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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.29 no.4 Santiago ago. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182012000400008 

Rev Chilena Infectol 2012; 29 (4): 412-419

ARTÍCULO ORIGINAL
VIH/SIDA

 

Seguimiento fármaco-terapéutico en pacientes ambulatorios con tratamiento anti-retroviral

Pharmaceutical follow up of antirretroviral treatment in outpatients

 

Yanneth Moya, Fernando Bernal, Eliana Rojas y Elizabeth Barthel

Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile. Facultad de Farmacia. Departamento de Ciencias Farmacéuticas (YM, FB).
Hospital Carlos Van Buren, Valparaíso, Chile (ER, EB).

Correspondencia a:


Adherence to antiretroviral therapy is key contributor to decreasesing morbidity and mortality from HIV/ AIDS infection. However, it is affected by treatment-related factors including the multiple adverse reactions and interactions arising from chronic polypharmacy. In order to determine drug-related problems, 66 outpatients from Hospital Carlos Van Buren on antiretroviral therapy were monitored. 100 % had medication-related problems and 46.1% of those problems were related to the safety of the therapy. Hypertriglyceridemia associated to the combined use of both nucleoside reverse transcriptase inhibitor and a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor was the most frequent adverse reaction. Results show that pharmacological monitoring of patients on antiretroviral treatment is necessary for the early identification of drug-related problems and for the proposal of alternatives that promote therapeutic safety and efficacy.

Key words: Pharmaceutical care, pharmacist-managed, HIV medication.


Resumen

La adherencia al tratamiento anti-retroviral es un pilar fundamental en la reducción de la morbi-mortalidad de la infección por VIH/SIDA. Sin embargo, se ve dificultada por ser un tratamiento que involucra numerosos medicamentos administrados de forma crónica, con posibilidad de presentar reacciones adversas y/o interacciones. Se realizó un seguimiento farmacoterapéutico a 66 pacientes ambulatorios con tratamiento anti-retroviral del Hospital Carlos Van Buren. El 100% de los pacientes presentó problemas relacionados con medicamentos, afectando en 46,1% a la seguridad de la terapia. La reacción adversa más frecuente fue hipertrigliceridemia, principalmente asociada al uso de dos inhibidores nucleosídico de la transcriptasa reversa con un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa reversa. Los resultados permiten concluir que la monitorización farmacológica de pacientes con tratamiento anti-retroviral identifica en forma precoz los problemas relacionados con medicamentos, favoreciendo la seguridad y eficacia de la terapia propuesta.

Palabras clave: Seguimiento farmacoterapéutico, tratamiento antirretroviral.


Introducción

La terapia anti-retroviral (TARV) ha contribuido a controlar el desarrollo de la enfermedad por VIH/SIDA y mejorar la calidad de vida de los individuos infectados, reduciendo su morbilidad y mortalidad1,2,3. Sin embargo, su eficacia terapéutica depende de la obtención de una adecuada adherencia al tratamiento prescrito4; la no adherencia favorece la posibilidad de desarrollo de subtipos de virus resistentes a los fármacos anti-retrovirales5. Entre los factores que influyen en la falta de adherencia se consideran los relacionados al paciente (edad, escolaridad, factores psicológicos y socioeconómicos), a la medicación (esquemas de dosificación, efectos adversos del TARV y polifarmacia prescrita), y al grado de conocimiento de la enfermedad y del tratamien-to4,6-8. Existe evidencia que señala a los efectos adversos causados por los anti-retrovirales como la principal causa de falta de adherencia al tratamiento6,9.

Se ha señalado que 96% de los pacientes que reciben TARV presentan -al menos- un medicamento que podría generar problemas de toxicidad o inefectividad de la terapia10. La identificación, prevención y manejo de las reacciones adversas se considera un aspecto de importancia en la obtención de los objetivos terapéuticos11,12.

En Chile existen 21 fármacos anti-retrovirales para el tratamiento de la infección por VIH/SIDA13, que, según su mecanismo de acción, se clasifican en inhibidores nucleosídicos de la enzima transcriptasa reversa (INTR), inhibidores de la enzima transcriptasa reversa no nucleósidos (INNTR), inhibidores de la enzima proteasa (IP), inhibidores de la enzima integrasa (II) e inhibidores de la entrada, que incluye tanto a los bloqueadores del co-receptor CCR5 como a los bloqueadores de la fusión VIH-CD4. Los IP son quienes presentan un mayor número de efectos adversos severos14. Las reacciones adversas frecuentemente observadas durante las primeras semanas o meses de tratamiento incluyen reacciones hematológicas, dérmicas, gastrointestinales, toxicidad hepática, y alteraciones del sistema nervioso central; mientras que en las reacciones tardías incluyen alteraciones en sistema nervioso periférico y alteraciones metabólicas -trastornos en perfil lipídico, desarrollo de intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, redistribución del tejido graso, aparición de osteopenia y osteoporosis, entre otras14,15.

Estos antecedentes fundamentan la necesidad de realizar un seguimiento fármaco-terapéutico ambulatorio en pacientes que reciban TARV, de manera de detectar precozmente los problemas farmacológicos surgidos del tratamiento, permitiendo caracterizarlos y manejarlos adecuadamente para optimizar su terapia farmacológica.

Pacientes y Métodos

El seguimiento fármaco-terapéutico a pacientes en TARV se realizó en la Policlínica de Inmunología del Hospital Carlos Van Buren de Valparaíso (HCVB) durante 125 días (enero- mayo 2010). El protocolo utilizado fue previamente aprobado por el Comité de Ética del HCVB.

Se incluyeron pacientes de ambos géneros, mayores de 18 años, en TARV, con controles clínicos periódicos, y que aceptaron participar en este estudio. Los criterios de exclusión fueron: embarazo, deseo de abandonar el seguimiento fármaco-terapéutico y la no asistencia a controles médicos.

El seguimiento farmacológico consistió en la determinación de parámetros clínicos periódicos que permitieran evaluar la eficacia y eventual toxicidad de la TARV prescrita. Se determinaron los problemas relacionados con la medicación (PRM) y se clasificaron en necesidad, efectividad, seguridad (toxicidad) o adherencia16.

La detección de toxicidad (PRM de seguridad) ocasionada por los anti-retrovirales, se realizó mediante los parámetros establecidos en la Guía Clínica vigente14. Se registró en forma periódica los valores de los parámetros clínicos y, ante la sospecha de una reacción adversa, se evaluó la causalidad mediante el Algoritmo de Naranjo17,18 (Tabla 1) clasificándose como: definitiva, probable o posible. Posteriormente se determinó el grado de toxicidad, de acuerdo a lo establecido en la Guía Clínica para el Manejo de Pacientes con VIH/SIDA14 (Tabla 2).




Los valores de los parámetros clínicos se analizaron utilizando el programa Stata 9.0, determinándose sus medianas y observando las correlaciones parciales entre la variable dependiente y la variable independiente mediante la operación pcorr.

Resultados

Sesenta y siete pacientes cumplieron con los criterios de inclusión previamente establecidos (correspondiendo a 59,3% de los pacientes con control periódico en la Policlínica de Inmunología del HCVB). Sólo un paciente abandonó el seguimiento por no presentar registro de retiro de medicamentos en un período mayor a los seis meses. La caracterización demográfica y clínica de los pacientes se incluye en la Tabla 3 y Tabla 4, respectivamente.




Todos los pacientes estudiados presentaron algún problema de farmacoterapia durante el estudio; 31 de ellos (47%) presentaron un PRM, 14 (21,2%) presentaron dos PRM, 8 (12,1%) presentaron tres PRM y los 13 restante presentaron 4 PRM.

En la monitorización fármaco-terapéutica de los TARV de los pacientes seleccionados, se detectaron 99 problemas de terapéutica. Estos problemas en 49,5% de los casos (n = 49) involucraron reacciones adversas (PRM de toxicidad), en 41,4% (n = 41) estuvieron relacionados con la necesidad de incorporar algún fármaco para mejorar su adherencia farmacológica o manejo de sus efectos laterales (PRM de necesidad) y 9,1 % (n = 9) debido a la falta de adherencia parcial a la terapia por parte del paciente (PRM de efectividad).

De los 41 PRM de necesidad, el 65,9% se generó por la falta de un hipolipemiante en el tratamiento prescrito; 21,9% requirió un protector de la mucosa gástrica; a 9,8% requirió la administración de ácido fólinico para complementar el tratamiento de la anemia; y a 2,4% necesitó reemplazar cotrimoxazol por dapsona, debido a antecedentes de exantema alérgico.

En relación a los PRM de toxicidad, se aplicó el Algoritmo de Naranjo a las 49 situaciones posibles de ser consideradas como reacciones adversas; 85% se clasificó "probable" y el 15% restante como "posible" (Tabla 5).


Se observó que el aumento del nivel de triglicéridos varió según el esquema TARV elegido, siendo mayor con el esquema basado en 2 INTR + 1 IP (con un valor mediana de 301,5 mg/dL); para el esquema 2 INTR + 1 INNTR se determinó un valor de 278,0 mg/dL. También se observó una diferencia en los niveles de colesterol total (231 mg/ dL vs 200 mg/dL), y colesterol LDL (122,5 mg/dL v/s 102,0 mg/dL) obtenidos entre ambos tratamientos. En la Tabla 6 se observa un resumen de las reacciones adversas detectadas, mencionándose el porcentaje de aumento de los parámetro evaluados por sobre su valor mediana.


Cabe destacar que 38 pacientes (58%) debieron abandonar el tratamiento original, debido principalmente a toxicidad por fármacos (Figura 1). La TARV mas prescrita (59%) fue la asociación de los INTR más INNTR, seguido por prescripción en 33% de los pacientes, de la asociación de los INTR más IP (Figura 2).




En relación a los nueve casos de PRM de efectividad, éstos se atribuyeron a una falta de adherencia parcial al tratamiento por un período superior a 15 días.

Además, durante el desarrollo del seguimiento fármaco-terapéutico se detectaron 34 potenciales interacciones farmacológicas (Tabla 7), la mayoría de las cuales eran de tipo farmacocinético, es decir afectarían las concentraciones plasmáticas de algunos de los fármacos involucrados.


Finalmente, se determinó que existe una relación entre el número de PRM detectados con el número de medicamentos prescritos, siendo determinante para la presentación de PRM que el paciente consuma más de 6 fármacos en forma concomitante (Tabla 8).


Discusión

En la caracterización de los pacientes en etapa SIDA se observó una alta tasa en el rango etáreo comprendido entre los 30 y 39 años, y con predominio del género masculino (89,2%), concordando con lo encontrado en la literatura médica15,19.

El 58% de los abandonos de tratamiento informados se debió a la toxicidad de fármacos, valor que presenta diferencia significativa con el informado en la Cohorte Chilena de SIDA del año 2007, lo que podría atribuirse en gran medida a una inadecuada administración de los medicamentos, que acentuarían la aparición de reacciones adversas y, por ende, de incumplimiento15,21.

En el análisis de la relación entre factores dependientes del paciente con los PRM detectados, sólo el número de fármacos utilizados presentó una asociación con significancia estadística, generalmente, aumentando la toxicidad de la terapia prescrita (reacciones adversas e interacciones). Esto se debería a que la mayor prescripción de fármacos aumenta la complejidad de la posología, aumentando a la vez la posibilidad de interacciones farmacológicas. De esta manera se hace necesario enfatizar la monitorización de los parámetros clínicos, especialmente, en pacientes con más de seis fármacos concomitantes (po-lifarmacia) de forma de detectar y tratar oportunamente los PRMs que se generen aumentando la eficacia, seguridad y adherencia del TARV22,23.

La reacción adversa más común fue la hipertriglice-ridemia (55,5%). Esto concuerda con estudios que han informado que la incidencia de hipertrigliceridemia oscila entre 5 y 90%, dejando establecido que existen factores inmunológicos, virológicos y características propias de los pacientes, que inciden en la aparición de estas alteraciones. 24,25,26,27, 28,29. En este mismo sentido, la Cohorte Chilena de SIDA ha informado que 3,2% de las causas de cambio o suspensión del tratamiento por toxicidad se debe a hipertrigliceridemia grave (grado 3 a 4)15.

En cuanto a las alteraciones en el perfil hepático, 16,6% de los pacientes con tratamiento de atazanavir estudiados desarrolló hiperbilirrubinemia (Tabla 6), alteración que ha sido informada como toxicidad intrínseca frecuente para este anti-retroviral30,31. Además se observó aumento en los niveles de transaminasas producto del uso de efavirenz, que alcanzó grado 1 y 2 en nuestros pacientes. Sin embargo, es importante mencionar que existen informaciones sobre hepatotoxicidad grado 3 ó 4 asociada a este medicamento por lo que la monitorización de estos parámetros permitirá su detección precoz y la retirada del medicamento sospechoso de toxicidad10,32,33.

De las alteraciones en el hemograma, es posible observar que 6% desarrolló una anemia leve; estos pacientes recibieron medicación concomitante con cotrimoxazol y la combinación zidovudina con lamivudina, concordando con lo publicado al señalar que la anemia es más frecuente en pacientes con tratamientos concomitantes de fármacos antagonistas de folatos y sulfonamidas, principalmente debido a la potenciación del efecto mielosupresor de cotrimoxazol34,35.

Los problemas de efectividad determinados, correspondieron en 100% a la falta de adherencia parcial a la TARV prescrita.

Los PRMs detectados generaron acciones farmacéuticas, que fueron aceptadas en 100% (ya fuese por parte del equipo médico o de los pacientes afectados). Estas acciones abarcaron monitorización (de cargas virales, función renal, hemograma o perfil hepático), sugerencia de incorporación de fármacos (gemfibrozilo, ácido folínico, loperamida o loratadina), elaboración de cronograma de administración de medicamentos (evitando la administración simultánea de fármacos potencialmente interactuantes, o de manera de favorecer la absorción del fármaco) y reforzar los conocimientos de la enfermedad y/o tratamiento a manera de fomentar la adherencia a la TARV. Se registró una eficacia de 94,4% en las acciones farmacéuticas realizadas, las que fueron evaluadas mediante la normalización de los parámetros clínicos previamente definidos. Cabe mencionar que en el caso de las acciones de tipo consejería y/o educativas no fue posible su evaluación debido a que son procesos que involucran cambios de hábitos de vida y/o comportamientos de riesgo que son difícil de modificar en el corto plazo.

En cuanto a las interacciones detectadas es necesario mencionar que algunos estudios les asignan una gran importancia debido a que reportan una alta prevalencia de ellas, como también por la gravedad que revisten10,11,36,37. En este estudio la mayoría de las interacciones observadas presentaron una recomendación de monitorizar; sin embargo, queda pendiente la determinación plasmática de los niveles de fármacos interactuantes. Otro aspecto del manejo farmacológico de este grupo de pacientes no abordados en el presente trabajo se refiere a determinar el consumo concomitante de suplementos nutricionales (especialmente sales de calcio), hierbas (tales como hierba de San Juan) y medicamentos de origen natural, que podrían afectar la farmacocinética de la TARV, y por ende su eficacia.

En suma, el uso de herramientas como el Algoritmo de Naranjo (para definir grado de relación causal de la alteración observada con la terapia farmacológica prescrita), asociada al análisis del nivel de toxicidad, permitió detectar en forma precoz los problemas asociados

a la farmacoterapia de los pacientes. Estos problemas se relacionaron principalmente con la presentación de toxicidad intrínseca de los fármacos como también a las producidas por interacciones (principalmente de tipo farmacocinéticos), y su tratamiento oportuno se tradujo en un beneficio directo al paciente. Sin embargo, la determinación analítica de estas interacciones (a través de niveles plasmáticos de fármacos) como la aparición de otras interacciones queda pendiente a ser evaluado por futuros trabajos prospectivos.

 

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Conflictos de interés: No tiene. Financiamiento: No tiene.

Recibido: 15 de julio de 2011 Aceptado: 4 de julio de 2012

Correspondencia a: Yanneth Moya Olave yanneth.moya@uv.cl