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Revista chilena de nutrición

versión On-line ISSN 0717-7518

Rev. chil. nutr. v.33 n.2 Santiago ago. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182006000200004 

 

Rev Chil Nutr Vol. 33, Nº2, Agosto 2006, pags: 150-161

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

 

RECEPTORES NUCLEARES Y REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA POR ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS: ALGO MÁS QUE PRODUCCIÓN DE ENERGÍA Y ESENCIALIDAD

NUCLEAR RECEPTORS AND REGULATION OF GENE EXPRESSION BY POLYUNSATURATED FATTY ACIDS: SOMETHING MORE THAN ENERGY PRODUCTION AND ESSENTIALITY

 

Julio Sanhueza C., Alfonso Valenzuela B.

Laboratorio de Lípidos y Antioxidantes Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.

Dirección para correspondencia


ABSTRACT

Regulation of gene expression is controlled by many molecules which acting in concert may activate o repress a gene or a group of genes. The regulation requires of different nuclear receptors which as homodimers or heterodimers interact with DNA trough the so called DNA interaction domains. The DNA-receptor binding is determined by the presence of specific ligands. The final action of this complex is the activation or repression of gene expression. A number of molecules may act as ligands of nuclear receptors, being fatty acids and their derivatives one of the most important ligands of nutritional origin. Polyunsaturated fatty acids, acting as ligands of nuclear receptors may modulate a wide variety of molecular responses, such as adipocite differentiation, modifying insulin resistance, regulating vascular pressure, inducing apoptosis of tumor cells, modifying carbohydrate metabolism, etc. This new function of fatty acids as important modulators of gene expression goes beyond to the production of energy and essentiality. This work reviews the structure and function of nuclear receptors and the regulatory role of fatty acids in gene expression.

Key words: Nuclear receptors, regulation of gene expression, fatty acids as ligands, metabolism regulation.

RESUMEN

La regulación de la expresión de los genes está determinada por una serie de moléculas que en su conjunto modulan la activación o la represión de un gen o de un grupo de genes. Esta regulación requiere de diferentes receptores nucleares, que en la forma de homodímeros o heterodímeros interactúan con el DNA en lugares específicos denominados dominios de interacción del DNA. La unión del receptor al DNA es determinada por la presencia de ligandos específicos. El resultado final de este complejo proceso produce la activación o la represión de la expresión de un gen. Numerosas moléculas actúan como ligandos de receptores nucleares, siendo los ácidos grasos y sus derivados uno de los ligandos de origen nutricional más importantes. Los ácidos grasos poliinsaturados, al actuar como ligandos de receptores nucleares desencadenan una gran variedad de respuestas celulares; inducen la diferenciación de adipocitos, modifican la resistencia a la insulina, regulan la presión vascular, inducen la apoptósis de células tumorales, modifican el metabolismo de los carbohidratos, etc. Esta nueva función de los ácidos grasos los identifica como importantes reguladores de los genes, con lo cual actualmente se les relaciona con algo más que la producción de energía y la esencialidad. Este trabajo revisa la estructura y función de los receptores nucleares y el rol regulador de los ácidos grasos en la expresión de los genes.

Palabras claves: Receptores nucleares, regulación de expresión de genes, ácidos grasos como ligandos, regulación del metabolismo.


INTRODUCCIÓN

Asociamos, habitualmente, a los ácidos grasos con la producción y reserva energética, y a algunos de ellos, los poliinsaturados, con la esencialidad, esto es el requerimiento específico de estos ácidos grasos en cierta cantidad y proporción en el aporte nutricional. Sin embargo, en los últimos años se han realizado progresos extraordinarios en lo referente al rol de algunos ácidos grasos, o de sus derivados metabólicos, como moduladores de la expresión de genes (1). Esta nueva función requiere de la interacción de los ácidos grasos, o de derivados estructurales de ellos, con el material genético, esto es con el DNA, y las estructuras anexas a esta molécula que permiten regular la expresión de sus genes (2). Se entiende por expresión génica la producción de los llamados «productos de expresión», entendiendo por tales a diferentes tipos de RNAs y/o de proteínas. La interacción de los ácidos grasos con diferentes genes, a través de lo que se identifica como «receptores nucleares», les permite una regulación del metabolismo mucho más «fina» que la que pueden ejercer como elementos moleculares de reserva energética, o en el caso de algunos ácidos grasos, como segundos mensajeros. El presente trabajo examina con detalle, aunque en forma no exhaustiva, las características estructurales de los receptores nucleares, la identificación de los receptores nucleares que permiten la interacción de los ácidos grasos con el material genético, los diferentes ligandos que se requieren para la modulación de la expresión génica, y las respuestas específicas de expresión génica que se producen ante la presencia de ácidos grasos poliinsaturados de consumo habitual en nuestra dieta.

CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES DE LOS RECEPTORES NUCLEARES

En general, los receptores nucleares tienen estructuras moleculares altamente conservadas, esto es, son muy similares en organismos muy diferentes. Estos receptores son estructuras proteicas que poseen varios dominios de interacción receptor-DNA, receptor-ligando, y receptor-receptor. La interacción receptor-DNA generalmente ocurre a través de un sitio de posición casi central en la estructura del receptor identificado como «dominio de interacción con el DNA» o DBD (del inglés: DNA Binding Dominium), el que interacciona con sitios específicos del DNA identificados como «elementos de respuesta» o RE (del inglés: Response Elements) (3). La interacción molecular entre los DBD y los RE ocurre a través de los llamados «motivos estructurales» de los DBD. Los motivos estructurales de interacción más comunes son los llamados «dedos de zinc», esto es proyecciones externas de la estructura espacial de los receptores en la región en que se encuentran los DBD formados por átomos de zinc que al unirse a determinados residuos de aminoácidos, generalmente de cisteína o histidina, forman proyecciones en la proteína cuya forma molecular semeja uno o varios dedos de una mano, de ahí el nombre de dedos de zinc. Hacia ambos extremos de la estructura del receptor se encuentran otros sitios específicos. Hacia el extremo amino terminal se identifica un sitio denominado «activador funcional de la transcripción 1» (AF-1). Este sitio no interacciona con los ligandos, aunque es necesario para la activación de la expresión génica. Hacia el extremo carboxilo terminal existen generalmente dos sitios. Más próximo al DBD se encuentra el sitio denominado «domino de unión de ligandos» o (LBD) (de inglés: Ligand Binding Dominium) (3) y con el cual pueden interactuar los ácidos grasos o sus derivados, o también con estructuras isoméricas del retinal, como se discutirá más adelante (4). El LBD puede también permitir la interacción del receptor con otros receptores, de igual estructura o distintos. Si la interacción es con un receptor de igual estructura se formará un «homodímero», si es de diferente estructura se formará un «heterodímero». Más cercano al extremo carboxilo terminal del receptor se encuentra un segundo activador funcional de la transcripción, o AF-2, cuya actividad es dependiente de la unión del ligando al receptor (4). La figura 1 muestra un esquema simplificado de los diferentes dominios de un receptor nuclear.


Adicionalmente, los receptores nucleares actúan normalmente asociados a cofactores, los que pueden activar o reprimir la expresión del gen regulado por el receptor. El conjunto receptor-cofactores actúa como si fuese una sola unidad funcional. Los cofactores al unirse a los receptores pueden determinar tres tipos de respuestas generales: una remodelación de la cromatina (cambian su estructura espacial), actuar como co-activadores (el conjunto receptor-cofactor produce una estimulación de la expresión del gen), o como co-represores (la respuesta es de represión de la expresión del gen). Para cumplir con alguna de las funciones enumeradas, los cofactores pueden presentar dominios estructurales con actividad ATPasa, o de fosforilación de histonas (histona quinasa), en el caso de actuar como co-activadores. Cuando funcionan como co-represores, pueden realizar la acetilación de las histonas (actividad histona-acetilasa), o la metilación de estas (actividad histona metil-transferasa). La figura 2 esquematiza la modalidad de interacción de los cofactores con los receptores nucleares y las posibles respuestas que desencadena el conjunto receptor (homodímero o heterodímero)-cofactor (2, 3).


DOMINIOS DE INTERACCIÓN DEL DNA CON LOS RECEPTORES NUCLEARES

El dominio o región del DNA que interactúa con los homo o heterodímeros de receptores nucleares, también presenta características estructurales propias de su función. El dominio del DNA que toma contacto con el receptor está formado por varias copias de la secuencia del tipo AGGTC, y que se denominan genéricamente como «secuencias de repetición directa» o DRS (del inglés: Direct Repeated Sequences). Las DRS están separadas entre sí por las llamadas «secuencias espaciadoras», las que pueden ser tan cortas como un núcleotido, hasta diez nucleótidos. Si la secuencia espaciadora es de solo un nucleótido, se identifica como DRS-1, si son tres, DRS-3 y así sucesivamente hasta llegar a diez (DRS-10). A estas secuencias repetitivas se unen los diferentes receptores cuando a su vez son activados por sus ligandos y corresponden a los sectores del DNA identificados como RE. Normalmente en la literatura la identificación del RE acompaña a la(s) primera(s) letras que identifican al receptor nuclear. Por ejemplo: si es el RE para el receptor X hepático, se le identifica como LXRE, si es el elemento de respuesta para PPARs (más adelante se identifica este tipo de receptor), será PPRE, etc. Es el conjunto «elemento de respuesta (RE)-receptor asociado a ligando y el correspondiente ligando» el que finalmente regula la expresión de genes «regulables» como se puede observar en la figura 3, la que resume lo explicado. En la figura la secuencia de repetición corresponde a una secuencia del tipo DR-1 ya que un solo nucleótido (N) separa la secuencia repetitiva. Por otra parte, RE-1, RE-2 y RE-3 pueden corresponder a elementos de respuesta del DNA que interactúan con diferentes receptores nucleares en la forma de homo o heterodímeros (4). Cabe destacar, además, que una vez que se produce la interacción de los receptores nucleares con sus ligandos a los RE, pueden ingresar otros factores de transcripción (TF, en la figura 3) necesarios para que la síntesis de RNA opere en forma eficiente (5 - 7).


LOS DIFERENTES TIPOS DE RECEPTORES NUCLEARES

La diversidad de receptores nucleares descrita hasta el momento es muy grande, aunque pueden ser agrupados en tres grandes categorías: aquellos que responden a neurotransmisores; aquellos que responden a hormonas, ya sea de estructura aminoacídica o esteroidal, y; más recientemente, aquellos receptores que responden a una diversidad de moléculas cuya característica es ser «nutrientes», entre ellos los ácidos grasos. En esta última categoría se incluyen los receptores nucleares clasificados como «huérfanos», ya que para ellos aún no se han identificado sus ligandos endógenos. Los receptores más conocidos y estudiados son los llamados receptores activadores de la proliferación peroxisomal (PPARs, del inglés Peroxisome Proliferator Activated Receptors), los receptores X de ácido retinoico (RXR), los receptores para ácido retinoico (RAR), y los receptores X hepáticos (LXR). Como en general estos receptores nucleares tienen como ligandos a moléculas lipofílicas, las moléculas con las cuales interaccionan son de naturaleza apolar, como es el caso de muchas hormonas esteroidales, de la tiroxina, y los ácidos grasos, en particular aquellos poliinsaturados. Se ha observado que un mismo receptor nuclear no responde de la misma forma a un mismo ligando en diferentes tejidos (5, 8).

A continuación se analizarán las características estructurales y funcionales de los PPARs, RXR, RAR, y LXR, y posteriormente se revisará el comportamiento de algunos ácidos grasos dietarios como ligandos de estos receptores: ácido araquidónico (C20:4, omega-6, AA); ácido eicosapentaenoico (C20:5, omega-3, EPA); ácido docosahexaenoico (C22:6, omega-3, DHA) y; ácido linoleico conjugado (C18:2; 9c-11t y 10t-12c).

Receptores de activadores de la proliferación peroxisomal (PPARs)

Los PPARs fueron el primer tipo de receptores nucleares descubiertos en la década del 80. Su nombre deriva del hecho que algunas drogas utilizadas en el tratamiento de las dislipidemas e identificadas como fibratos (como el clofibrato, el bezafibrato, el genfibrozilo, y el ciprofibrato), al ser administradas farmacológicamente producen un aumento de la proliferación de los peroxisomas a nivel hepático. Posteriormente, se descubrió que los fibratos son poderosos estimuladores de la expresión de diferentes genes, los que entre otras respuestas producen la proliferación de peroxisomas. Actualmente se identifica a los fibratos como ligandos de los receptores que activan la proliferación de los peroxisomas, los PPARs, identificación que actualmente es utilizada en forma genérica, lo cual no significa que todos los ligandos de este tipo de receptores produzcan la proliferación de los peroxisomas en las células donde actúan. Se sabe que los PPARs pueden interactuar con una gran variedad de ligandos tanto naturales como sintéticos. Todos los ligandos conocidos de los PPARs tienen cierta similitud estructural , al menos en ciertas regiones de la molécula, y la interacción PPAR-ligando se produce principalmente por interacciones cuya estabilidad está determinada por fuerzas del tipo van der Waals (9). Se han descubierto varias sub-familias de estos receptores, entre ellas están el PPARα, el PPARβ (también identificado como PPARδ), y el PPARγ. Estos receptores se expresan diferencialmente en los tejidos de mamíferos, incluyendo los humanos.

El PPARα se expresa en los hepatocitos, en los cardiomiocitos, en el músculo esquelético, y en la corteza renal. Recientemente se ha observado, también, en astrocitos, oligodendrocitos y en microglias (10). Se ha propuesto que la activación del PPARα está relacionada con las respuestas de adaptación metabólica del individuo, especialmente en la condición de ayuno, ya que su activación ayuda a un mejor manejo de la energía al modular la expresión de genes que tienen relación con la oxidación de las grasas (11).

El PPARβ, también identificado como PPARδ, presenta un gran polimorfismo relacionado con diferentes etnias. La presencia de formas polimórficas del PPARβ, permite agruparlo en cuatro etnias diferentes: Coreano, Africano, Americano y Caucásico. El PPARβ se encuentra especialmente en las células de la musculatura estriada y en los islotes de Langerhans del páncreas (12, 13). Recientemente también se ha identificado la presencia del PPARβ en astrocitos, en microglias, y en neuronas de distintos sectores del encéfalo (14).

El PPARγ es el más ubicuo de los receptores nucleares de esta familia. Se expresa en el tejido adiposo blanco y pardo, en las células intestinales, en los monocitos y macrófagos, en las placas de Peyer del intestino, en la placenta, en las neuronas corticales del encéfalo, en los astrocitos, oligodendrocitos y microglias (15). La expresión de los PPARs en el tejido nervioso es diferente dependiendo del estadio de desarrollo de este tejido (14). En las primeras etapas embrionarias, los niveles de PPARs α y β son elevados. Sin embargo, en la medida que las neuronas se van diferenciando y especializando, aumenta gradualmente la expresión del PPARγ. El nivel de expresión de este PPAR tiene relación directa con los niveles de acetilcolina, por lo cual se ha postulado que tendría una vinculación con el proceso de aprendizaje y de memorización al modular los procesos de neurotransmisión (14).

En la actualidad se identifica a un gran número de moléculas como ligandos, con mayor o menor especificidad, de los diferentes PPARs. En la tabla I se muestra la biopotencia relativa de diferentes ligandos sintéticos y naturales, y de algunos ácidos grasos, en la actividad de los PPARs α, β y γ, expresada en forma porcentual. De la tabla se puede observar que el ácido eicosatetraenoico (ETA), el ácido linoleico (AL), el ácido linolénico (ALN) y el 8-hidroperoxido del ácido eicosatetraenoico (8-HETE), producen una fuerte estimulación del PPARα. El PPARβ responde activamente al bezafibrato, al ETA, y al 8-HETE. El PPARγ responde al ciprofibrato y al EPA. El ácido oleico, el ácido erúcico, el ácido nervónico, y el DHA producen respuestas de menor intensidad, aunque es destacable el carácter selectivo del ácido oleico en la activación del PPARα, y del DHA en la activación de los PPARs α y γ.


Receptores X de ácido retinoico (RXR)

Estos receptores están ampliamente representados en el reino animal ya que se han observado en platelmintos, moluscos, insectos y mamíferos. Se expresan principalmente en el cerebro, cerebelo, y gónadas (16), donde cumplen funciones relacionadas con el metabolismo de los lípidos. Estructuralmente los RXR son similares a los PPARs identificándose tres tipos o subfamilias: RXRα, RXRβ, y RXRγ, cada tipo es codificado por genes diferentes (4). El ligando natural de todos ellos es el ácido 9-cis retinoico, el cual estimula la formación de heterodímeros del tipo RXR/RAR, RXR/PPAR y RXR/LXR. Además del ácido retinoico, los RXR pueden también aceptar como ligandos a ácidos grasos (4, 17). La función de los receptores RXR se está comenzando a conocer con mejor detalle. Se sabe, por ejemplo, que su activación tiene efectos antiproliferativos, que inducen la diferenciación celular, y que promueven la apoptósis al disminuir la expresión de las ciclinas G1 (18).

Receptores para ácido retinoico (RAR)

Estos receptores tienen una estructura molecular similar a los PPARs ya que contienen dominios del tipo AF-1 y AF-2 y también una región que une específicamente al ácido 9-cis retinoico y al ácido all-trans retinoico, sus únicos ligandos (lo que lo diferencia con los receptores RXR). La unión al DNA de estos receptores ocurre en una región denominada «elemento de respuesta al ácido retinoico» (RARE del inglés Retinoic Acid Response Element). Estos receptores se expresan principalmente en el cerebro, cerebelo, y en las gónadas masculinas y femeninas (14). Los RAR generalmente se unen al DNA en la forma de heterodímeros del tipo RAR/RXR o RAR/PPAR, con lo cual sus respuestas también pueden estar relacionadas con la producida por ligandos de los otros receptores, por ejemplo, ácidos grasos poliinsaturados (ver más adelante). Los RAR son particularmente activos durante el proceso de la embriogénesis y en el desarrollo de los mamíferos, debido a su habilidad para controlar la expresión de genes que se relacionan con el control de la proliferación, la diferenciación y la apoptósis celular (16, 19). Se han identificado subtipos de RAR, denominados RARα β y γ. Durante el desarrollo embrionario, la neurogénesis requiere que esté activo un complejo mecanismo de señales a partir del mesoderma y que incluye a los tres subtipos de RAR, en especial el RARβ, ya que la asociación de este receptor con su ligando, el ácido 9-cis retinoico, activa a genes que inducen la formación y migración de las neuronas (19). Desde el punto de vista funcional, los RAR participan en la función de aprendizaje espacial y en la memoria de trabajo, ya que en ratones nulos («knock-out») para estos receptores, se producen dificultades en el proceso de aprendizaje y de memoria de trabajo (20).

Receptores X hepáticos (LXR)

Los receptores del tipo LXR interaccionan con ligandos lipofílicos del tipo esteroidal siendo el colesterol y los derivados oxidados del colesterol, los oxisteroles, los principales ligandos. Estos receptores actúan como sensores de colesterol y pueden regular su transporte, almacenamiento, y metabolismo. Los LXR controlan la síntesis de los transportadores conocidos como ABC (del inglés ATP Binding Casette), entre los que se encuentran los transportadores ABCA-1, ABCG-1, ABCG-4, ABCG-5 y ABCG-8. El transportador ABCA-1 es una proteína monomérica integral y se ubica en la membrana de las células del hígado, intestino, y tejido adiposo. Los restantes transportadores de la superfamilia ABC son diméricos y se asocian y ubican en las membranas de organelos de células hepáticas, del intestino delgado, y de macrófagos (21). Los receptores LXR en las células hepáticas regulan diferentes genes que se relacionan con el metabolismo de los ácidos grasos y con la regulación de los niveles de los lípidos de reserva y el control de la combustión de los ácidos grasos (21).

Los LXR presentan dos subtipos; α y β, los que en el hígado modulan la secreción de las sales biliares y la regulación del metabolismo de la glucosa (22). Recientemente estos subtipos de receptores LXR fueron identificados en las células pancreáticas; el LXRa en las células α y el subtipo β en las células b, por lo cual se ha propuesto que su activación estaría vinculada a la secreción de glucagón y de insulina por parte del páncreas (23). La estimulación de los LXRβ por sustancias sintéticas produce un aumento de la secreción de insulina en las células de los islotes de Langerhans, por lo cual estos receptores representan un blanco para el tratamiento de la diabetes. En el tejido adiposo los receptores LXR son estimulados por la insulina produciendo una mayor expresión de los transportadores de glucosa GLUT-4 y un aumento de la captación, distribución, y metabolismo del palmitato, con lo cual mejora la respuesta a la insulina por parte del tejido adiposo (24 - 26).

La interacción de los LXR con el DNA es en la forma de un heterodímero del tipo LXR/RXR, el que se forma cuando están presentes ligandos, como los oxisteroles o ácidos grasos poliinsaturados. Una vez activados por los ligandos estos receptores se unen a elementos reguladores en el DNA identificados como DR-4, activando la expresión de diferentes genes relacionados con la secreción de ácidos biliares, con el metabolismo de la glucosa, o de los ácidos grasos (21), como ya se comentó. Los LXR pueden también unirse a las llamadas proteínas de unión a elementos de respuesta a esteroles (SREBP, del inglés Sterols Response Element Bindig Proteins) las que son factores de transcripción que al formar una unidad funcional con los LXR, pueden regular la síntesis de enzimas relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos. Si el complejo funcional es reconocido por ácidos grasos poliinsaturados como ligandos, se produce una disminución de la resistencia a la insulina (21, 27). Por el contrario, si el complejo LXR/SREBP es reconocido por ligandos, como óxidos del colesterol o ácidos grasos saturados, se produce un aumento de la resistencia a la insulina. La activación o la inhibición de la transcripción por parte del complejo LXR/SREBP ocurre al interaccionar este complejo con dominios del DNA identificados como elementos de respuesta a esteroles (SRE, del inglés Sterols Response Elements).

LOS ÁCIDOS GRASOS Y METABOLITOS DE ESTOS COMO LIGANDOS DE RECEPTORES NUCLEARES

El estudio del efecto de los ácidos grasos como agonistas de los receptores nucleares se ha concentrado principalmente en la acción de cuatro ácidos grasos poliinsaturados, considerados actualmente como los de mayor relevancia nutricional; el ácido araquidónico, el ácido eicosapentaenoico, el ácido docodahexaenoico, y el ácido linoleico conjugado.

Acido araquidónico (C20:4, omega-6, AA)

El AA puede interaccionar directamente con alguno de los receptores ya mencionados, o lo que es más frecuente, a través de alguno de sus productos de metabolización; prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, o 8-HETE, los que en general son más efectivos como ligandos que el propio AA (28). Todos ellos interactúan con receptores del tipo PPAR, produciendo una amplia gama de respuestas fisiológicas, las que dependen del tejido y del tipo de PPAR estimulado. Los efectos van desde la modificación del metabolismo de los lípidos en el hígado o el tejido adiposo, la modificación de la respuesta a la insulina y la captación de glucosa tisular, y la disminución de procesos inflamatorios. Por ejemplo, se ha observado que el AA en cultivo de adipocitos es capaz de suprimir la acción de enzimas lipooxigenasas en forma independiente de la supresión de las enzimas COX-1 y COX-2, por lo cual es una acción directa del ácido graso como ligando del PPARγ del tejido adiposo (29). La mayoría de las respuestas derivadas del AA, o de sus metabolitos, como ligando de PPARs se relacionan con la inducción de la apoptósis en células tumorales de colon (30) y pulmonares (31). Lo mismo ocurre con los monocitos y los macrófagos a los que el AA induce apoptósis vía interacción con PPARγ, por lo cual se ha propuesto que este ácido graso podría ser utilizado en el control de la progresión de la aterogénesis (32). En cultivos primarios de células esqueléticas humanas, se ha observado que la adición de AA o de la prostaglandina I2, aumentan en tres órdenes de magnitud la expresión de la proteína desacoplante mitocondrial UCP-2, con lo cual se produce un aumento del efecto termogénico de los ácidos grasos en detrimento de su acumulación como triglicéridos. Estos efectos son mediados por la interacción específica con el PPARβ de las células musculares (33). Además, el AA transformado por la acción de la lipooxigenasa en uno de sus metabolitos, aumenta la cantidad del transportador GLUT-1 en el adipocito (34) y GLUT-4 en el hígado en forma independiente al efecto de la insulina y a través de la activación de los PPARg presentes en estos tejidos (35).

Ácido eicosapentaenoico (C20:5, omega-3, EPA)

El EPA está involucrado en muchas funciones relacionadas con la homeostasis vascular. Disminuye la presión arterial, desacelera o anula la formación de ateromas, disminuye los niveles de colesterol total y aumenta el colesterol-HDL, disminuye procesos inflamatorios y la captación de ácidos grasos por parte de los adipocitos, entre otras variadas acciones fisiológicas. En la búsqueda del mecanismo molecular de estas acciones del EPA, los investigadores han demostrado que el ácido graso es un buen ligando de los PPARs y también de los receptores RXR (9). La oxidación biológica del EPA produce compuestos que reprimen la expresión de una proteína quimioatractante de monocitos a través de la interacción con el PPARα de estas células, lo cual produce un efecto antiinflamatorio (36).

El EPA puede actuar sobre proteínas que desacoplan el gradiente de protones mitocondrial, con lo cual no se produce ATP, favoreciendo así la termogénesis. Esta acción ocurre a través de la activación del PPARα de las células hepáticas (37). Es posible que el EPA también participe en el balance de energía del tejido adiposo, especialmente en el tejido pardo, regulando la actividad de las proteínas desacoplantes UCP-2 y UCP-3 (38). Adicionalmente se ha observado que en adipocitos de obesos el EPA induce un aumento significativo, y en forma diferencial a otros ácidos grasos poliinsaturados, del mRNA del PPARγ, produciendo así una disminución de la captación de ácidos grasos por estas células y una aceleración de su metabolismo con preferencia hacia la termogénesis (39).

Ácido docosahexaenoico (C22:6, omega-3, DHA)

Este ácido graso está importantemente involucrado en el desarrollo y función del sistema nervioso y visual de los mamíferos, ya que estimula la diferenciación, la migración y la sinaptogénesis neuronal, el desarrollo de las células gliales, y de los conos y bastoncitos de la retina. De esta forma, se le relaciona con la capacidad de aprendizaje y de memorización temporo-espacial, con la memoria afectiva, y con la capacidad y agudeza visual. Todos estos efectos del DHA se han relacionado con su presencia en altas concentraciones en las membranas de estas células, en las cuales aumenta la fluidez, sin que hasta el momento se haya caracterizado otro mecanismo para su acción en las células nerviosas. Sin embargo, más recientemente se ha descubierto que el DHA también ejerce efectos fisiológicos en otros tipos de células. Por ejemplo, en colonocitos en cultivo disminuye la proliferación e induce la apoptósis de estas células al actuar como ligando de RXRα homodímeros o heterodímeros RXR/PPAR (40). La unión del DHA con el PPARα de las células de la musculatura lisa vascular, produce experimentalmente un efecto hipotensor, el que se ejerce incluso después de aportar angiotensina II, una hormona que produce un efecto fisiológico antagónico ya que es un vasoconstrictor. El mecanismo de este efecto antagónico a la angiotensina II aún no está dilucidado. Sin embargo, se sabe que la hormona aumenta la expresión de la enzima NADPH oxidasa y de moléculas de adhesión. El DHA disminuye esta expresión cuando actúa como ligando del PPARα (41). Por otra parte, se ha observado que el DHA al actuar como ligando del PPARγ en los macrófagos ejerce efectos antiinflamatorios, disminuyendo la producción de interleuquina 6 (IL-6) y de interleuquina 1β (IL-1β). Estas moléculas incrementan la captación de colesterol-LDL por los macrófagos facilitando la formación de las células espumosas y posteriormente de ateromas (42, 43).

Ácido linoleico conjugado (C18:2, 9c-11t y 10t-12c, ALC)

Este ácido graso se encuentra principalmente en los alimentos provenientes de animales rumiantes (carne, leche, derivados lácteos), debido a ello su nombre común es ácido ruménico. El ALC es una mezcla mayoritariamente formada de dos isómeros geométricos y posicionales, el isómero 9c-11t y el isómero 10t-12c. Actualmente se le atribuye al ALC un importante número de efectos fisiológicos y nutricionales beneficioso, tales como; efectos antiinflamatorios, anticarcinogénicos, estimulador del sistema inmune, entre otros (44). Sin embargo, su efecto mejor caracterizado es su acción reductora de la masa de tejido adiposo corporal, lo que lo ha convertido en un nutracéutico de alta demanda. Actualmente existe un número importante de productos que lo contienen (leche, yogurt, jugos, bebidas no lácteas, embutidos, etc) en diferentes países del mundo. Aunque el mecanismo mediante el cual el ALC disminuye la masa grasa corporal no está aún totalmente aclarado, hoy en día se considera que reduce la ganancia de peso debido a que disminuye la incorporación de lípidos, tanto en el tejido adiposo como en otros tejidos (muscular, por ejemplo) (45), y además, aumenta el gasto energético (46), entre otros efectos beneficiosos. Pero por otra parte, se observan efectos controversiales derivados del ALC, particularmente cuando se consume en altas cantidades (sobre 3g/día). Por ejemplo, induce resistencia a la insulina como producto de la disminución de los niveles plasmáticos de leptina, y también, se ha observado que produce experimentalmente hígado graso, entre otros efectos (47). Actualmente se propone que los efectos fisiológicos del ALC se relacionan con su acción como ligando de receptores nucleares.

Se sabe el que isómero 9c-11t, con mayor potencia que el isómero 10t-12c, es un ligando activador del PPARa en el hígado de la rata y en los humanos, sin que aún este claro cual es su efecto fisiológico a este nivel (48). Otro aspecto destacable se refiere a que el ALC al ser adicionado a un cultivo de células 3T3-L1, un modelo de células adiposas, inhibe la proliferación y retarda la confluencia de estas células, acción que se debe a que el ácido graso reduce los niveles del PPARγ-2, un receptor nuclear que regula la adipogénesis (49). Por otra parte, se ha observado que el isómero 9c-11t es capaz de disminuir los niveles del mRNA de la proteína que se une a los elementos de respuesta a esteroles (SREBP-1) en ratones obesos homocigotos ob/ob. Esta acción produce una reducción de la acumulación de triglicéridos y de ácidos grasos no esterificados en el tejido adiposo de los animales (50). Adicionalmente, en este mismo modelo experimental, se observó que el ALC produce una disminución de los niveles del mRNA para el LXR. En alguna medida el ALC regula la respuesta de ligandos de receptores nucleares. Por ejemplo, bloquea la activación del PPARγ que produce el hipoglicemiante darglitazona en el tejido adiposo, probablemente al actuar como antagonista de la droga (51). Un aspecto destacable es la acción del ALC en la resistencia a la insulina en el tejido muscular y adiposo. El isómero 9c-11t disminuye la resistencia a la insulina, en cambio el isómero 10t-12c la aumenta en los mismos tejidos, lo cual demuestra una acción diferencial de ambos isómeros. Aunque el mecanismo de ambos efectos no es conocido aún, se postula que se debe a la acción del ácido graso sobre el PPARγ. El isómero 9c-11t sería un ligando agonista de este receptor y el isómero 10t-12c un antagonista del receptor (52).

CONSIDERACIONES FINALES

La relación de diferentes ácidos grasos con los receptores nucleares les permite controlar diferentes funciones homeostáticas. De esta forma, los ácidos grasos, particularmente los poliinsaturados, se comportan como reguladores de la expresión de genes, una actividad para estos nutrientes absolutamente desconocida décadas atrás. Hemos visto que los ácidos grasos poliinsaturados, en forma directa o indirecta, a través de sus metabolitos, ejercen diferentes efectos en los distintos receptores nucleares identificados hasta ahora. Pueden regular PPARs, RXR, RAR, LXR, u otros receptores, produciendo modificaciones en la sensibilidad a la insulina del músculo y del tejido adiposo, en el contenido de triglicéridos del tejido adiposo, en la actividad de los transportadores GLUT, etc. Además, modulan procesos inflamatorios, disminuyen la división celular, y regular los procesos que conducen a la apoptósis, con lo cual intervendrían en la regulación de procesos malignos celulares. Es aún poco lo que sabemos sobre la relación entre los ácidos grasos dietarios, los receptores nucleares y la regulación de la expresión génica, y es posible que la mejor información sobre estas relaciones abra un nuevo mundo de conocimiento y de posibilidades de acción fisiológica y nutricional para los ácidos grasos. De esta forma, los ácidos grasos ya son algo más que aportadores de energía y de esencialidad. La figura 4 esquematiza la interacción entre distintos ácidos grasos poliinsaturados con los diferentes receptores nucleares y sus efectos fisiológicos.

 

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Dirigir la correspondencia a:

Profesor
Julio Sanhueza C.
Laboratorio de Lípidos y Antioxidantes
INTA, Universidad de Chile.
Macul 5540 - Macul
Santiago, Chile
Fax: 221 4030
e-mail: jsanhueza@inta.cl

Agradecimientos: El trabajo de investigación, docencia y de divulgación de los autores ha sido financiado por CONICYT (FONDECYT y FONDEF), FDI-CORFO, e INNOVA.

Este trabajo fue recibido el 22 de Marzo de 2006 y aceptado para ser publicado el 16 de Mayo de 2006.