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Revista chilena de cirugía

versión On-line ISSN 0718-4026

Rev Chil Cir v.60 n.4 Santiago ago. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-40262008000400010 

Rev. Chilena de Cirugía. Vol 60 - N° 4, Agosto 2008; págs. 320-325

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

CEA preoperatorio como factor pronóstico en cáncer de colon y recto: análisis de 532 pacientes*

Preoperative carcinoembriogenic antigen as prognostic factor in colorectal carcinoma

 

Drs. GUILLERMO BANNURA C.1, MIGUEL A. CUMSILLE G.2, ALEJANDRO BARRERA E.1, JAIME CONTRERAS P.1, DANIEL SOTO C.1, CARLOS MELO L.1, CLAUDIO ZÚÑIGA T.1

1Servicio y Departamento de Cirugía Hospital Clínico San Borja Arriarán. 2Escuela de Salud Pública. Facultad de Medicina Universidad de Chile, Santiago, Chile.

Dirección para correspondencia


RESUMEN

Antecedentes: La relevancia del antígeno carcinoembrionario (CEA) preoperatorio como factor pronóstico en el cáncer de colon y recto (CCR) es controversial. El objetivo de este estudio es analizar el valor del CEA preoperatorio como factor pronóstico independiente en el CCR. Pacientes y método: Se trata de 532 pacientes (54% mujeres) con un promedio de edad de 64,5 años (extremos 21-92). Para la etapificación de los tumores se usó la clasificación de la AJCC, conocida como TNM 1997. Las curvas de sobrevida fueron estimadas según el método de Kaplan-Meier. Para comparar las curvas de sobrevida se empleó el test log-rank. Para determinar los factores pronósticos más relevantes en el análisis multivariado se utilizó el modelo de regresión de Cox. Resultados: El CEA preoperatorio promedio en esta serie fue 21,42 ng/ml (desviación estándar (DE)= 70,76; extremos 0,1-840) y resultó mayor de 5 ng/ml en el 38% de los casos. Globalmente considerado, hubo una fuerte asociación entre el CEA preoperatorio y el estadio (p<0.0001). El seguimiento promedio de esta serie es de 49,3 meses (extremos 2-186). En el análisis multivariado la localización (recto; p<0.0001), el compromiso linfonodal (p<0.0001) y el CEA preoperatorio (p=0.002) se revelan como variables independientes con gran impacto en la sobrevida. Al introducir en el modelo de regresión de Cox el estadio según el TNM, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida sólo en los tumores del recto (RD=2.02; 95% IC= 1,35-3,03; p<0.0001) y en los estadios III (RD=4,19; 95%IC=1,08-16,24; p=0.038) y IV (RD=30,36; 95% IC=8,39-109.81; p<0.0001). Conclusión: El CEA preoperatorio refleja en buena medida la extensión del CCR y es un factor pronóstico relevante junto a la localización del tumor y del compromiso de los linfonodos. La fuerte asociación entre CEA preoperatorio y estadio determina que el CEA sea un factor pronóstico de menor potencia que el estadio tumoral. Un valor elevado del CEA preoperatorio debiera considerarse como una información valiosa en la estrategia global para enfrentar el CCR.

PALABRAS CLAVE: Cáncer colorrectal, CEA preoperatorio, factores pronósticos.

ABSTRACT

Background: The real usefulness of preoperative carcinoembrionic antigen (CEA) as prognostic factor ¡n colorectal cáncer is not clearly defined. Aim: To assess the prognostic valué of CEA in colorectal cáncer. Materialandmethods: Followup, during 2 to 186 months, of 532 patients aged 21 to 92years (54%females) operated for a colorectal cáncer and in whom a preoperative determination of CEA was available. Tumor staging was done using the American Joint Committee on Cáncer classification. Survival was determined using Ufe tables. A Cox regression model was used to determine relevant prognosticfactors. Results: Mean preoperative CEA was 21.4 ± 70.7 ng/ml and was over 5 ng/ml in 38% of patients. There was a strong association between CEA and tumor stage. Multivariate analysis disclosed location (rectum), lymph node involvement and preoperative CEA as independent prognostic factors. If TNM tumor stage is introduced in the Cox model, a significant difference in survival among patients with abnormal CEA valúes, is observed for rectal tumors with a Odds ratio of 2.02 and 95% confidence intervals (Cl) of 1.35-3.03, for stage III tumors, with an odds ratio of 4.19 (95% Cl 10.8-16.24) and for stage IV tumors, with an odds ratio of 30.36 (95% Cl 8.39-109.8). Conclusions: Preoperative CEA and the extensión of colorectal tumors are independent prognostic factors for survival. The strong association between tumor stage and CEA valúes, determines that the latter outweigh the former as prognostic factor.

KEY WORDS: Colorectal carcinoma, carcinoembrionic antigen, survival.


INTRODUCCIÓN

La asociación entre el valor del antígeno carci-noembrionario (CEA) preoperatorio y la sobrevida del cáncer colorrectal (CCR) ha sido extensamente investigado en los últimos 20 años1-5, a pesar de lo cual persisten aspectos controversiales. Aunque la evidencia como factor pronóstico independiente del estadio fue considerada en categoría I por el Colorrectal Working Group del American Joint Committee on Cáncer (AJCC) en el año 20006, esta variable no fue incorporada como un elemento adicional al TNM en la siguiente versión de dicha clasificación (6th edición, 2002)7. Mientras algunos estudios muestran una clara asociación entre el CEA preoperatorio y la sobrevida en todos los estadios1,89, para otros autores esta asociación es estadísticamente significativa sólo en los estadios II2,10 o sólo en los estadios III3,11-15.

En una investigación previa de nuestro grupo sobre 373 pacientes intervenidos por un CCR, el CEA preoperatorio fue un factor pronóstico independiente del estadio, especialmente en los tumores estadio III y con mayor relevancia en los tumores ubicados en el recto16. Otros autores, en cambio, no han logrado demostrar una asociación entre la sobrevida y el valor del CEA preoperatorio4,17,18. De este modo, si un valor elevado del CEA preoperatorio debiera modificar el manejo de los pacientes (por ejemplo, agregar quimioterapia postoperatoria en los tumores estadio II), es un asunto de debate19. El objetivo de este estudio es examinar el valor del CEA preoperatorio como factor pronóstico independiente en el CCR.

MATERIAL Y MÉTODO

Se incluyen todos los pacientes intervenidos por un adenocarcinoma de colon y de recto en los cuales se midió el CEA preoperatorio en el período 1991-2005. La concentración sérica del CEA fue determinada por la técnica de inmuno-enzimoanálisis de micropartículas (MEIA, Abbott Laboratories, Chicago, II), aceptando el valor de 5 ng/ml como valor normal máximo. Se trata de 532 pacientes (54% mujeres) con un promedio de edad de 64,5 años (extremos 21-92). El cáncer se ubicó en 165 pacientes en el colon derecho (desde el ciego hasta el ángulo esplénico), en 122 casos en el colon izquierdo (desde el ángulo esplénico hasta el promontorio) y en 245 pacientes en el recto (bajo el promontorio). Para la etapificación de los tumores se usó la clasificación de la AJCC, conocida como TNM 1997 (5th edición)20. Se considera cirugía con intención curativa los estadios I a III sometidos a una resección R0, es decir, sin enfermedad macroscópica residual. Para el análisis estadístico se usó la prueba del chi cuadrado de Pearson para la determinación de asociaciones entre las variables. Las curvas de sobrevida fueron estimadas según el método de Kaplan-Meier. Para comparar las curvas de sobrevida se empleó el test log-rank. Para determinar los factores pronósticos más relevantes en el análisis multivariado se utilizó el modelo de regresión de Cox.

RESULTADOS

El CEA preoperatorio promedio en esta serie fue 21,42 ng/ml (desviación estándar (DE)= 70.76; extremos 0,1- 840). El CEA fue normal en el 62% de los casos y mayor de 5 ng/ml en el 38% restante. Globalmente considerado, hubo una fuerte asociación entre el CEA preoperatorio y el estadio (p<0.0001) (Tabla 1). Sin embargo, el 15% de los estadios I tenía un CEA preoperatorio elevado y en el 35% de los estadios IV el nivel del CEA era normal. Al elevar el valor de corte del CEA preoperatorio a 10 ng/ml, no hubo diferencias entre el porcentaje de pacientes con CEA elevado al comparar el estadio II con el estadio I (p=0,10) y se mantiene una diferencia estadísticamente significativa, aunque menor, entre el estadio III (p=0,026) y el estadio IV (p<0,0001) en relación al estadio I. No hubo diferencias en cuanto al porcentaje de pacientes con un CEA preoperatorio elevado por encima de 5 ng/ml de acuerdo a la localización del tumor (P=0,59).


Los tumores eran bien o moderadamente diferenciados (BD/MD) en el 88% de los casos y pobremente diferenciados o indiferenciados (I) en el 12%. La proporción de pacientes con tumores I fue mayor en el grupo de pacientes con un CEA preoperatorio elevado, lo que alcanza significación estadística (p=0,026). Por otra parte, de los 469 pacientes con un tumor (BD/MD), el 36,2% tenía un CEA > de 5 ng/ml versus el 50,7% de los 63 pacientes con lesiones I (razón de disparidad (RD)=1,81; DE=0,49; p=0,027). El tamaño tumoral promedio en la pieza fijada fue de 6,18 cm (DE=2,7; extremos 0,6-16). Al dicotomizar el tamaño tumoral en lesiones ≤ 5 cm y mayores de 5 cm, hubo 266 (55%) de pacientes con tumores de más de 5 cm. La profundidad tumoral fue 23, 41, 376 y 92 casos para T1, T2, T3 y T4, respectivamente. Al dicotomizar esta variable, 64 pacientes (12%) tenían un tumor T1/T2 y 468 (88%) tenían un tumor T3/T4. En la serie total, el número promedio de linfonodos examinados fue 15,36 ganglios (DE=9,6; extremos 0-58). Esta cifra fue 16,5 (DE=10,04) en los 260 tumores del colon y 14,02 (DE=8,9) en los 223 tumores de recto resecados (p=0.0046, prueba T). Hubo 278 (58%) pacientes sin linfonodos comprometidos (NO), 122 (25%) con 1 a 3 ganglios afectados (N1) y 83 (17%) con 4 o más ganglios con metástasis (N2). El tamaño tumoral, el grado de diferenciación tumoral, la profundidad y el compromiso ganglionar muestran diferencias estadísticamente significativas según el CEA preoperatorio en el análisis univariado (Tabla 2)


El seguimiento promedio de esta serie es de 49,3 meses (extremos 2-186). Durante este período se ha pesquisado una recidiva en el 35% de los casos y 162 (30%) pacientes han fallecido por CCR (62/287 tumores de colon versus 100/245 tumores de recto). La mortalidad por cáncer colorrectal de acuerdo con el CEA preoperatorio, localización y estadio se aprecia en la Tabla 3. En el análisis multivariado la localización (recto), el compromiso linfonodal y el CEA preoperatorio se mantienen como variables independientes con gran impacto en la sobrevida (Tabla 4). Al introducir en el modelo de regresión de Cox el estadio según el TNM, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida sólo en los tumores del recto (RD=2,02; 95% IC= 1,35-3,03; p<0.0001) y en los estadios III (RD=4,19; 95% IC=1,08-16,24; p=0,038) y IV (RD=30,36; 95% IC=8,39-109,81; p<0,0001).



DISCUSIÓN

Aunque el CEA es el mejor marcador disponible en los tumores colorrectales, no es un marcador ideal19. Similar a otros estudios2-5,8,9,11-19, la sensibilidad global del CEA en esta serie fue sólo del 38%, y aunque existe una fuerte asociación entre el estadio y el valor del CEA preoperatorio, esta relación no es perfecta y se aprecia un grado importante de entrecruzamiento entre los grupos. Así, el 15% de los tumores en estadio I tuvo un CEA elevado y el 38% de los pacientes en estadio IV tuvo un CEA normal. Si bien esta asociación alcanza una altísima significación estadística en forma global (p<0.0001), al comparar los grupos por estadio, no hay diferencias entre el estadio II comparado con el estadio I (p=0,067) y la diferencia entre el estadio III comparado con el estadio I, aunque significativa, es menor (p=0,002). Esto confirma que el CEA preoperatorio refleja, aunque en forma imperfecta, la extensión de la enfermedad en el CCR.

Se estima que el CEA se eleva especialmente en los pacientes con tumores bien o moderadamente diferenciados, lo que ha sido corroborado en algunos estudios3,11,19. Sin embargo, los tumores poco diferenciados que contienen áreas glandulares o células en anillo de sello pueden inducir altas concentraciones del marcador11. En esta serie, por el contrario, el promedio del CEA preoperatorio fue superior en los tumores indiferenciados respecto de los tumores bien diferenciados (p=0,026), lo que concuerda con otras series16,17,24. Variaciones en los criterios empleados por los patólogos para catalogar un tumor como poco diferenciado pueden explicar en parte estas diferencias.

En esta serie la elevación del CEA preoperatorio se asocia en el análisis univariado con el compromiso en profundidad del tumor (el factor T del TNM) (p<0,0001) y, en menor medida, con el tamaño tumoral (p=0,014). Sin embargo, ambas variables no alcanzan una significación estadística en el análisis multivariado (p=0,11 y p=0,24, respectivamente), lo que probablemente se explica por el mayor compromiso de los linfonodos a medida que el tumor crece y se profundiza. El compromiso me-tastásico de los ganglios mantiene su máxima significación estadística en el análisis multivariado (p<0,0001), confirmando que, excluidas las metástasis a distancia, es el factor pronóstico más relevante en el CCR16,21 y es uno de los pilares fundamentales de cualquier estadificación vigente6,7,20.

El CEA preoperatorio como factor pronóstico de recidiva y de sobrevida en el CCR ha mostrado resultados muy diversos. Incluso series provenientes de una misma institución presentan resultados contradictorios3,22. Wanebo1 en una serie de 172 pacientes comunica una mayor recidiva en los pacientes con un CEA preoperatorio mayor de 5 ng/ml. Wolmark8 en un análisis de 706 pacientes encuentra una recidiva superior en los pacientes con CEA elevado (>10 ng/ml), tanto en estadio II (p=0,003) como en estadio III (p=0,05). Chu9 muestra una sobrevida significativamente inferior en pacientes con CEA elevado en estadio II (p=0,0003) y en estadio III (p=0,04) en una serie de 425 pacientes.

Jeng Yi Wang17 confirma en una serie de 318 pacientes que el CEA preoperatorio >5 ng/ml es un factor de mal pronóstico independiente del estadio de la enfermedad. Por el contrario, Goslin11 en una serie de 113 pacientes no encuentra diferencias significativas en la sobrevida de los pacientes en estadio II pero la recidiva fue mayor en los estadios III (p<0.005). Lewi12 encuentra una diferencia significativa en la sobrevida en los pacientes con CEA elevado sobre 10 ng/ml en estadio III (p<0,05) y no en los pacientes en estadio II (p=0,65).

Steele13 concluye que el mayor riesgo de recidiva se aprecia sólo en los pacientes con un CEA > 5 ng/ml y uno a 4 linfonodos comprometidos. Moertel3 señala que el CEA es un factor pronóstico independiente sólo en los pacientes con 4 o más linfonodos afectados. Al igual que Harrison10 que estudia 572 pacientes con linfonodos negativos, Stabb2, en un análisis de 563 casos, sostiene que la diferencias en la sobrevida se aprecian sólo en los pacientes en estadio II (p<0,02) y no en pacientes con linfonodos metastásicos (p=0,1). Wei-Shu Wang14 en un análisis multivariado sobre 218 pacientes señala como factores pronósticos independientes el compromiso en profundidad (p=0,0001), las metástasis a los linfonodos (p=0,003) y el CEA preoperatorio >5 ng/ml (p=0,0001). En el estudio de Park23, en cambio, el nivel del CEA preoperatorio pudo correlacionarse sólo con la sobrevida en los pacientes con tumores en estadio III (p<0,001). La mayoría de estos estudios analiza en conjunto los tumores de colon y de recto, asumiendo que el comportamiento del CEA preoperatorio es similar en ambos casos. No es claro si los resultados tan disímiles que exhiben las series publicadas se debe a factores de selección de pacientes, la variabilidad de la distribución en los estadios, métodos estadísticos distintos, diferencias en el nivel del marcador considerado normal, variaciones en el tiempo y la intensidad del seguimiento, el tamaño de las muestras o una combinación de estos factores.

En nuestra serie aunque no hay diferencias significativas en los promedios del CEA preoperatorio de acuerdo con la localización del tumor, la ubicación en el recto es un factor pronóstico deletéreo, con una razón de disparidad de 2,4 (p<0,0001). Si bien en el análisis multivariado el CEA preoperatorio muestra una potencia pronostica notable (p=0,002), al introducir el estadio TNM, el CEA no mantiene esta relevancia como factor pronóstico independiente, lo que se explica por la fuerte asociación entre el nivel sanguíneo de este marcador y el estadio del tumor, ya señalada más arriba.

Ello sugiere que el nivel del CEA refleja más bien el estadio de la enfermedad que una característica biológica de algunos tumores con una connotación pronostica15. Aunque la sobrevida global de los pacientes intervenidos con intención curativa es estadísticamente superior en los pacientes con un CEA preoperatorio normal, al segregar los pacientes según la localización esta diferencia se expresa sólo en los tumores del recto (p=0,0012) y sólo en los estadios III (p=0,04), confirmando la tendencia de una serie previa de la Institución16.

En conclusión, aunque la mayoría de los pacientes con un CCR tiene un CEA preoperatorio dentro de límites normales, este marcador refleja en buena medida la extensión de la enfermedad. Excluido el estadio, es un factor pronóstico relevante, junto a la localización del tumor y del compromiso de los linfonodos. Aunque imperfecta, la fuerte asociación entre CEA preoperatorio y estadio determina que el CEA sea un factor pronóstico de menor potencia que el estadio tumoral15,25,26. Los resultados de esta serie no apoyan una nueva estratificación de los grupos TNM de acuerdo al nivel del CEA preoperatorio6. Sin embargo, esta marcador entrega información de gran valor en el manejo global del paciente con un CCR. Un valor del CEA preoperatorio elevado podría justificar un estudio preoperatorio más acabado, una eventual terapia adyuvante y quizás un seguimiento más intensivo en las estrategias globales para enfrentar el CCR.

 

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* Recibido el 10 de Diciembre de 2007 y aceptado para publicación el 12 de Marzo de 2008.

Correspondencia:

Dr. Guillermo Bannura
Las Limas 1622, Santiago, Chile
e-mail: gbannura@vtr.net