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Revista chilena de enfermedades respiratorias

versión On-line ISSN 0717-7348

Rev. chil. enferm. respir. v.18 n.1 Santiago ene. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482002000100005 

Síndrome pulmonar por hantavirus Andes en Chile

CONSTANZA CASTILLO H.* y GONZALO OSSA A.*

* Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera, Temuco y Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional Temuco. E-mail: eureka@telsur.cl

CARDIOPULMONARY SYNDROME DUE TO ANDES VIRUS IN CHILE

Since 1993, 204 cases of Hantavirus cardiopulmonary syndrome (HCPS) occurred in Chile. Epidemic began in the south and moved thereafter to the northern regions. The disease affected predominantly young males, who worked in agricultural labours or as timber workers. The HCPS in Chile is caused by the Andes virus. The reservoir is the wild rat Oligoryzomis longicaudatus distributed from the III to the XII Region. The clinical features are similar to those described for Sin Nombre Virus. The disease has a prodromal stage characterised by fever, muscular pain, with or without gastrointestinal manifestations, followed by the rapid onset of respiratory insufficiency and haemodynamic unstability. Andes virus courses more often with haemorrhagic disorders and overt renal failure, than Sin Nombre Virus. The initial mortality was over 50% and declined to 33,3% in the last year. History of hantavirus-diseases, reservoir, and mode of contagion, pathogenesis, clinical features, diagnosis, treatment and prevention are discussed in this article.

Key words: Hantavirus Andes; Experience in Chile; Cardiopulmonary eyndrome.

RESUMEN

Desde 1993 han ocurrido 204 casos de Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus (SCPH) en Chile. Los brotes epidémicos comenzaron en el sur y avanzan hacia el norte del país. Los más afectados son varones jóvenes, obreros agrícolas o forestales. En Chile, el SCPH es causado por el virus Andes, cuyo reservorio es el Oligorizomys longicaudatus (ratón de cola larga), que se distribuye desde la III Región al sur. El cuadro clínico es similar al descrito en EE.UU., caracterizado por una fase prodrómica que simula un estado gripal o cuadro gastrointestinal febril y que agrava por la aparición de edema pulmonar agudo e inestabilidad hemodinámica (fase cardiopulmonar). Sin embargo, cursa con mayores alteraciones hemorragí-paras y compromiso renal. La mortalidad inicial fue sobre 50% y actualmente es de alrededor del 33,3%. La presente revisión incluye: historia de la enfermedad, reservorio, modos de transmisión, patogenia, cuadro clínico, diagnóstico, tratamiento y medidas de prevención.

HANTAVIRUS Y SU RESERVORIO

La enfermedad por hantavirus es conocida desde hace décadas en Asia y Europa1-3. La Fiebre Hemorrágica con Síndrome Renal (FHSR) es prevalente en estos continentes, especialmente en China, donde alrededor de 100.000 pacientes requieren hospitalización anualmente (mortalidad 0,1% a 10%)4. Sin embargo, recién en los años cincuenta, después de que más de 3.200 soldados de las Naciones Unidas enfermaran en Corea, cerca del río Hantaan, la Fiebre Hemorrágica con Síndrome Renal, interesó a los científicos de Occidente. En 1978 se identificó el roedor reservorio, Apodemus agrarius, y en 1981 se aisló de ellos un virus de la familia Bunyaviridae al cual se denominó: Virus Hantaan5-8.

En 1993, EE.UU., Región de las Cuatro Esquinas, donde convergen los estados de Nuevo México, Arizona, Colorado y Utah, ocurrió una epidemia de un síndrome caracterizado por fiebre, mialgias, con o sin síntomas gastrointestinales como pródromos, y que se agrava súbitamente por la aparición de edema pulmonar e inestabilidad hemodinámica, sin trastornos hemorrágicos ni insuficiencia renal. La mortalidad inicial fue de 50%9-11. La epidemia se asoció a la sobrepoblación de Peromyscus maniculatus, roedor silvestre de la subfamilia Sigmodontinae. Se identificó en ellos un bunyavirus distinto de las variantes europeas y asiáticas, que fue denominado: Virus Sin Nombre (VSN)12,13. Esta patología emergente se definió como Síndrome Pulmonar por Han-tavirus (SPH). Debido a que la principal causa de muerte es la depresión miocárdica, este síndrome ha sido redefinido como Síndrome Cardiopulmonar Por Hantavirus (SCPH).

Los hantavirus tienen una gran capacidad de mutar, y mientras mayores son las distancias geográficas que separan un brote epidémico de otro, más significativas son las mutaciones14-17. Cada variante tiene su propio reservorio específico dependiendo del área geográfica14-16. Actualmente sobre 20 hantavirus han sido identificados desde Canadá al cono sur de Sudamérica, entre los cuales se encuentran aquellos relacionados con SCPH: Juquitiba (Brasil), Laguna Negra (Bolivia y Paraguay), Oran, Lechiguanas y Bermejo (norte y centro de Argentina), Andes (sur de Argentina y Chile)15,17.

El virus se replica en el endotelio pulmonar, cardíaco y renal del ratón reservorio. Este no enferma ni desarrolla mecanismos inflamatorios y elimina el virus a través de saliva, orina y heces de por vida. El virus, si bien es lábil frente a la luz ultravioleta, puede permanecer en partículas disecadas, las que en forma de aerosoles son infectantes para otros roedores y el ser humano8 (Figura 1). Los ratones adultos machos son los principales portadores, probablemente por el hecho de agredirse mutuamente y contagiarse además a través de mordidas. El virus permanece en los roedores que sobreviven al invierno y es eliminado durante la primavera, verano y otoño siguientes. Esto puede explicar en parte las variaciones estacionales de los brotes epidémicos de SCPH18. Fenómenos climáticos relacionados con la corriente de "El Niño" se han asociado con mayor densidad de roedores después de inviernos lluviosos19. El riesgo de infección humana no aumenta sólo en relación a la exposición a roedores. Estudios recientes efectuados en la IX región concluyen que la exposición a roedores de los residentes en las comunas donde se han diagnosticado casos de SCPH es mayor del 50%, sin embargo la enfermedad afecta a una minoría. El riesgo de infección se relaciona con la exposición a roedores reservorio que son portadores del virus. Si la población de roedores está compuesta predominantemente por ejemplares juveniles (con menos probabilidades de portar el virus) y hembras no infectadas, la posibilidad de transmisión de la infección al ser humano disminuye. Por el contrario, si en la población de roedores predominan los machos adultos, el riesgo de infección del ser humano, podría aumentar18. En general las actividades que conllevan riesgo de exposición a roedores silvestres son fundamentalmente las labores agrícolas o domésticas, de limpieza y almacenaje en recintos campestres, el trabajo forestal, y actividades recreacionales tales como pesca, caza y excursiones (MINSAL). Sin embargo, no se ha podido esclarecer aún cuales son las situaciones de exposición específicas relacionadas con mayor riesgo de infección humana.

 

Reservorio del Virus Andes en Chile

En Chile, el SCPH es causado por el virus Andes, único hantavirus aislado hasta la fecha en nuestro país17,20. Su reservorio es el Oligorizomys longicaudatus (ratón de cola larga), roedor silvestre color marrón, cuyo cuerpo mide alrededor de 8 cm y su cola alcanza 12 a 15 cm, el cual se distribuye desde la III a la XII Región21. Su habitat principal es la zona cordillerana, pero se ha capturado también en el valle central y zonas costeras21,22. En la novena región las comunas endémicas se encuentran entre los 1.100 y 2.500 m sobre el nivel del mar donde la vegetación predominante es el bosque nativo. La chusquea quila sirve de refugio y su semillación esporádica provee de gran cantidad de alimento a roedores silvestres en el sur de Chile22.

Ratones que cohabitan con el Oligoryzomis L. (Abrothrix olivaceus, Abrothrix longipilis y Phyllotis darwini) pueden infectarse, ser seropositivos, pero probablemente no excretan virus, por no ser el reservorio habitual, sino un huésped casual (derrame a otras especies)21.

SCPHV EN CHILE

Observaciones retrospectivas dan cuenta de que el SCPH ha ocurrido en casos aislados previos al año 1993 tanto en EE.UU. (1959) como en Sudamérica, incluyendo nuestro país23-25. Al 31 de Diciembre del año 2001, 204 casos confirmados serológicamente han ocurrido en Chile. Si bien el reservorio se distribuye desde la III región al sur, los brotes epidémicos comenzaron en el extremo sur y avanzan hacia el norte, afectando actualmente hasta la V Región (MINSAL) (Figura 2). El reservorio puede desaparecer en un área geográfica, para reconolizarla años más tarde, por lo que los brotes no necesariamente se repiten anualmente en una región18.

Los más afectados son varones en edad productiva (promedio 31 años), quienes en su gran mayoría han contraído la enfermedad en la región donde residen (Tabla 1, Figura 3). Las actividades relacionadas con un mayor riesgo de infección son las labores agrícolas en tareas de limpieza o almacenaje en recintos cerrados y en trabajos forestales. Sólo un 8% de los pacientes son turistas, quienes adquirieron la enfermedad en zonas distantes de su residencia habitual tras ocupar cabañas previamente abandonadas, ingresar a bodegas campestres o durante actividades tales como excursiones o esca26,27
(Figura 3).

 

PATOGENIA

Después de la exposición, ocurre un período de incubación difícil de precisar, pero que parece durar entre 2 a 45 días.

En la fase prodrómica ocurre la viremia y los niveles de antígenos son tan elevados como los encontrados en el SIDA y la Hepatitis C. Sin embargo aislar el virus de humanos es extraordinariamente difícil28. La primera vez que se aisló un virus causante del SCPHV en humanos fue en el Instituto de Salud Pública de Santiago, desde el plasma obtenido de un niño durante los pródromos de la enfermedad29.

El virus se replica en el endotelio pulmonar, cardíaco y renal, sin ocasionar destrucción celular. Antígenos virales se encuentran además en células de Küpfer, dendríticas esplénicas, macrófagos alveolares e incluso en el SNC30,31.

A diferencia del roedor, el ser humano genera una intensa reacción inmunológica. De sarrolla anticuerpos (IgA, IgG e IgM) capaces de neutralizar el virus y por otra parte una reacción mediada por linfocitos T, con liberación de citoquinas, monoquinas, factor agregante plaquetario (PAF) y factor de necrosis tumoral (TNF) asociada con la aparición de edema pulmonar agudo y depresión miocárdica32,33.

Durante la fase prodrómica ocurre trombo-citopenia precoz por daño viral directo o secundaria a la alteración del epitelio28. Durante la fase cardiopulmonar ocurre una intensa alteración de la permeabilidad capilar con extravasación de líquido desde el espacio intravascular al extravascular, especialmente al territorio alveolar pulmonar, hipotensión y hemoconcentración30,31,34,35. La presencia de inmunoblastos en frotis sanguíneos predice la aparición de edema pulmonar34.

Histológicamente en el pulmón se observa edema alveolar, con membranas hialinas focales y escasas, infiltrado mononuclear discreto y casi ausencia de polimorfonucleares. El virus se encuentra dentro de las células endoteliales intactas y ocasionalmente en macrófagos en el espacio alveolar30,31. En 50% de los casos se agrega depresión de la función miocárdica en ausencia de necrosis o inflamación, la cual ha sido asociada al TNF 32,35-36.

CUADRO CLINICO DE SCPHV CAUSADO POR EL VIRUS ANDES

La fase prodrómica simula un cuadro gripal (fiebre, mialgias y compromiso del estado general) y se asocia en el 50% a trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor abdominal). Sin embargo, la diarrea, frecuente en EE.UU., ha ocurrido sólo en el 5% de nuestros pacientes. La inyección conjuntival frecuente en la fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR) se encuentra en 18% de los casos por virus Andes. La odinofagia, síntoma sugerente de virosis respiratorias altas ocurre en 9%, pero no se acompaña de exudado faringoamigdaliano. La ausencia de rinitis en el SCPH, facilita el diagnóstico diferencial con virosis respiratorias altas26,27 (Tabla 2).

La fase cardiopulmonar aparece entre el cuarto al séptimo día del inicio de los pródromos y se caracteriza por rápida instalación de disnea, tos seca e hipotensión. El edema pulmonar masivo o el shock cardiogénico pueden llevar a la muerte en 24 a 48 horas en el 50% de los casos9-11,26,27,37 (Tabla 3). En el SCPH norteamericano se describe prolongación del tiempo de tromboplastina parcial (PTT), pero no se describen hemorragias salvo excepciones en donde ha ocurrido coagulación intravascular diseminada (CIVD)9-11. Entre el 30 a 70% de los casos por virus Andes, cursan con trastornos hemorrágicos de magnitud variable, y 6% desarrolla insuficiencia renal que requiere de hemodiálisis transitoria26,27.

LABORATORIO

En la fase cardiopulmonar, el hemograma muestra trombocitopenia < 150.000/mm3, leuco-citosis con desviación izquierda, presencia de linfocitos atípicos (inmunoblastos) y hemocon- centración. El alza de la deshidrogenasa láctica (LDH) es indicador inespecífico de daño pulmonar. La elevación de las enzimas creatinfosfoquinasa (CPK) y transaminasas es frecuente y se atribuye a rabdomiolisis. La hiperbilirrubinemia no es propia del SCPH por virus Andes, y cuando se presenta debe sugerir diagnósticos alternativos, como leptospirosis, colangitis o sepsis de otro origen. Alza de la creatininemia se observa en 30 a 50%. La hiponatremia es frecuente en nuestro medio y no se relaciona con el aporte de soluciones hipotónicas. Alza de la amilasa plasmática en ausencia de pancreatitis clínica fue observada en adultos y niños con SCPH, quienes no habían recibido amantadina ni ribavirina9-11,26,27 (Tabla 4).

La radiografía de tórax inicialmente muestra edema instersticial con líneas de Kerley B abundantes y engrosamiento peribroncovascular (Figura 4). En 24 a 48 horas aparecen imágenes difusas bilaterales de relleno alveolar con o sin broncograma aéreo y en un 10 a 70% se asocian a derrame pleural. La silueta cardíaca es de tamaño normal26,27,37-39 (Figuras 5-7).

Figura 4. Rx Tx: Infiltrado instersticial con líneas de Kerley B abundantes al inicio del edema pulmonar agudo por hantavirus. (Universidad de la Frontera. Servicio de Salud Araucanía Sur).

Figura 5. Rx Tx: Infiltrados de predominio instersticial en las primeras horas del edema pulmonar agudo (EPA) por hantavirus. (Universidad de la Frontera. Servicio de Salud Araucanía Sur).

 

El electrocardiograma (ECG) muestra taqui-cardia sinusal con complejos normales. Puede aparecer transitoriamente bradicardia relativa, ritmo nodal y arritmias supraventriculares. Las arritmias ventriculares (taquicardia y fibrilación ventricular) así como la disociación electromecánica son signos de mal pronóstico26,27,35-37.

Las principales diferencias en el cuadro clínico de la enfermedad por Virus Sin Nombre y virus Andes se resumen en la Tabla 59-11,26,27,37,40,52.

 

DIAGNÓSTICO

Elementos claves en el diagnóstico precoz son: la exposición a roedores o excretas durante los 45 días previos al inicio de los síntomas, caracterizados por fiebre, mialgias con o sin síntomas gastrointentinales. Hemograma con plaquetopenia < 100.000/ mm3, a lo que se puede agregar presencia de inmunoblastos en el frotis de sangre periférica9-11,26,27,37,40,41.

El diagnóstico diferencial en la fase prodo-drómica incluye infección por adenovirus, influenza, otras infecciones virales sistémicas, gastroenteritis aguda y otros procesos gastro-intestinales agudos, fiebre tifoidea, pielonefritis, entre otros41,42 (Figura 8).

En la fase cardiopulmonar el diagnóstico debe plantearse frente a un enfermo febril, con mialgias severas de 2 a máximo 12 días de evolución, que súbitamente se complica con disnea progresiva y tos, con o sin compromiso hemodinámico. La radiografía de tórax en esta etapa muestra edema pulmonar de severidad variable y el hemograma tiene la tríada de plaquetopenia, hemoconcentración y leucocitosis. El diagnóstico diferencial más difícil es con las neumonías bacterianas asociadas a SDRA, neumonías atípicas graves, sepsis de otro origen con SDRA, leptospirosis con SDRA e insuficiencia cardíaca descompensada por infección intercurrente41,42,43 (Figuras 8 y 9).

Figura 6. Rx Tx: EPA severo por hantavirus. (Universidad de la Frontera. Servicio de Salud Araucanía Sur.

Figura 7. RxTx: EPA masivo por hantavirus. (Universidad de la Frontera. Servicio de Salud Araucanía Sur.)

Las neumonías bacterianas tienen generalmente comienzo brusco con escasos pródromos, expectoración purulenta y/o dolor pleural. En las neumonías atípicas la bronquitis es prominente, y es improbable el conjunto de alteraciones hematológicas y enzimáticas, sugerentes de SPCPH41-43. Los casos graves de leptospirosis se acompañan de ictericia (Enfermedad de Weil) e insuficiencia renal rápidamente progresiva. En las sepsis puede haber evidencias de un foco de origen. Radio-lógicamente en el SDRA secundario a sepsis, la secuencia de infiltrados instersticiales con líneas de Kerley abundantes, seguidas de infiltrados de relleno alveolar difusos, característica del SCPH, son infrecuentes.

El SCPH se confirma mediante la medición de anticuerpos anti-hantavirus clase IgM e IgG (ELISA) 29,44, detección de ARN viral utilizando la tecnología de transcriptasa reversa-reacción de polimerasa en cadena o identificación de proteínas virales en tejidos por técnicas de inmunohistoquímica29.

TRATAMIENTO

No existe aún un arma terapéutica farmaco-lógica específica y el tratamiento es de sostén. En enfermedad no confirmada, sin edema pulmonar, se debe mantener en observación al paciente, controlar: hemograma, saturación de O2 y radiografía de tórax. En el momento en que aparecen inmunoblastos o plaquetopenia en el hemograma, el enfermo debe trasladarse a un centro que cuente con Unidad de Cuidados Intensivos, debido a que estos hallazgos predicen la aparición de edema pulmonar agudo. Los pacientes que consultan con dificultad respiratoria e infiltrados instersticiales en la radiografía de tórax deben ser trasladados de inmediato, puesto que la agravación del edema pulmonar suele ocurrir en menos de 24 horas. Se debe administrar oxígeno manteniendo una PaO2 > 60 mmHg o, saturación de la hemoglobina con O2 de 90%. Hay que evitar en lo posible el aporte de volumen parenteral, debido a que los fluidos cristaloides o coloides contribuyen a aumentar la severidad del edema pulmonar. En casos de hipotensión, es preferible el uso precoz de drogas vasoactivas tales como la dobutamina o dopamina, asociadas en casos necesarios a noradrenalina o adrenalina9,27,35,36.

Aquellos pacientes que desarrollan una insuficiencia respiratoria severa deben ser conectados a ventilación mecánica (VM) invasiva, con técnicas de VM protectora. Dado que los pacientes con SCPH suelen cursar con acidosis láctica severa, está contraindicada la hipercap-nia permisiva. El uso de sedantes y relajantes musculares es perentorio, prefiriéndose usar fármacos menos hipotensores o taquicardizantes (TraqueumMR y LorazepamMR) en infusión continua. Idealmente todos los pacientes graves deben monitorizarse con catéter de Swan Ganz. Aquellos que desarrollan shock cardiogénico cursan con presiones de capilar pulmonar normales o bajas, índices de resistencia vascular sistémica elevados e índice cardíaco normal o bajo, a diferencia del shock séptico9,27,35,36. El único recurso que ha demostrado ser útil en el shock cardiogénico por hantavirus refractario a drogas vasoactivas, es la técnica de circulación y oxigenación extracorpórea36. En Nuevo México se ha utilizado circulación extracor-pórea en 26 pacientes con SCPH, logrando un 70% de sobrevida al alta en el último tiempo (M Crowley, comunicación personal). Los pacientes que desarrollan una falla renal importante requieren hemodiálisis o hemodiafiltración, dependiendo de su condición hemodinámi-ca26,27.

Debido a que el diagnóstico diferencial con neumonías de la comunidad es difícil, debe administrarse antibióticos a todos los pacientes hasta confirmar el diagnóstico. De preferencia usar la asociación de Cefalosporinas de 3ra generación, Macrólidos ± Cloxacilina.

Se ha usado corticoides endovenosos durante la fase cardiopulmonar en varios centros del país. Sin embargo, no existe todavía experiencia controlada acerca de su utilidad26,27.

La rivabirina es eficaz in vitro contra los hantavirus. In vivo en el SCPH no ha demostrado ser útil y no está exenta de reacciones adversas como anemia que requiere de transfusiones y pancreatitis45. Es probable que la ribavirina no tenga tiempo de actuar si se administra una vez desencadenada la fase cardiopulmonar, en donde predominan los mecanismos inmunológicos.

La administración de anticuerpos neutra-lizantes obtenidos desde suero de convalecientes o anticuerpos monoclonales es una medida terapéutica prometedora que se encuentra en evaluación.

En los casos de evolución favorable, la viremia declina rápidamente una vez desaparecida la fiebre28. El paciente que sobrevive las primeras 48 horas de la fase cardiopul-monar, generalmente se recupera rápidamente, a menos que ocurran complicaciones derivadas del tratamiento o infecciosas. La condición respiratoria y hemodinámica se estabiliza en 48 horas y se normaliza durante la primera semana. La radiografía de tórax se limpia generalmente entre los 4 a 7 días a la par con la corrección de los exámenes de laboratorio. La fase de recuperación cursa con poliuria (5-15 días). Puede haber disnea, fatigabilidad, obstrucción vía aérea periférica, trastornos congnitivos e hipoacusia sensorioneural hasta meses después, pero la recuperación plena es la regla9-11,26,27,37,40,46.

Por otra parte, son factores de mal pronóstico y asociados con 100% de mortalidad, una PaO2/FiO2 < 50 mm Hg, presencia de shock cardiogénico con IC < 2,5 L/min/m2, lactato en sangre > 4,0 mmol/L, aparición de taquicardia o fibrilación ventricular y disociación electromecánica9-11,26,27,35,36. Hemorragias severas ocurrieron en el 72% de los fallecidos en nuestro medio26,27.

MEDIDAS DE PREVENCIÓN

Evitar que el reservorio ingrese al hábitat del hombre

La población de mayor riesgo es la rural. El contagio peridoméstico o laboral ocurre por la exposición a roedores en las inmediaciones de la casa y/o lugar de trabajo26,27,47,48. Se recomienda una buena disposición de basuras, ventilar adecuadamente edificaciones campestres y cerrar las vías de acceso de los roedores a las viviendas e impedirles la construcción de madrigueras (MINSAL).

Tomar medidas preventivas al acceder al hábitat del reservorio

El grupo de riesgo incluye excursionistas, pescadores o cazadores. Se recomienda no utilizar cabañas abandonadas, eliminar las basuras en recipientes herméticos, acampar en sitios soleados, abiertos y limpios. Entrar a edificaciones cerradas con mascarilla y guantes, ventilar, rociar con agua clorada evitando levantar polvo y posteriormente limpiar. No tomar excretas o ratones sin guantes y eliminarlos por incineración o enterrarlos en profundidad (MINSAL).

Prevención nosocomial

Ninguna variante de hantavirus euroasiática ni norteamericana se transmite de persona a persona. En Argentina se comunicó la posibilidad de contagio persona a persona del virus Andes49. En nuestro país han ocurrido 11 conglomerados familiares y en algunas situaciones no se ha podido esclarecer la fuente de contagio (MINSAL). Estudios de seroprevalencia en personal de salud en contacto directo con casos índices durante la fase cardiopulmonar efectuados en Coyhaique y en la IX Región no sugieren esta forma de transmisión50,51. Se recomienda hospitalizar al paciente en habitación individual (aislamiento de gotitas), durante la atención directa se recomienda utilizar mascarillas gruesas, protección ocular, guantes, delantal y pechera. En el laboratorio: usar mascarilla, protección ocular y manipular tubos con fluidos, usando una gasa al abrirlos (MINSAL).

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a Jaime Cortés y a Patricia Miranda su colaboración técnica en la elaboración del manuscrito.

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