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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.29 no.3 Santiago jun. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182012000300013 

Rev Chilena Infectol 2012; 29 (3): 329-334

EXPERIENCIA CLÍNICA

 

Cáncer, neutropenia febril e imágenes pulmonares: Hallazgos en el lavado broncoalveolar en niños

Cancer, febrile neutropenia and pulmonary images: Findings in bronchoalveolar lavage in children

 

Carmen L. Avilés, Pamela Silva, Marcela Zubleta, Ana M. Álvarez, Ana Becker, Carmen Salgado, M. Elena Santolaya, Santiago Topelberg, Juan Tordecilla, Mónica Varas, Milena Villarroel y Tamara Viviani en representación del Comité de Infectologfa del PINDA. Ministerio de Salud de Chile

Hospital San Borja Arriarán, Santiago (CLA, PS).
Hospital Exequiel González Cortés, Santiago (MZ, CS).
Hospital San Juan de Dios, Santiago (AMA, MV).
Hospital Sótero Del Río, Santiago (AB, TV).
Hospital Luis Calvo Mackenna, Santiago (MES, MV).
Hospital Roberto del Río, Santiago (ST, JT).

Dirección para correspondencia


Introduction: Lung infections are a serious complication in children with cancer. Bronchoalveolar lavage (BAL) has been demonstrated to be an effective procedure for achieving etiologic diagnosis. Method: We did a retrospective analysis of BAL data performed between November 2005 and October 2008 in children with cancer, severe neutropenia and lung infiltrates for assessing its performance, clinical utility and safety. Thirty-seven BAL were evaluated in 35 patients. Results: Focal infiltrates were demonstrated in imaging studies associated with 19/37 BAL; in 8 an infectious agent was found. Interstitial pattern was observed in 15/37, in which there were 4 positive studies, proving a higher microbiological performance in BAL associated with focal lesions. BAL yielded significant microbiological findings in 32.4% (12/37). Sixteen microorganisms were identified in the study: bacteria in 8 cases, Mycobacterium tuberculosis (n: 2), Pseudomonas aeruginosa (n: 2), Acinetobacter baumannii (n: 1), A. Iwoffii (n: 1), group viridans Streptococcus (n: 1), Mycoplasma pneumoniae (n: 1); viruses in 3 cases, metapneumovirus (n: 2) cytomegalovirus (n: 1) and fungal infection in 5 cases, Pneumocystis jiroveci (n: 2) Aspergillus fumigatus (n: 1), Aspergillus niger (n: 1), Candida albicans (n: 1). Therapeutic adjustments were done in 6/37 episodes (16.2%). Conclusion: BAL has a significant role in the evaluation of pulmonary infiltrates in pediatric oncological patients, requiring a prompt and safe diagnosis, which is crucial for the survival with minimal morbidity. Our results suggest that BAL by fiberbronchoscopy should be considered as an initial diagnostic tool in these patients.

Key words: Bronchoalveolar lavage, children, cancer, lung infections, febrile neutropenia.


Resumen

Las infecciones pulmonares en niños con cáncer son una complicación grave. El lavado broncoalveolar (LBA) es un procedimiento efectivo para llegar a un diagnóstico etiológico. Se analizaron los resultados de LBA realizados entre noviembre de 2005 y octubre de 2008, en niños con cáncer y neutropenia grave e infiltrados pulmonares para conocer su rendimiento, utilidad clínica y seguridad. Se evaluaron 37 LBA en 35 pacientes. En 19/37 casos los infiltrados radiológicos fueron focales, en 8 se encontró etiología por LBA. En 15/37 casos las imágenes fueron intersticiales encontrándose etiología en 4, resultando un rendimiento microbiológico superior en las lesiones focales. Las muestras del LBA fueron positivas en 32,4% de los episodios (12/37). Se detectaron 16 microorganismos: 8 bacterias, a saber Mycobacterium tuberculosis (n: 2), Pseudomonas aeruginosa (n: 2), Acinetobacter baumannii (n: 1), A. Iwoffii (n: 1), Streptococcus grupo viridans (n: 1) y Mycoplasma pneumoniae (n: 1); 3 virus: metapneumovirus (n: 2) y citomegalovirus (n: 1); 5 hongos: Pneumocystis jiroveci (n: 2), Aspergillus fumigatus (n: 1), Aspergillus niger (n: 1) y Candida albicans (n: 1). Se reportaron cambios en la conducta terapéutica en 6 de 37 pacientes (16,2%) con inicio de nuevas terapias o suspensión de tratamientos empíricos. El LBA tuvo un adecuado rendimiento, sin complicaciones importantes por lo que debe ser considerado precozmente y realizado con un estudio protocolizado.

Palabras clave: Lavado broncoalveolar, niños, cáncer, infecciones pulmonares, neutropenia febril.


INTRODUCCIÓN

Las infecciones pulmonares en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre constituyen una de las principales causas de mortalidad1. El diagnóstico definitivo debe ser efectuado precozmente para obtener evoluciones clínicas favorables. Su estudio etiológico debe considerar causas infecciosas y no infecciosas, encontrándose con frecuencia agentes oportunistas como responsables de esta complicación. El cuadro clínico y los exámenes habitualmente solicitados como hemocultivos, cultivo de secreción bronquial, radiografías y tomografía computarizada de tórax, con frecuencia no permiten un diagnóstico etiológico por lo que se acude a procedimientos como el lavado bronco-alveolar (LBA) para lograr una mayor precisión diagnóstica. Debido a la gravedad potencial de estos pacientes el tratamiento antimicrobiano de amplio espectro es iniciado empíricamente siendo la demostración de la etiología de gran importancia para ajustar o suspender la terapia antimicrobiana2.

Se ha demostrado que el LBA por fibro-broncoscopia (FBC) en niños es un procedimiento eficiente que permite confirmar la etiología de cuadros infecciosos pulmonares en forma rápida y confiable, con pocas complicaciones, las que de producirse son usualmente leves y sin mor-talidad3-5. El procedimiento es efectivo y bien tolerado en pacientes oncológicos incluso en condiciones de insuficiencia respiratoria6-9.

El objetivo de este trabajo fue evaluar en forma sistematizada los hallazgos microbiológicos de muestras de LBA, sumando el aporte de métodos diagnósticos por biología molecular, en cuadros de infiltrado pulmonar de niños en tratamiento de quimioterapia por cáncer, conocer su rendimiento, seguridad y utilidad clínica, ya que existe poca información al respecto en nuestro medio.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio prospectivo, protocolizado, entre noviembre de 2005 y octubre de 2008 en seis hospitales pediátricos de Santiago, de los LBAs efectuados en pacientes bajo 18 años de edad, con cáncer y neutropenia grave post-quimioterapia, que presentaban patología pulmonar aguda. El LBA se indicó en pacientes con: procesos pulmonares difusos, en procesos pulmonares localizados refractarios sin respuesta clínica luego de 72 horas de tratamiento antimicrobiano y en pacientes con procesos pulmonares que aparecieran después del séptimo día de evolución de neutropenia febril, de acuerdo a las indicaciones establecidas en el Consenso Nacional Manejo Racional del Paciente con Neutropenia Febril de 20052.

Se obtuvo datos de edad, sexo, diagnóstico oncológico de base, síntomas clínicos y duración de éstos, tipo de imágenes pulmonares en la radiografía y en la TAC de tórax, diagnóstico final, descripción de las complicaciones asociadas al LBA y eventuales cambios de conducta terapéutica en relación a los hallazgos del LBA.

Se obtuvo consentimiento informado para la realización de cada procedimiento, de acuerdo a la normativa actual, de uno de los padres o tutor legal.

El LBA fue realizado en cada uno de los hospitales por médicos especialistas en patología broncopulmonar, empleando fibrobroncoscopio pediátrico flexible y usando técnica estándar4. El fibrobroncoscopio fue localizado en las zonas de interés según la información imagenológica o en el lóbulo medio, instilándose por el canal de trabajo tres alícuotas de 1 ml/kg de solución salina fisiológica (NaCl 9%o) estéril. Inmediatamente después de cada instilación se aspiró por el mismo canal de trabajo a un tubo T de vidrio interpuesto, con la válvula de aspiración del equipo conectada a la red central. Usualmente se recuperan volúmenes equivalentes al 30-50% de lo instilado10,11.

El líquido recuperado se envió a estudio de laboratorio que incluye citología con citocentrifugado y teñido con May Grünwald-Giemsa, cultivo bacteriológico cuantitativo2 en agar sangre, agar chocolate y Mac-Conkey. Se consideró cultivo positivo aquel cultivo cuantitativo con valor sobre 104 unidades formadoras de colonias (ufc)/ml12. Se efectuó estudio para hongos con tinción hematoxilina-eosina, Gomori Grocott y cultivo (agar Sabouraud), baciloscopia y cultivo para Mycobacterium tuberculosis (TBC), tinción Gomori Grocott para Pneumocystis jirovecia, cultivo acelerado en células humanas MRC-5 (shell vialb) para citomegalovirus (CMV), reacción de polimerasa en cadena (RPC) para M. tubercuosisc, Pjirovecid, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniaee y metapneumovirusb.

En forma complementaria se realizó inmunofluorescencia viral directa (IFD) de aspirado nasofaríngeo y galactomanano (GM) para Aspergillus en suero por un ELISA doble sandwich directo (Platelia Aspergillus®; Bio Rad Marnes-La-Coquette France) en muestras seriadas de suero considerándose positivo dos muestras con un valor de corte DO > 113.

Se evaluaron los hallazgos microbiológicos según el tipo de infiltrado encontrado en la radiografía y/o TAC de tórax catalogados de infiltrados focales o intersticiales

Se analizó la utilidad clínica del LBA considerando los resultados microbiológicos, el rendimiento y la relación entre los resultados y los cambios de conducta terapéutica, reportándose las complicaciones relevantes asociadas al procedimiento.

RESULTADOS

Se efectuaron 37 lavados en 35 pacientes oncológicos pediátricos, 60% de sexo masculino, con una mediana de 8 años (rango: 1-17 años) (Tabla 1). La mediana de duración de los síntomas previo a la realización del LBA fue de 7 días, (rango: 0-20 días). En la mayoría de los episodios, 3 5/37, los pacientes estaban en tratamiento con antimicrobianos de amplio espectro, al menos por tres días antes del procedimiento y 22 de ellos con tratamiento antifúngico. Al momento del LBA, seis pacientes se encontraban en ventilación mecánica.


La patología de base correspondió a leucemia linfo-blástica aguda (n: 10), leucemia mieloide aguda (n: 9), recaída de leucemia linfoblástica aguda (n: 6) y un paciente por cada uno de los siguientes diagnósticos: linfoma no Hodgkin, histiocitosis, leucemia mieloide crónica, mielodisplasia, sarcoma de Ewing, sarcoma de tejidos blandos, tumor de sistema nervioso central, hepatoblas-toma, recaída de tumor sólido y tumor rabdoide intestinal.

En 28 de los 37 LBA no se realizaron todos los estudios considerados en el protocolo, por diversos factores, especialmente porque el volumen de la muestra era insuficiente (Tabla 2). El estudio citológico y teñido con May Grünwald-Giemsa no se realizó en la mayoría de los casos por lo cual estos datos no son analizados.

Hallazgos microbiológicos

Hubo hallazgos microbiológicos significativos en 12/37 (32,4%) de los LBA, identificándose 16 microorganismos (Tabla 3). En otros dos casos se encontraron cultivos positivos con recuentos no significativos para Staphylococcus aureus (103 ufc) y Pseudomonas aeruginosa (cultivo no cuantitativo) con bacteriemia demostrada por hemocultivos en ambos casos. En otro episodio se obtuvo cultivo positivo con recuento bajo el punto de corte definido a S. grupo viridans (103 ufc).


En ocho procedimientos se encontró un agente único y en cuatro una infección mixta.

En detalle:

Bacterias: en 4 de 37 procedimientos (LBA) se aislaron 5 bacterias en cultivos con recuentos significativos: P aeruginosa (n: 2), A. baumannii (n: 1), A. lwoffii (n: 1) y Streptococcus grupo viridans (n: 1). Mycoplasma pneumoniae se encontró en 1/27 LBA por técnica de RPC. Mycobacterium tuberculosis se aisló en cultivo en 1/29 LBA y hubo una RPC para M. tuberculosis positiva en 1/23, con cultivo de Koch negativo.

La pesquisa de Chlamydia pneumoniae por RPC fue negativa en 26 LBA.

Virus: Se efectuó estudio viral para CMV en 25 LBA encontrándose un shell vial positivo; en la misma muestra se identificó además P. jiroveci por RPC.

La RPC para metapneumovirus fue positiva en 2/22 LBA.

La IFD por aspirado nasofaríngeo fue positiva en 2/28 para VRS, en un caso concomitante con RPC para metapneumovirus.

Hongos: en 3/37 LBA se aisló un hongo: Aspergillus fumigatus (n: 1), Aspergillus niger (n: 1) y Candida albicans (n: 1), respectivamente.

Se detectó además P. jiroveci por RPC en 2/30 LBA. El estudio de galactomanano fue positivo en 7/21 episodios, con índice DO entre 1,4 y 14,7 con una mediana 3,5, en dos casos se asoció con aislamiento de A. fumigatus (n: 1) y A. niger (n: 1), respectivamente. Los otros cinco casos de GM positivo, sin cultivo concomitante, tenían un cuadro clínico compatible con infección fúngica y valores igualmente elevados en las dos determinaciones y fueron diagnosticados como tales.

Tipo de imagen pulmonar y hallazgos etiológicos (Tabla 4)


Infiltrados focales: En 19/37 casos se consignaron infiltrados focales. En 7 se encontró un microorganismo a través del LBA, en 5 casos se demostró una bacteria y en dos una especie fúngica.

En otros 5 casos se estableció la etiología del episodio por métodos como GM (n: 3) o hemocultivos (n: 2).

En síntesis, en 7/19 episodios con imágenes focales se demostró una infección bacteriana y en 5/19 micótica.

Infiltrados intersticiales difusos En 15/37 casos se encontró infiltrados intersticiales. En 4 se detectó un microorganismo: metapneumovirus (n: 1), hongos (n: 2, C. albicans y P. jiroveci) e infección mixta (n: 1, P. jiroveci y citomegalovirus). En los 11 restantes el resultado fue negativo.

En dos episodios se informaron lesiones mixtas (consolidantes e intersticiales), uno correspondió a infección por metapneumovirus y VRS y el otro no tuvo etiología.

En un caso el paciente presentaba masa mediastínica sin infiltrados pulmonares y no se llegó a diagnóstico por LBA.

En 6/37 episodios el resultado del LBA permitió fundamentar un cambio de conducta terapéutica con respecto al esquema inicial, en dos casos se suspendió el tratamiento antimicrobiano, en uno se inicia ganciclovir, en otro se agrega cotrimoxazol y en dos voriconazol.

Las técnicas de biología molecular permitieron identificar 6 de los 16 (37,5%) microorganismos detectados: P jiroveci (2), metapneumovirus (2), TBC (1) Mycoplasma pneumoniae (1).

Seguridad del procedimiento

No hubo complicaciones de importancia relacionadas al procedimiento en 32/37 LBA. En un caso se presentó hemorragia pulmonar sin que pudiese atribuirse al procedimiento y en cuatro los datos clínicos fueron insuficientes para evaluar la seguridad del LBA.

El LBA efectuado a los seis pacientes en ventilación mecánica fue bien tolerado.

DISCUSIÓN

La FBC con LBA en pacientes pediátricos con cáncer y neutropenia grave tiene un lugar importante en la identificación de la etiología de infiltrados pulmonares, dado que en estos pacientes es fundamental un diagnóstico rápido y seguro para efectuar tratamientos efectivos, considerando las múltiples posibilidades etiológicas.

El rendimiento del LBA por FBC en pacientes pediátricos con cáncer cursando una infección respiratoria aguda baja en distintos reportes oscila entre 30 y 53%5,7,8,14. En el presente estudio se obtuvo un rendimiento de 32,4% en 37 LBA, resultados comparables a lo señalado en la literatura médica. El rendimiento del LBA podría ser mejorado corrigiendo factores tales como la oportunidad en la realización del procedimiento, que en nuestro estudio se hizo hasta 20 días después del inicio de la infección respiratoria baja, con pacientes recibiendo tratamientos antibióticos y antifúngicos empíricos. Lo recomendable es hacer este procedimiento lo más precozmente posible15. Otro elemento a considerar que afecta el rendimiento es el volumen de la muestra necesario para realizar el protocolo de estudio completo; es difícil de alcanzar el volumen requerido para completar todos los análisis propuestos por condiciones propias de la técnica.

Los hallazgos etiológicos múltiples, frecuentes en pacientes inmunocomprometidos pueden ser discutibles, no siendo fácil interpretar si se trata o no de una contaminación. Los episodios con cultivos positivos sin recuento cuantitativo o con recuentos menores al punto de corte definido (104 ufc/ml), no fueron incluidos en los resultados de esta serie. Existe controversia al respecto ya que, aunque su inclusión aumentaría la sensibilidad del LBA, la interpretación de los resultados requiere un cuidadoso análisis para no disminuir la especificidad16,17. En pacientes inmunocomprometidos, los cultivos cuantitativos no debieran ser el único criterio para definir el significado de un cultivo positivo sino que deben considerarse además criterios clínicos, las características de las imágenes y los resultados de los análisis de laboratorio18,19.

Se reportaron cambios en la conducta terapéutica en relación a resultados del LBA en seis de 37 pacientes (16,2%) en quienes se iniciaron nuevas terapias o se suspendieron tratamientos instaurados empíricamente. La obtención de resultados negativos también puede ser de utilidad permitiendo suspender tratamientos empíricos injustificados, ya que valida la ausencia de patógenos bacterianos, virales o micóticos7.

El uso temprano y sistemático del LBA por FBC con técnicas microbiológicas cuantitativas y de biología molecular, mejora los resultados etiológicos permitiendo tratamientos más oportunos y específicos20,21. En nuestra serie a pesar del retraso en su realización, en 32,4% de los pacientes se identificó etiología infecciosa por LBA.

El LBA en pacientes con hallazgos radiológicos focales tuvo mejor rendimiento que en los casos con infiltrados intersticiales, la literatura científica reporta resultados diversos, en unos casos con mayor utilidad en hallazgos focales7 y en otras ocasiones en imágenes multifocales22.

El procedimiento es seguro en pacientes oncológicos incluso en condiciones de insuficiencia respiratoria; sin embargo, en este estudio no se realizó un análisis acabado de las complicaciones menores que pudieran haberse presentado, como hipoxemia leve o fiebre8.

En suma, el LBA tiene un importante papel en la evaluación de los infiltrados pulmonares en pacientes pediátricos con cáncer y neutropenia febril, en quienes un diagnóstico rápido y seguro es crucial en la sobrevida. Sugerimos que el LBA por FBC sea considerado como una herramienta diagnóstica inicial en estos pacientes críticamente enfermos. Se destaca la importancia de realizar un estudio protocolizado que permita efectuar en forma simultánea un amplio estudio etiológico, tanto con cultivos cuantitativos como con técnicas de biología molecular para optimizar los resultados.

 

NOTAS

a      En laboratorios locales de cada uno de los centros hospitalarios.

b      En Programa de Virología. Instituto de Ciencias Biomédicas Facultad de Medicina. Universidad de Chile.

c      En laboratorio de Microbiología Hospital del Tórax.

d      En Programa de Microbiología. Laboratorio de Infecciones Respiratorias. Instituto de Ciencias Biomédicas Facultad de Medicina. Universidad de Chile.

e      Programa de Microbiología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

 

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Los autores declaran no tener potenciales conflictos de interés. Auspicio: Fundación Nuestros Hijos.

Recibido: 27 de junio de 2011 Aceptado: 31 de marzo de 2012

Correspondencia a: Carmen Luz Avilés Lohmann clavilesl@gmail.com