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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.29  supl.1 Santiago set. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182012000500003 

Rev Chilena Infectol 2012; 29 (Supl 1): 19-22

SUPLEMENTO

 

Profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci en niños y adultos sometidos a trasplante de órganos sólidos y de precursores hematopoyéticos

Prophylaxis against Pneumocystis pneumonia in pediatric and adult patients undergoing solid organ or hematopoietic stem cells transplantation

 

M. Pilar Gambra y Teresa Bidart

Unidad de Infectología, Hospital Barros Luco Trudeau, Santiago. Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago (MPG).
Unidad de Infectología Clínica Santa María, Santiago (TB).

Correspondencia a:


Pneumocystis jiroveci is an important pathogen in patients undergoing SOT and HSCT. Universal prophylaxis is recommended for all adults and children with SOT and HSCT, considering that its use significantly reduces the occurrence and mortality associated with pneumonia by this agent. The drug of choice is cotrimoxazole (A1) three times a week, low-dose scheme, that has proved equally effective and better tolerated than the daily regimen and/or at high doses. Prophylaxis starts 7 to 14 days post transplant in SOT recipients and post-implant in HSCT, with an average duration of 6 months except in liver and lung transplant as in HSCT with significant degree of immunosuppression, that lasts for 1 year. Alternatives for prophylaxis are dapsone (B2), aerosolized pentamidine (B2) and atovaquone (C2).

Key words: Pneumocystis jiroveci, Pneumocystis pneumonia, prophylaxis, sulpha-trimethoprim, dapsone, pentamidine, transplant, solid organ transplantation, hematopoietic stem cells transplantation.


Resumen

Pneumocystis jiroveci es un patógeno importante en pacientes sometidos a TOS y TPH. Se recomienda proilaxis universal a todos los pacientes adultos y niños sometidos a TOS o TPH porque su uso reduce signiicati-vamente la ocurrencia y mortalidad asociada a neumonía por este agente. El medicamento de elección es cotrimoxa-zol (A1) tres veces por semana, en dosis bajas, esquema que ha demostrado igual eicacia y mejor tolerancia que el esquema diario y/o con dosis altas. La proilaxis se inicia 7 a 14 días post trasplante en TOS y posterior al implante en TPH, con una duración promedio de 6 meses salvo en trasplante de hígado y pulmón en que se prolonga por 1 año, al igual que en TPH con grado importante de inmunosupresión. Son alternativas de profilaxis dapsona (B2), pentamidina aerosolizada (B2) y atavacuona (C2).

Palabras clave: Pneumocystis jiroveci, neumonía por Pneumocystis, profilaxis, cotrimoxazol, dapsona, penta-midina, trasplante, trasplante de órganos sólidos, trasplante de precursores hematopoyéticos.


Introducción

Pneumocystis jiroveci es un patógeno importante en pacientes sometidos a trasplante de órganos sólidos (TOS) y trasplante de precursores hemato-poyéticos (TPH). La enfermedad resulta de reactivación de una infección latente y de su adquisición a través de fuentes medio-ambientales. Al igual que en el resto de los agentes infecciosos que afectan a los pacientes inmunocomprometidos, el riesgo de enfermedad depende de la intensidad y duración del compromiso del sistema inmune así como de la condición médica subyacente. La proilaxis con cotrimoxazol ha generado una importante disminución de incidencia de enfermedad por P. jiroveci, Toxoplasma gondii, Isospora belli, Nocardia asteroides, Listeria monocytogenes, infecciones urinarias, infecciones respiratorias e infecciones digestivas. Lamentablemente su uso va apareado a problemas de tolerancia y toxicidad.

Epidemiología

Trasplante de órganos sólidos

Las cifras de incidencia varían en la literatura cientíica para cada órgano trasplantado. En términos generales, es mayor en trasplante de corazón y corazón-pulmón y menor en el trasplante renal. Al mismo tiempo, la incidencia es claramente menor en pacientes que reciben quimioproilaxis (QP) apropiada.

Una cohorte retrospectiva identificó 25 casos de enfermedad por P. jiroveci en 1.299 pacientes sometidos a TOS. A pesar de que la proilaxis no fue uniforme en tiempo ni en dosis, la mayoría de los pacientes la recibió. La mayor incidencia fue observada en trasplante de corazón y corazón-pulmón (5-22 /1.000 personas año), seguida por trasplante de hígado (10/1.000 personas año) y la menor incidencia se observó en trasplante renal (0,8/1.000 personas año)1.

En otra cohorte retrospectiva, de 1.192 pacientes sometidos a trasplantes renales sin proilaxis, la incidencia de neumonía por P. jiroveci varió de 0,6 a 14,3% dependiendo del protocolo inmunosupresor2. Esta cifra en pacientes con QP disminuyó a 0,4% en una cohorte retrospectiva reciente3.

Trasplante de precursores hematopoyéticos

La incidencia de neumonía por P. jiroveci en TPH alogénico fue de 5 a 16% antes de la proilaxis. Esta cifra se redujo a 2,5% con QP4,5. Hasta el momento no hay datos de su incidencia en TPH autólogo.

Factores de riesgo

Trasplante de órganos sólidos

Los factores de riesgo para la infección por P. jiroveci en TOS son el uso de FK506, tacrolimus/sirolimus, neuril/micofenolato, mayor edad, donación expandida, infección concomitante por CMV y rechazo1.

Trasplante de precursores hematopoyéticos

Se han descrito como factores de riesgo en TPH la terapia inmunosupresora persistente, EICH, rechazo, recuento de CD4 < 200/mm3 6, recaída de patología oncológica y discontinuación precoz de QP4.

Estrategias de profilaxis

Green y cols.7, muestran en un meta-análisis que la QP con cotrimoxazol en pacientes con TOS, TPH autólogo y cáncer hematológico reduce la ocurrencia de P. jiroveci en 91% (RR 0,09 IC 95% 0,02-0,32) así como también la mortalidad asociada a neumonía por este patógeno. No se logró demostrar disminución de la mortalidad por todas las causas y se estimó que el número de pacientes necesario de tratar para evitar un caso de neumonía por P. jiroveci es de 15. Sólo 3,1% de los adultos y ningún niño requirió discontinuación de profilaxis7,8. Con este estudio quedó establecida la utilidad de la QP con cotrimoxazol y se refuerza el conocimiento empírico hasta ahora existente.

Trasplante de órganos sólidos

Se han utilizado diferentes esquemas de dosiicación con cotrimoxazol en QP de TOS. Dosis alta (160/800 mg/ díatrimetoprim/sulfametoxazol, respectivamente- en régimen diario, en adultos) vs dosis baja (80/400 mg/día en régimen diario, en adultos). Los datos muestran que no existe diferencia entre ambos regímenes. La incidencia en pacientes con dosis altas/bajas de proilaxis fue 0% (0/181) y 1% (1/105; rango 0-2%) respectivamente, por lo que se recomiendan dosis bajas, considerando su menor costo y una mayor tolerabilidad9. Se ha evaluado además la aplicación de esquema diario vs tres veces por semana, con resultados de eicacia semejante tanto para TOS como TPH7.

La incidencia de neumonía por P. jiroveci en TOS es ocho veces más frecuente durante el primer año post trasplante que en años subsecuentes, lo que no es aplicable en trasplante de pulmón, donde no se observa esta disminución, sugiriendo que en trasplante pulmonar podría ser necesario prolongar la proilaxis por más de un año1.

Trasplante de precursores hematopoyéticos

En pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA), un estudio retrospectivo analizó la QP con cotrimoxazol indicado tres días consecutivos por semana, siendo tan efectivo como el uso de cotrimoxazol diario10. En niños con LLA, no se reportó caso alguno de infección por P. jiroveci, con un esquema proiláctico de cotrimoxazol indicado dos días consecutivos por semana11,12.

Alternativas de quimioprofilaxis

Hasta 40% de los pacientes adultos sometidos a trasplantes que utilizan QP con cotrimoxazol experimentan reacciones adversas. En estos pacientes se ha analizado y probado otros fármacos alternativos con sabida actividad contra P. jiroveci como dapsona, pentamidina en aerosol y atovacuona.

Dapsona es un potente inhibidor de la síntesis de ácido fólico y desde 1980 se ha comunicado su utilidad en prevenir enfermedad por P. jiroveci, tanto en pacientes infectados por VIH como en aquellos sometidos a trasplantes; sin embargo, 4 a 13% de los pacientes con proilaxis con dapsona (100 mg/día) experimentan meta-hemoglobinemia y/o anemia hemolítica. Por otra parte, la intolerancia a cotrimoxazol puede predecir la intolerancia a dapsona. Es posible que los pacientes que experimentan estos eventos adversos tengan una predisposición individual y déicit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El metabolismo de dapsona, sirolimus y tacrolimus ocurre en la misma isoenzima del citocromo P-450 (CYP3A4) lo que puede aumentar la incidencia de efectos adversos en pacientes expuestos a estos inmuno-supresores13. Un estudio caso control mostró un riesgo 18 veces mayor de desarrollar neumonía por P. jiroveci en TPH alogénico cuando se realiza proilaxis con dapsona vs cotrimoxazol83. Existe escasa publicación acerca del uso de dapsona en niños. Un estudio en niños con LLA y linfoma mostró inferioridad signiicativa del esquema comparado con cotrimoxazol15.

Atovaquona afecta el transporte de electrones en la mitocondria. Los efectos colaterales más comunes son exantema, cefalea, náuseas, diarrea y alteración de las pruebas de función hepática. Generalmente, estos efectos son leves y no requieren discontinuación del fármaco. Tiene actividad contra P. jiroveci y T. gondii, pero no tiene actividad antibacteriana16. La dosis más efectiva es 1.500 mg/día y sus concentraciones plasmáticas se optimizan si se administra con comidas grasas. En un estudio prospectivo de 25 trasplantes renales, 14 trasplantes hepáticos y 5 trasplantes cardíacos, de receptores intolerantes a cotrimoxazol, los pacientes recibieron proilaxis con atovaquona 1.000 mg/día y ofloxacina 400 mg/día durante seis meses; 39 pacientes completaron la terapia sin complicaciones y no se documentó infecciones por P. jiroveci. De los cinco pacientes que discontinuaron la proilaxis antes de los seis meses, dos presentaron intolerancia gástrica y tres receptores de trasplante hepático desarrollaron enfermedad por P. jiroveci16. En un estudio prospectivo, controlado y randomizado, en pacientes sometidos a TPH que recibieron atovacuona 1.500 mg/día con 400 mg de ofloxacina comparado con cotrimoxazol en altas dosis, no se reportó caso alguno de infección por P. jiroveci17. En TPH, un pequeño estudio randomizado prospectivo mostró mejor peril de tolerabilidad con atovacuona en estos pacientes17,18.

Pentamidina aerosolizada o iv en dosis de 300 mg cada 3-4 semanas ha sido reportada en pequeñas series de pacientes que recibieron trasplantes. Fishman mostró que al menos 10% de los pacientes sometidos a TOS presentaron enfermedad por P. jiroveci, lo que hace de éste un medicamento poco eicaz. En general, las neumocistosis se han producido en pacientes con falta de dos o más dosis consecutivas, infección concomitante por CMV, quimioterapia post-trasplante de desordenes linfoproliferativos, uso de globulina anti-linfocitaria y dosis altas de corticoesteroides por rechazo. Las reacciones adversas han sido hipoglicemia, hiperglicemia, tos y broncoespasmo, estas últimas reversibles con terapia broncodilatadora. Al igual que con atovaquona, la administración de pentamidina requiere la co-administración de proilaxis antibacteriana16.

La Tabla 2.a muestra los medicamentos y dosis utilizadas en proilaxis de P. jiroveci en pacientes sometidos a TOS o TPH.


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Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Correspondencia a:pilargambra@yahoo.es tbidart@hotmail.com