SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.29 issue2Pyomyositis in an immunocompetent patientComment on the "medical-legal report of the 1865 smallpox epidemic in Valparaiso" by Doctor Manuel Antonio Carmona author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Revista chilena de infectología

Print version ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.29 no.2 Santiago Apr. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182012000200018 

Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 224-228

ALERTA EPIDEMIOLÓGICA

 

Primer caso de detección de blaKpc en Chile: desde Italia a un hospital público de Santiago

First isolation of kpc in Chile: from Italy to a public hospital in Santiago

 

Marcela Cifuentes, Patricia García, Paola San Martín, Francisco Silva, Jennifer Zúñiga, Sergio Reyes, Rodrigo Rojas, Rodrigo Ponce, Raúl Quintanilla, Luis Delpiano y Marcelo Wolff

Hospital Clínico San Borja Arriarán, Santiago, Chile Laboratorio Clínico Central, Unidad de Microbiología (MC, JZ).
Hospital Clínico San Borja Arriarán, Santiago, Chile Unidad de Control de Infecciones (PSM, SR, RQ, LD).
Hospital Clínico San Borja Arriarán, Santiago, Chile Servicio Medicina (RR, RP).
Hospital Clínico San Borja Arriarán, Santiago, Chile Unidad de Infectología (MW).
Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile
. Escuela de Medicina Departamento de Laboratorios Clínicos (PG).
Hospital Clínico Universidad de Chile Santiago, Chile Servicio de Laboratorio Clínicos, Unidad de Microbiología (FS).

Dirección para correspondencia


Carbapenem resistance in Enterobacteriaceae is an emerging problem worldwide. Among the mechanisms involved are the production of ESBLs or AmpC associated with porins loss or the presence of carbapenemases. Among these, the KPC betalactamase has become especially relevant given its rapid spread.In this article we present the first case of isolation of a strain of KPC producer Klebsiella pneumoniae at a hospital in Santiago, in a patient coming from Italy, with a history of multiple hospitalizations for treatment of non-Hodgkin lymphoma and subjected to several cycles of chemotherapy and hemodialysis. The strain was isolated from a urine culture on the seventh day of the patient's arrival to Chile. The isolate was resistant to quinolones, aminoglycosides, cephalosporins and carbapenems, retaining only susceptibility to tigecycline and colistin. In phenotypic test it was found to have positive Hodge test and positive synergy with carbapenems/boronic acid. Polymerase chain reaction demonstrated the presence of beta-lactamases TEM, SHV and KPC-2. None other Class A serine-carbapenemase or metallo-bectalactamases were present.

Key words: KPC, Antimicrobial resistance, carbapenemase.


Resumen

La resistencia a carbapenémicos en enterobacterias es un fenómeno emergente en el mundo. Entre los mecanismos implicados se encuentra la producción de BLEE o AmpC asociados a alteraciones de las porinas o la presencia de carbapenemasas. Entre éstas, las de tipo KPC han cobrado especial relevancia dada su rápida diseminación. Se presenta el primer caso de aislamiento de una cepa de Klebsiella pneumoniae productora de KPC en un hospital de Santiago- Región Metropolitana, en un paciente trasladado desde Italia, con el antecedente de múltiples hospitalizaciones para tratamiento de un linfoma no Hodgkin y sometido a varios ciclos de quimioterapia y hemodiálisis. La cepa fue aislada desde un urocultivo al séptimo día de la llegada del paciente a Chile. Fue resistente a quinolonas, aminoglucósidos, cefalosporinas y carbapenémicos, sólo manteniendo sensibilidad a tige-ciclina y colistin. Por test fenotípicos resultó tener test de Hodge positivo y sinergia positiva con carbapenémicos más ácido borónico. Por reacción de polimerasa en cadena se demostró la presencia de β-lactamasas tipo TEM, SHV y KPC-2/KPC-3, no detectándose la presencia de otras serino-carbapenemasas de clase A o de metalo-β-lactamasas.

Palabras clave: Resistencia bacteriana, carbapenemasas.


Introducción

Las infecciones por enterobacterias resistentes a carbapenémicos o enterobacterias productoras de carbapenemasas son agentes emergentes en el ámbito nosocomial mundial1-2.

En la actualidad, Klebsiella pneumoniae hiperproduc-tora de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), de β-lactamasa de tipo AMP-C asociado a cambios en las porinas, dan cuenta de la disminución de susceptibilidad a ertapenem y algunos casos a meropenem observado en los últimos tres años en los hospitales y establecimientos de salud en Chile.

Entre las carbapenemasas descritas en la literatura científica, el mecanismo de resistencia más importante es la producción de la enzima blaKPC. El gen que codifica blaKPC se localiza en un elemento genético móvil (transposon) lo que le confiere una alta capacidad de transmisión y diseminación. La detección de laboratorio de blaKPC tiene dificultades adicionales ya que cepas blaKPC positivas pueden tener concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) elevadas pero aún dentro de rangos de sensibilidad de acuerdo a las antiguas recomendaciones CLSI3 (año 2010, enero) pudiendo interpretarse como sensibles a carbapenémicos cuando no lo son4.

En Chile, no se ha detectado a la fecha cepa alguna de K. pneumoniae con resistencia a carbapenémicos y cuyo mecanismo sea explicado por blaKPC, de acuerdo a reportes de vigilancia de varios hospitales de Chile5.

Se describe el primer caso clínico de identificación de K.pneumoniae portadora de blaKPC en Chile en un paciente trasladado de Italia.

Caso clínico

Paciente de sexo masculino, 38 años de edad, de nacionalidad chilena, residente en Italia desde hace dos años, aproximadamente. Presentó en mayo de 2011 un cuadro de coxalgia derecha, realizándose un estudio con resonancia magnética que mostró tejido de neo-formación en el ala ilíaca derecha, con infiltración del tejido muscular adyacente. Una biopsia de la lesión fue informada como linfoma no-Hodgkin, isotipo linfo-plasmocitario. Asociado a esto, se evidenció una falla renal aguda con hipercalcemia y proteinuria, principalmente de tipo Bence Jones, y un componente monoclonal tipo IgD-lambda.

En junio del año 2011 ingresó a la Unidad de Hemato-Oncología del Hospital de Lucca, Italia, iniciándose esquema de quimioterapia con bortezomib más dexame-tasona, asociado a ácido zolendrónico.

En julio de 2011 se le realizó biopsia renal debido al deterioro de la función renal, que mostró nefropatía tubulo-intersticial, comenzando con terapia de sustitución renal en el mismo centro.

En agosto de 2011 se reevaluó al paciente, el que presentó un aumento del tamaño de la lesión, siendo internado en la unidad de Hematología del Hospital Universitario de Pisa. Se le indicó un esquema de quimioterapia VDT-PACE (bortezomib, talidomida, dexametasona, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido). Previo a esto, el paciente habría sufrido una gastrectomía parcial debido a una úlcera péptica perforada.

Se decidió luego continuar con un esquema CHOP (ciclofosfamida, doxirrubicinada, vincristina, prednisona), recibiendo el primer ciclo en el mismo centro. En evaluaciones sucesivas durante su hospitalización, la ecotomografía de control mostró compromiso infiltrativo desde el ala ilíaca derecha hasta las asas intestinales, y un tamizaje con hisopado rectal mostró la presencia de Klebsiella pneumoniae multi-resistente.

Estando en su domicilio en Italia, el paciente presentó varias crisis convulsivas que fueron atribuidas a trastornos metabólicos. Se descartó la presencia de lesiones intracerebrales. Fue referido entonces al Hospital de Versilia, Italia; recibió allí un segundo y tercer ciclo de quimioterapia con esquema CHOP, el 22.12.2011 y el 19.01.2012, respectivamente, presentando aplasia medular secundaria que requirió apoyo con estimulador de colonia de granulocitos y eritropoyetina.

Viajó desde Italia a Chile, ingresando directamente desde el aeropuerto de Santiago el día 28.02.2012 al Servicio de Medicina del Hospital Clínico San Borja Arriarán, para coordinar la hemodiálisis y evaluación por el equipo de hemato-oncología para eventual quimioterapia paliativa.

Se realizó el primer procedimiento de hemodiálisis el día 01.03.2012 presentando fiebre por lo que se obtuvo hemocultivos con tiempo diferencial para descartar una infección del tracto sanguíneo asociada a catéter venoso central, y urocultivo.

El 6 de marzo de 2012 se aisló desde el urocultivo una cepa de K. pneumoniae resistente a todos los ami-noglucósidos, quinolonas, β-lactámicos, cefalosporinas y carbapenémicos con halo de 6 mm (de contacto) por lo que se retuvo el resultado dado el perfil de susceptibilidad no descrito antes en nuestro país. Además de lo anterior, se aisló a partir de dos series de hemocultivos de tiempo de positividad diferencial un bacilo gramnegativo no fermen-tador que posteriormente el Laboratorio de Microbiología del Hospital Clínico Universidad de Chile identificó como Achromobacter denitrificans realizándose el diagnóstico clínico de ITS/CVC e interpretándose el urocultivo como una bacteriuria asintomática.

El 8 de marzo de 2012, el Laboratorio de Microbiología y el equipo de Control de Infecciones obtuvieron el antecedente epidemiológico de la procedencia del paciente (hospital en Italia). Frente a dicho antecedente se sospechó la posible presencia de carbapenemasa KPC importada, indicándose el estudio microbiológico de portación de KPC mediante hisopado rectal. Se repitió el urocultivo, se iniciaron las medidas de contención de la transmisión y se realizó la primera comunicación vía correo electrónico con el médico tratante italiano para consultarle si la K. pneumoniae multi-resistente indicada en resumen de traslado se trataba de una poseedora de BLEE o KPC.

El equipo de hemato-oncología solicitó un nuevo estudio de etapificación con imágenes el que mostró compromiso óseo difuso y una extensa lesión lítica del ilíaco derecho con tumoración de los tejidos blandos. Desde el punto de vista hemato-oncológico, el paciente sería candidato a tratamiento paliativo dado el estadio actual de la enfermedad de base y sus magras condiciones generales.

El 11 de marzo se recibió confirmación desde Italia del antecedente de KPC. Se logró identificar nuevamente una K. pneumoniae resistente a todos los antimicrobianos excepto colistin y tigeciclina en el urocultivo e hisopado rectal, los que fueron estudiados con batería bioquímica convencional para la identificación de especie y antibio-grama por difusión con discos de acuerdo a estándares CLSI6. Siguiendo con el protocolo de vigilancia acordado por el Grupo Colaborativo de Resistencia de Chile (datos no publicados Reunión-Curso de Resistencia Santa Cruz 2009), la cepa fue derivada al Laboratorio de Microbiología Molecular del Departamento de Laboratorios Clínicos Pontificia Universidad de Chile para el estudio molecular de genes de resistencia antimicrobiana.

El día 12 de marzo se realizó la determinación de susceptibilidad in vitro por CIM (Tabla 1) a la cepa de K. pneumoniae y los test fenotípicos6 de Hodge y ácido borónico, de acuerdo a estándares CLSI. Se obtuvo el resultado positivo para ambos test fenotípicos (Figuras 1 y 2) confirmándose la presencia de blaKPC (grupo KPC-2/ KPC-3), blaTEM y bla Se descartaron β-lactamasas tipo CTX-M, β-lactamasas de la familia AmpC, metalo-β-lactamasas (blaIMI blaVIM blaNDM-1), y el resto de las car bapenemasas del grupo A (blaGES blaIMI blaSME) (Figura 3).






Finalmente, el Instituto de Salud Pública, confirmó el hallazgo de KPC (KPC-2/KPC-3) el día 13 de marzo.

Discusión

Las carbapenemasas tipo KPC corresponden a mecanismos de resistencia emergentes en K. pneumoniae y en otros bacilos gramnegativos. Tienen la capacidad de hidrolizar directamente a carbapenémicos contribuyendo al alza en la tasa de resistencia a ellos, en general. Si bien estos determinantes de resistencia se han asociado a las infecciones nosocomiales, su gran capacidad de diseminación asociado a las limitadas opciones terapéuticas disponibles para aquellos pacientes infectados con este tipo de microorganismos la transforman en un riesgo de salud pública.

En la actualidad se tiene reportes de su diseminación especialmente en el hemisferio norte siendo KPC-2 la carbapenemasa más común en los Estados Unidos de América (E.U.A.), país donde se aisló por primera vez en el año 2001, en Carolina del Norte. Posteriormente se presentó en forma esporádica como brotes aislados hasta alcanzar su amplia diseminación en 36 estados en el año 2010. Sumado a lo anterior, se tienen reportes de diferentes partes del mundo, algunos asociados a casos importados desde E.U.A. por lo que existe evidencia de transferencia intercontinental del agente. En Israel se reportaron los primeros casos en ocho hospitales y cinco centros de atención de crónicos evidenciándose mediante electroforesis de campo pulsado (PFGE) la relación genética de estas cepas con otras estadounidenses. En E.U.A. se ha demostrado que la mayor parte de la diseminación de este agente parece ser clonal teniendo como cepa predominante la ST258, la que da cuenta de aproximadamente 70% de todas las cepas enviadas al Centro de Control de Enfermedades (CDC), de acuerdo a lo publicado en el año 20097.

Las carbapenemasas de tipo blaKPC, corresponden a un grupo de β-lactamasas de la clase A de Ambler, cercanas a las BLEE, estando estas últimas ampliamente difundidas en el medio hospitalario nacional. También aparecen con cierta frecuencia en la comunidad no pudiendo aún diferenciar a aquellas de origen genuinamente comunitario de los aislados ambulatorios que corresponden a pacientes que han estado internados. Datos sobre la resistencia en Escherichia coli ha mostrado resistencia a cefalosporinas de tercera generación que nos hacen sospechar de BLEE8.

Los factores de riesgo más importantes para la adquisición o infección por estos agentes son la exposición a los cuidados de salud y a los antimicrobianos; de éstos, fundamentalmente carbapenémicos, cefalosporinas, fluoroquinolonas y vancomicina2,8.

Se ha descrito asociación independiente de la presencia de KPC y receptores recientes de órgano o de precursores hematopoyéticos, ventilación mecánica, exposición a los antimicrobianos y larga hospitalización comparado con aquellos con K. pneumoniae sensible a carbapenémicos, teniendo además un resultado clínico final de mayor mortalidad2.

En el caso reportado en nuestro país, se desconoce los factores de riesgo al momento de la adquisición de blaKPC; sin embargo, se trata de un paciente portador de una enfermedad onco-hematológica que fuera sometido a ciclos previos de quimioterapia, insuficiente renal en hemodiálisis y con antecedentes de una cirugía gastrointestinal de urgencia desde mediados de 2011.

El impacto epidemiológico de este aislamiento dependerá de cuán adherente sea el personal de salud que lo atiende a las precauciones de contacto. Existió un periodo de alrededor de nueve días desde su ingreso hasta la sospecha epidemiológica en que al paciente no se le indicó precauciones de contacto ni se hizo la asociación epidemiológica considerando el antecedente de traslado de portación de K. pneumoniae multi-resistente. El rótulo de "multi-resistente" y/o "pan-resistente" con diversas interpretaciones de acuerdo al conocimiento y/o experiencia de los profesionales tratantes, hace necesario reforzar las definiciones actualmente en uso para los términos multi-resistente-MDR (del inglés multidrug resistance),

extremadamente resistente- XDR (del inglés extensively drug resistance) y pan-resistente- PDR (del inglés pan drug resistance) y recordar que del mismo modo que las enfermedades tropicales, la resistencia antimicrobiana tiene diversos perfiles de acuerdo al lugar geográfico, existiendo mapas epidemiológicos con descripciones de ellos. MDR se define como la cepa no-sensibles al menos a un agente en tres o más categorías de antimicrobianos, XDR se define como la no-sensibilidad de todas las categorías excepto dos o menos (la bacteria conserva susceptibilidad a sólo una o dos categorías) y PDR se define como las bacterias resistentes a todos las categorías de antimicrobianos disponibles9.

Las medidas de control de infecciones son fundamentales en la contención de la diseminación intra-hospitalaria y hacia la comunidad del presente agente. El retraso en la sospecha diagnóstica puede favorecer su diseminación pero en áreas donde no existe endemia y los casos son poco comunes aún, la adherencia estrecha a todas las medidas indicadas podría detener su avance.

El CDC ha recomendado en su documento "Guidance for control of infections with carbapenem-resistance to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in acute care facilities", del año 2009, estrategias para el control de infecciones10:

Debe indicarse precauciones de contacto en todos los pacientes infectados o colonizados con enterobacte-rias resistentes a carbapenémicos o enterobacterias productoras de carbapenemasas.
Cada hospital debe tener un protocolo para la detección de cepas de K. pneumoniae y/o E. coli no-sensibles a carbapenémicos.
Si el laboratorio detecta un caso (aunque sea no confirmado) debe alertar inmediatamente a las unidades de control de infecciones.
Si se identifica un caso no reconocido en forma oportuna, se debe realizar un único estudio microbiológico, transversal, de los contactos para identificar otros posibles colonizados.
En caso de que se identifiquen contactos positivos, se recomienda reforzar las precauciones de contacto y estudios de vigilancia microbiológica semanales hasta que no aparezcan nuevos casos. En caso de que no haya contactos positivos, se puede asumir la adecuada adherencia a las medidas de control de infecciones y se debe analizar la real necesidad de estudios de vigilancia microbiológica periódicos.
El CDC no recomienda tamizaje microbiológico de rutina al ingreso de los pacientes dada la baja preva-lencia de la mayoría de los hospitales en E.U.A.

En Chile no existe una normativa de precauciones específicas (de contacto, gotitas y/o aerosoles) actualizada, como tampoco recomendaciones basadas en agentes específicos como aquellas dirigidas a bacterias multi-resistentes o Clostridium difficile.

Por esto, el hallazgo de un agente con este mecanismo de resistencia hace necesario que todos los establecimientos públicos y privados refuercen los equipos de control de infecciones y sus laboratorios clínicos aplicando lo que la medicina basada en evidencia de la literatura internacional nos entrega.

 

Referencias

1.- Jacoby G A, Munoz-Price LS. The new beta-lactamases. N Engl J Med 2005; 352: 380-91.         [ Links ]

2.- Patel G, Huprikar S, Factor S H, Jenkins S G, Calfee D P, et al. Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact of antimicrobial and adjunctive therapies. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: 1099-106.         [ Links ]

3.- Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. M100-S20. Vol 30 N°1. (2010).         [ Links ]

4.- Centers for Disease Control and Human Services. Laboratory protocol for detection of carbapenem-resistant or carbapenemase-producing Klebsiella spp and E. coli from rectal swabs. http://www.cdc.gov/HAI/pdfs/labSettings/Klebsiella_or_Ecoli.pdf        [ Links ]

5.- Wozniak A, Undabarrena A, Villagra N, Gallardo N, Keller N, Moraga M, Román J C, Mora G, García P. Rol de las porinas y su caracterización en la resistencia a carbapenémicos en aislados clínicos de Enterobacteriaceae. XXVIII Congreso Chileno de Infectología, Coquimbo, 30 de noviembre, 1 y 2 de diciembre de 2011. Rev Chilena Infectol 2011; 28 (Supl 2): S51. Resumen CO-3.         [ Links ]

6.- Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Twenty Second Informational Supplement. M100-S22. Vol 32 N°3 (2012).         [ Links ]

7.- Gupta N, Limbago B, Patel J, Kallen A. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: Epidemiology and prevention. Clin Infect Dis 2011; 53 (1): 60-7.         [ Links ]

8.- Silva F, Cifuentes M, Pinto M E y Grupo Colaborativo de Resistencia. Resultados de la vigilancia de susceptibilidad antimicrobiana en Chile: Consolidando una red. Rev Chilena Infectol 2010; 28 (1): 19-27.         [ Links ]

9.- Magiorakos A, Srinivasan A, Carey R, Carmeli Y, Falagas M, et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268-81.         [ Links ]

10.- Centers for Disease Control and Prevention. Guidance for Control of Infections with Carbapenem-Resistant or Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae in Acute Care Facilities, http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5810a4.htm        [ Links ]

 

Los autores declaran no tener conflicto de interés respecto del análisis y hallazgo del caso. Fuente de financiamiento: Ninguna

Recibido: 14 de marzo de 2012 Aceptado: 15 de marzo de 2012

Correspondencia a: Marcela Cifuentes Díaz marcelacifuentesdiaz@gmail.com