cancer de colon resecado con intención curativa1. Posteriormente, numerosos estudios prospectivos y randomizados que enrolaron miles de pacientes demostraron un beneficio en la sobrevida a 5 años del grupo de pacientes sometido a QT en comparación con el grupo sometido a cirugía exclusiva2,3. Ensayos cooperativos probaron diferentes esquemas con combinaciones de drogas, de duración de la terapia y de formas de administración, estableciéndose hacia 1990 el consenso que ha regido la terapia adyuvante hasta 2004: los regímenes basados en el 5-fluoruracilo (FU) en forma de infusión asociado a leucovorina (LV) permiten mejorar la sobrevida libre de enfermedad de los pacientes con cancer de colon resecados con una baja incidencia de efectos adversos graves4-9. En nuestro medio la indicación de 6 meses de (FU) más leucovorina (LV) se considera el tratamiento adyuvante estándar luego de una resección con intención curativa de un cancer de colon en estadio lll, estimándose que el riesgo de una recidiva se reduce en un 30%2,4. Sin embargo, múltiples aspectos relacionados con la QT postoperatoria no están suficientemente aclarados. Algunos autores sugieren que el beneficio es superior en el género femenino y en los tumores del colon derecho2, lo que es negado por otros10. El beneficio de la QT adyuvante en los pacientes con un estadio II es un aspecto particularmente controversial3,11. En nuestro grupo, hemos acogido la recomendación de QT adyuvante en forma discrecional en algunos casos en estadio II con factores pronósticos adversos2,4,11. El objetivo de este estudio es analizar el perfil de los pacientes que recibieron QT postoperatoria luego de una resección curativa por cancer de colon en un hospital público docente y evaluar el eventual impacto en la sobrevida.

MATERIAL Y MÉTODO

Se incluyen todos los pacientes intervenidos por un adenocarcinoma de colon estadio II y lll en el período 1991-2005. Se considera colon derecho aquellos tumores ubicados desde el ciego hasta el ángulo esplénico y colon izquierdo desde allí hasta el promontorio (incluye colon descendente y sig-moides). La presencia de enfermedades asociadas se consideró en forma dicotómica (sí/no). El antígeno carcinoembrionario (CEA) preoperatorio se analizó como variable continua y dicotómica (normal: < de 5 ng/ml). Se registró la estadía hospitalaria como medida indirecta de morbilidad que pudiera afectar la indicación de QT. Los tumores se agruparon en bien y moderadamente diferenciados (BD/MD) e indiferenciados (I). El tamaño tumoral se analizó como variable continua y en forma dicotómica (> 5 cm en la pieza fijada). La invasión en profundidad del tumor (factor T) se dicotomizó en T3 (el tumor invade hasta la subserosa o tejidos pericólicos) y T4 (el tumor invade otros órganos o hay perforación del peritoneo visceral). El total de linfonodos examinados se incluyó como variable continua y dicotómica (1 a 11 ganglios examinados versus 12 o más). El estadio II incluye pacientes con un tumor T3-T4N0M0 (sin linfonodos comprometidos ni metástasis a distancia). El estadio III incluye a los pacientes T3 y T4 con adenopatías metástásicas y se dicotomizó en pacientes con 1 a 3 linfonodos comprometidos versus 4 o más. Se utilizó la sexta edición de la clasificación AJCC Cancer Staging Manual, conocida como TNM 200212.

De acuerdo al protocolo utilizado en la Unidad se indica QT adyuvante en todos los pacientes en estadio III y algunos pacientes en estadio II con factores adversos que son analizados en Comité: CEA preoperatorio elevado; tumor perforado o fistulizado (T4) y algunos tumores mucinosos y/o con permeación vascular o perineural. Los criterios específicos para acceder a la QT postoperatoria fueron una resección radical RO (ausencia de enfermedad residual micro o macroscópica), recuento de glóbulos blancos > 4.000/ml, recuento de plaquetas > 130.0000/ml y un perfomance status ECOG entre 0 y 2. Se consignó el motivo por el cual los pacientes estadios III no recibieron QT postoperatoria y cuál fue la indicación de QT en los estadios II. La QT adyuvante consistió en una infusión endovenosa de FU 425 mg/m2 más LV 20 mg/m2 los días 1-5 cada 28 días por 6 ciclos. Se consideró haber recibido QT si el tratamiento fue completo.

Para el análisis estadístico se usó la prueba de y el test exacto de Fischer para determinar asociaciones entre dos variables. Las curvas de sobrevida fueron estimadas según el método de Kaplan-Meier. Para comparar las curvas de sobrevida se utilizó el test log-rank. Para determinar los factores pronósticos de mayor impacto en la sobrevida de los pacientes se empleó el modelo de regresión de Cox. Un p ≤ 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los análisis se realizaron en el paquete computacional STATA 8.1.

RESULTADOS

De un total de 350 pacientes intervenidos por un cancer de colon en el período señalado, 270 casos fueron estadificados en estadio II (168) o estadio III (102), los cuales forman el universo en estudio. En forma global 92 pacientes recibieron QT postoperatoria adyuvante (28 en estadio II y 64 en estadio III). Treinta y ocho pacientes en estadio III no recibieron QT adyuvante debido a la edad avanzada y/o enfermedades asociadas graves (n = 27), complicaciones médicas o quirúrgicas postoperatorias (n = 7) y rechazo y/o falta de recursos (n = 4). En 28 pacientes estadio II se indicó QT postoperatoria debido a un CEA preoperatorio elevado (n = 9), T4 (n = 9) o la presencia de un componente muci-noso y/o permeación vascular o perineural destacado (n = 10).

Al compararlos pacientes en estadio II (n = 168), no hubo diferencias significativas entre el grupo QT y el grupo no-QT en cuanto al género (mujeres: 13/28 vs 81/140; p = 0,26), las condiciones co-mórbidas (sí: 15/28 vs 62/140; p = 0,37), el hematocrito preoperatorio promedio (32,82 vs 33,45; p = 0,67), el CEA preoperatorio promedio (14,3 vs7,94; p = 0,14), la localización del tumor (colon derecho: 17/28 vs 84/140; p = 0,94), la estadía hospitalaria promedio (9,4 vs 11,3 días; p = 0,37), el grado de diferenciación tumoral (indiferenciados: 5/28 vs 16/140; p = 0,35) y el promedio de linfonodos examinados (16,57 vs 17,27; p = 0,73). En este estadio II, el grupo de pacientes sometidos a QT es más joven, tiene un mejor estado nutritivo preoperatorio, el promedio del tamaño tumoral es superior y hay un mayor porcentaje de tumores perforados comparado con el grupo control (Tabla 1).


Al comparar los grupos de pacientes en estadio III (n = 102), podemos apreciar que no hubo diferencias significativas entre el grupo QT y el grupo control en cuanto a la distribución por género (mujeres: 43/64 vs 27/38; p = 0,68), la presencia de enfermedades asociadas (sí: 35/64 vs 21/38; p = 0,95), el valor promedio del hematocrito preoperatorio (32,2% vs 31,2%; p = 0,42), el CEA preoperatorio (18,36 vs 17,85; p = 0,95), la localización del tumor (colon derecho: 31/64 vs 25/38; p = 0,089), el tamaño tumoral promedio (p = 0,70), el porcentaje de tumores T4 (11/64 vs 5/38; p = 0,59) y el promedio de linfonodos metastásicos (3,95 vs2,86; p = 0,22). Sin embargo, el grupo de pacientes QT es más joven y tiene mejor estado nutritivo preoperatorio. El grupo no-QT requirió una estadía hospitalaria más prolongada, concentra un mayor porcentaje de tumores indiferenciados y el estudio histopatológico analizó en promedio un número inferior de linfonodos comparado con el grupo QT (aunque el promedio es superior a 12 ganglios por pacientes) (Tabla 1).

El seguimiento promedio de la serie fue 67 meses (extremos 2-192), durante el cual recidivan 29 pacientes y fallecen 23. Al comparar la sobrevida global de la serie no hubo diferencias entre el grupo QT y el grupo control (p = 0,9). En el seguimiento por estadio, recidivan y fallecen por cancer 2/28 pacientes del grupo QT y 5/140 del grupo control en estadio II (p = 0,39). En el análisis univariado de los pacientes en estadio II, ninguna variable alcanza significación estadística en cuanto a la sobrevida, aunque el número promedio de ganglios examinados en la pieza quirúrgica muestra una tendencia (12 o más ganglios versus 11 o menos: Razón de disparidad (RD) = 4,21; Intervalo de confianza (IC) = 0,81-21,7; p = 0,08). Al introducir estas variables en el modelo de Cox, no hubo diferencias en la sobrevida del grupo QT comparado con el grupo control en los pacientes en estadio II (p = 0,91). Sin embargo, los tumores de colon izquierdo muestran una menor sobrevida que los tumores de colon derecho (RD = 20,53; IC95% = 1,45-288; p = 0,025) y las mujeres presentan un mejor pronóstico que los hombres (RD = 16,67; IC95= 1,36-238; p = 0,038).

En el grupo de pacientes en estadio III recidivan 9/64 (14%) pacientes QT versus 13/38 (34%) del grupo no-QT (p = 0,017) y fallecen 6 (9,4%) y 10 (26,3%) pacientes, respectivamente (p = 0,07) (Figura 1).


Figura 1. Sobrevida estadios III según QT.

En el análisis univariado de los pacientes en estadio III, la única variable que alcanza significación estadística en cuanto a la sobrevida de los pacientes es el número de linfonodos metastásicos (1 a 3 ganglios positivos versus 4 o más: RD = 6,41; IC95% = 2,30-17,82; p < 0,0001) (Tabla 2).


Al introducir estas variables en el modelo de regresión de Cox se aprecia que el número de ganglios metastásicos > de 3 (RD = 4,85; IC95% 1,48-15,90; p = 0,009) y la quimioterapia adyuvante (RD = 5,37; IC95%=1,50-19,22; p = 0,01) mantienen una significación estadística como variables independientes con un claro impacto en la sobrevida.

DISCUSIÓN

En esta serie se confirma que los pacientes que reciben QT postoperatoria son más jóvenes, tienen un mejor estado nutritivo, la estadía hospitalaria es más corta y probablemente tienen enfermedades asociadas menos graves que los pacientes del grupo control. Las razones de esta situación son fáciles de entender y en la mayoría de las series prospectivas publicadas hubo límites variables de edad para acceder a la QT postoperatoria y muchos pacientes, en definitiva, no la reciben por las condiciones co-mórbidas1-4. Aunque algunos estudios retrospectivos han demostrado que la toxicidad asociada a la QT adyuvante es similar en los mayores de 75 años comparados con los más jóvenes14, se trata de series con un número pequeño de pacientes mayores muy seleccionados que no representan la inmensa mayoría de los pacientes ancianos. Estudios de población, por el contrario, (n = 5.330, estadio III, USA) confirman que la edad y las condiciones co-mórbidas son una barrera al acceso a la QT adyuvante en cancer de colon15. Por otro lado, se acepta que en este subgrupo de pacientes también es posible lograr un beneficio tangible en cuanto a la sobrevida a largo plazo. La postergación del inicio de la QT adyuvante, más común entre los pacientes ancianos, tendría asimismo un impacto negativo en la sobrevida de estos pacientes16.

Aparte de las diferencias clínicas de los pacientes entre el grupo tratado y el grupo control dentro de un mismo estadio, algunas características histopatológicas relevantes no son similares, lo que podría incidir en la sobrevida global. Como la indicación de QT adyuvante es posterior al informe histopatológico de pieza operatoria, no es extraño que en el grupo QT del estadio II haya un mayor porcentaje de pacientes con tumores T4. En cambio, las diferencias en los pacientes estadio III (mayor porcentaje de tumores indiferenciados y menor promedio de ganglios examinados en el grupo control) se explica por la selección de los pacientes debido a la edad, las enfermedades asociadas y la morbilidad postoperatoria. Estas diferencias son apreciables también en estudios con un diseño prospectivo y randomizado, puesto que la selección se basa fundamentalmente en el estadio TNM del paciente que no incorpora estos factores de reconocida menor potencia pronostica.

El 37% de los pacientes en estadio III en esta serie no recibieron QT adyuvante, en la mayoría de los casos debido a la edad y/o enfermedades asociadas, lo cual está de acuerdo con la experiencia publicada1-4,14,15. Es llamativo que, a pesar de no existir una protección financiera para la QT en cancer de colon esta no fue, salvo en dos casos, una barrera insalvable para nuestros pacientes institucionales, situación que se explica por los bajos costos relativos de la QT de primera línea usada en esta experiencia. La indicación de QT postoperatoria en pacientes en estadio II fue discrecional en un grupo reducido de pacientes con factores adversos como la perforación o el CEA preoperatorio elevado, factores pronósticos aceptados como de menor relevancia que el estadio en el cancer de colon17.

La indicación de QT adyuvante en los pacientes estadio II es hasta fecha muy debatida. La mayoría de los estudios iniciales no mostraron un beneficio claro en la sobrevida libre de enfermedad para los pacientes tratados con QT versus la cirugía exclusiva4-9. El INTERGROUP-0035, que randomizó los pacientes estadio II a seguimiento versus terapia adyuvante con FU más levamisol, encontró que la sobrevida a 7 años fue 72% en ambos grupos18. El INT-0089 mostró que la sobrevida global a 5 años de pacientes estadio II de alto riesgo (T4, perforación, obstrucción) fue similar en los 4 grupos tratados con diferentes regímenes basados en FU (entre 75% y 77%)6. La sobrevida a 4 años de los pacientes estadio II tratados con FU/ LVfue 81,3% comparado con el 85,1 % de sobrevida al adicionar oxaliplatino al FU/LV (MOSAIC)19.

El estudio IMPACT comparó en forma prospectiva y al azar un grupo control (sólo cirugía) con un grupo tratado con FU/LV con un seguimiento promedio entre 5,75 años, sin encontrar un beneficio en la sobrevida global en los pacientes estadio II20. Sin embargo, un análisis del pool de pacientes en estadio II de 4 ensayos del NSABP, en los cuales se comparan diferentes esquemas de QT adyuvante, demostró una mejoría significativa tanto en la sobrevida global como en la sobrevida libre de enfermedad en los pacientes en estadio II21. Gill y colaboradores en un análisis de una base de datos de 1.440 pacientes en estadio II randomizados a cirugía exclusiva versus cirugía más QT adjuvante (FU/LV o FU/levamisol) muestra un beneficio marginal en la sobrevida global11. En un reciente meta-análisis que incluye 4.187 pacientes en estadio II tratados con QT adyuvante la reducción de la mortalidad fue 13%, lo que no alcanza significación estadística (RD = 0,87; 95% IC: 0,75-1,01; p = 0,07)22. Morris en un estudio de 812 pacientes de Australia Occidental muestra que la QT recibida en el 18% de los casos se asocia con una mejoría de la sobrevida en el límite de la significación estadística (RD = 0,62; 95%IC: 0,39-0,98; p = 0.043)23. En el pequeño grupo de pacientes en estadio II con factores pronósticos adversos tratados en nuestra serie no hubo diferencias en la sobrevida global ni en la recidiva. Aunque el beneficio teórico puede ser marginal, la indicación discrecional de QT adyuvante en este estadio está muy condicionada por la facilidad del acceso y la buena tolerancia observada a este esquema de primera línea. El mejor pronóstico relativo de los pacientes en estadio II intervenidos por un tumor en el colon derecho y el mayor beneficio observado en las mujeres puede deberse al tamaño de la muestra, aunque otros estudios han sugerido esta asociación10,23.

A pesar de las limitaciones que tiene un estudio de esta naturaleza, los pacientes en estadio III se vieron beneficiados con la QT adyuvante, mejorando la sobrevida global de 67,5% con cirugía exclusiva a 80% en el grupo QT. En el análisis multivariado la QT adyuvante aparece como un factor pronóstico independiente (p = 0,01), aunque de menor potencia que el número de linfonodos comprometidos (p = 0,009), que es el factor pronóstico más relevante en cancer de colon resecado con intención curativo12,24. Esto es concordante con los estudios de población señalados, así como de series clínicas provenientes de una institución4-9,13,16,18,19,21,25 . Se acepta que un esquema con FU modulado por LV reduce el riesgo de morir por cancer de colon de los pacientes en estadio III en un 35%2-4. El beneficio en términos de la sobrevida global fluctúa entre 9 y 16%, dependiendo del estado de los linfonodos11. El incremento en la sobrevida es particularmente destacado en los pacientes con más de 4 ganglios afectados (estadio IIIC, TNM 2002) que reciben una terapia adyuvante4,11. Actualmente están en desarrollo múltiples ensayos clínicos con nuevos drogas y terapias biológicas que inicialmente muestran una mejoría discreta de la sobrevida de los pacientes tratados con terapias adyuvantes en cancer de colon, aunque los costos de estos esquemas son muy elevados26.

 

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* Recibido el 12 de Diciembre de 2007 y aceptado para publicación el 10 de Marzo de 2008.

Correspondencia:

Dr. Guillermo Bannura C.
Las Limas 1622, Santiago, Chile
E-mail: gbannura@vtr.net