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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.29 no.2 Santiago abr. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182012000200012 

Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 192-199

PATOGENIA

 

Globulinas totales y recuento linfocitario como marcadores de mortalidad en sepsis y shock séptico

Total globulins and lymphocyte count as markers of mortality in sepsis and septic shock

 

Rodrigo Conlledo, Álvaro Rodríguez, Javiera Godoy, Carlos Merino y Felipe Martínez

Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile.

Dirección para correspondencia


Background: There are no studies probing if patients in sepsis or septic shock with lower levels of total plas-matic globulins and/or lymphocyte count have higher mortality. Patients and Method: Prospective cohort study of 103 patients admitted in Intensive Care Unit followed daily at the Dr. Gustavo Fricke Hospital between June and November of 2009, with sepsis or septic shock criteria. Results: There was association between mortality and lymphocytic count measured from the third day of their hospitalization (P < 0.05), but not when compared with the plasmatic globulin measurements (P > 0.05). The area under ROC curve for the mean lymphocyte count at the third day was 0.68 (95% CI 0.53-0.82), with a sensitivity of 75%, specificity of 52%, LR(+) 1.57 and LR(-) 0.48 for a cut-off at 510 lymphocytes/mm3, behaving also as an independent risk factor of mortality (OR 3.67, 95% CI 1.03-13.1). Discussion: Lymphocyte count is early and independently associated with increased mortality in patients with sepsis or septic shock.

Key words: Septic shock, mortality, lymphocytes count, serum globulins.


Resumen

Introducción: No existen estudios que demuestren si pacientes en sepsis o shock séptico que presentan globulinas plasmáticas totales y/o recuento linfocitario plasmático disminuidos, tendrían mayor mortalidad. Pacientes y Método: Estudio de cohorte prospectivo de 103 pacientes ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos, que cumplían criterios de sepsis o shock séptico, seguidos diariamente en el Hospital Dr. Gustavo Fricke entre junio y noviembre de 2009. Resultados: Hubo asociación entre mortalidad y recuento linfocitario medido a partir del tercer día (valor p < 0,05), pero no al comparar mortalidad con mediciones de globulinas plasmáticas (valor p > 0,05). El área bajo la curva ROC del recuento linfocitario medido al tercer día fue 0,68 (IC 95% 0,530,82), con una sensibilidad de 75%, especificidad 52%, LR(+) 1,57 y LR(-) 0,48 para un punto de corte de 510 linfocitos/mm3, comportándose además como factor de riesgo independiente de mortalidad (OR 3,67, IC 95% 1,03-13,1). Discusión: El recuento linfocitario se asocia precozmente y en forma independiente al pronóstico de mayor mortalidad en estos pacientes.

Palabras clave: Shock séptico, mortalidad, recuento linfocitario, globulinas plasmáticas.


Introducción

Sepsis es el síndrome clínico caracterizado por la respuesta inflamatoria sistémica que ocurre ante una infección1,2, con estadios de gravedad progresivos en un continuo que va desde sepsis a sepsis grave y a shock séptico1,3-5. Estas entidades, traducen una alta mortalidad en sus pacientes, siendo la sepsis considerada como la primera causa de muerte en los pacientes de UCIs médicas y quirúrgicas6,7.

La incidencia anual de sepsis en países desarrollados es de 50-100/100.000 habitantes8-13. Diversos estudios señalan un aumento dramático en la incidencia de sepsis en las últimas décadas, que han ido desde 82,7/100.000 habitantes en los Estados Unidos de América (E.U.A.) el año 197914-16 hasta llegar a alcanzar cifras tan altas como 240,4/100.000 habitantes en el año 200011,14, con una tasa de crecimiento de 1,5% anual en los próximos años11,14. Presenta además una prevalencia de 1,38-2% en pacientes hospitalizados y hasta 75% en los pacientes en UCI11,13,14,17-20, y una incidencia de shock séptico de 8,2 por 100 ingresos UCI12. En Chile, la prevalencia de pacientes con sepsis en UCI es de 38,8%, de los cuales 40,2% cumple además criterios de shock séptico21.

La mortalidad por sepsis se incrementa a medida que aumenta la gravedad del cuadro22-27; se ha reportado una mortalidad de 20 a 50% en E.U.A.13,14,17-20 y de 25,9% a nivel nacional, para los pacientes que presentaron sepsis21, alcanzando cifras de mortalidad de hasta 46 a 60% en aquellos pacientes con shock séptico12. La alta mortalidad de esta entidad refleja la importancia de determinar qué factores se encontrarían asociados a un mayor riesgo de muerte.

Los eventos fisiopatológicos de la sepsis están determinados por múltiples factores (ambiente, microorganismos, y principalmente, la defensa del hospedero)28, que generan el desequilibrio entre mediadores pro y anti-inflamatorios, amplificando la respuesta inflamatoria local normal frente a la infección; se genera así un proceso inflamatorio sistémico intravascular maligno29, con compromiso de tejidos sanos a distancia, y de características autodestructivas, que, de perpetuarse, resulta en una disfunción multi-orgánica30,31. En un invididuo inmunocompetente, la respuesta pro-inflamatoria local vía interleukinas (FNT, IL-1) y su amplificación sistémica debido al desequilibrio que ocurre, determina la activación exagerada de eventos fisiológicos tales como: aumento en la producción de linfocitos T y B, incremento plasmático de inmunoglobulinas, activación de macrófagos, PMN y elevación de las proteínas de fase aguda, entre otros31-33. Algunos de estos eventos fisiopatológicos sépticos son pesquisados y cuantificados mediante pruebas de laboratorio, tales como el recuento leucocitario, y la proteína C reactiva, entregando así información útil acerca del estado pro-inflamatorio en que se encuentra el paciente34,35.

Investigaciones realizadas en el medio nacional y mundial han demostrado que existe asociación entre parámetros de laboratorio de manera independiente, tales como procalcitonina plasmática, bilirrubinemia, recuento plaquetario o creatininemia, y una mayor mortalidad por sepsis o shock séptico cuando estos parámetros se encuentran alterados35,36. Sin embargo, no existen actualmente estudios nacionales que demuestren si pacientes en sepsis o shock séptico que presentan las globulinas totales y/o el recuento linfocitario plasmático disminuidos tendrían una mayor mortalidad.

Hipótesis

Pacientes con sepsis o shock séptico, que presentan globulinas plasmáticas y/o recuento linfocitario plasmático disminuido, tienen mayor mortalidad.

Objetivos

Determinar si existe asociación entre niveles plasmáticos bajos de globulinas totales o recuento linfocitario y mayor mortalidad, en pacientes con sepsis o shock séptico.
Determinar si niveles plasmáticos bajos de globulinas totales o recuento linfocitario son factores de riesgo de mayor mortalidad en pacientes con sepsis o shock séptico.

Pacientes y Método

Se trata de un estudio analítico de cohorte y prospectivo. Se consideraron en el estudio a los pacientes ingresados en la UCI del Hospital Dr. Gustavo Fricke de Viña del Mar, Chile, entre el 1 de junio del 2009 y el 30 de noviembre de 2009. Se reclutó a todos los ingresos que cumplieron con los criterios de inclusión definidos en este estudio.

Criterios de inclusión

Pacientes mayores de 18 años que al momento del ingreso a la UCI tenían el diagnóstico confirmado de sepsis, sepsis grave o shock séptico, de acuerdo a las definiciones categóricas de la American College of Chest Physicians1,3(ACCP), lo que fue controlado por los investigadores.

Criterios de exclusión

Se excluyó a los pacientes con historia de inmu-nosupresión o inmunodeficiencias a su ingreso: uso actual de fármacos inmunosupresores (incluido uso de corticosteroides sistémicos en cualquier dosis); sometidos a trasplantes; insuficiencia renal crónica etapa III en adelante; pacientes en hemodiálisis crónica; pacientes con el antecedente de malnutrición calórico proteica grave, evaluado a través de indicadores antropométricos: IMC < 1637, perímetro muscular braquial < 60% del valor normal (hombre: 27,3; mujer: 20,7)38, pliegue tricipital < 60% del valor normal (hombre: 10; mujer:18)38, y de valores séricos de albúmina < 2,5 g/L; transferrina < 100 mg/dL39; infección por virus de inmunodeficiencia humana; síndromes linfoproliferativos; pacientes esple-nectomizados; anemia aplástica; mieloptisis; y síndromes mielodisplásicos.

La recolección de datos fue realizada por dos observadores, mediante revisión de los registros de cada paciente admitido en el servicio antes señalado. Los pacientes fueron seguidos por los observadores diariamente desde su ingreso hasta el alta médica, traslado a un servicio de menor complejidad, o hasta su fallecimiento, con plazo límite de seguimiento a los 30 días de haber ingresado al servicio. Los datos de las variables en estudio se obtuvieron a partir de los exámenes tomados diariamente a los enfermos como parte de su cuidado habitual. Los datos recolectados fueron ingresados a una planilla creada con el Software FileMaker Pro v9.0, posteriormente llevados a una base de datos diseñada con el software Microsoft Excel 2007, y tabulados de acuerdo a su variable correspondiente, para su posterior análisis estadístico.

Se trabajó con las siguientes variables: edad, sexo, foco séptico, días UCI, mortalidad, APACHE II score al ingreso, SOFA score al ingreso, globulinas totales plasmáticas y recuento linfocitario plasmático.

Para el análisis estadístico se utilizó el software estadístico SPSS 16.0 y Stata 10.0, considerando como significativo un valor de p < 0,05. Para la descripción de variables continuas se utilizaron los estadígrafos media, desviación estándar (DS), mediana y rango intercuartil (RIC), según correspondiera. La descripción de variables cualitativas se realizó mediante frecuencias absolutas y relativas. Para determinar la distribución de las variables cuantitativas se ocupó la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las varianzas fueron comparadas mediante la prueba de Levene. Para determinar si existió asociación entre las variables se trabajó con la prueba de χ2 para variables cualitativas, la prueba t de Student si la variable dependiente cuantitativa tuvo distribución normal, y la prueba U de Mann Whitney si la variable dependiente cuantitativa presentó distribución no normal. El recuento linfocitario plasmático y las globulinas totales plasmáticas fueron analizados mediante curva de características de receptor / operador (ROC) para conocer su capacidad diagnóstica en la predicción de mortalidad. Para determinar si existía diferencia entre las áreas bajo las curvas (ABC) ROC, éstas fueron comparadas mediante la prueba de χ2 y mediante el test de Hanley y McNeil. Finalmente, se realizó un análisis multivariado mediante regresión logística con método stepwise para la estimación de riesgos, controlando por variables confundentes.

Resultados

Cumplieron los criterios de inclusión e ingresaron al estudio 103 pacientes. De los 103 pacientes, hubo 72 (69,9%) sobrevivientes, 33 (32%) de sexo femenino. Hubo 31 (30,1%) fallecidos, de los cuales 16 (15,5%) fueron de sexo femenino. La mortalidad fue similar a la registrada en las publicaciones nacionales para este grupo de pacientes21. La media de edad del grupo de fallecidos fue de 67,9 ± 10,1 años (IC 95% 64,4-71,6)

mientras que en los sobrevivientes fue de 55,7 ± 17,7 años (IC 95% 51,5-59,8). Los sobrevivientes presentaron una estadía hospitalaria media de 16,3 ± 11,3 días, no así los fallecidos que tuvieron una media de sólo 9,8 ± 8,1 días. Hubo diferencia significativa al comparar la edad, estadía hospitalaria, y scores de APACHE y SOFA de los sobrevivientes vs fallecidos (valor de p < 0,05), acorde a lo publicado en la literatura mundial40,41. Más resultados de ambos grupos se muestran en la Tabla 1.


Con respecto al foco séptico, en el grupo de pacientes que sobrevivieron el foco más frecuente fue respiratorio con 31 (43,1%) infectados, seguido por el digestivo con 29 (40,3%), urinario con 5 (6,9%), cutáneo con 4 (5,6%), encefálico con 2 (2,8%) y finalmente el cardiovascular con sólo 1 (1,4%) paciente. De los fallecidos, 13 (41,9%) fueron de foco respiratorio, 12 (38,7%) de foco digestivo, presentando los focos cutáneo, cardiovascular y urinario, 2 (6,5%) pacientes cada uno. Dichos resultados son concordantes a lo observado en otros trabajos, que informan que para sepsis y shock séptico, los sitios de infección más comunes, tanto intra como extra-hospitalarios son el pulmón, seguido del abdomen y tracto urinario42,43.

En relación al análisis univariado de los datos, hubo asociación significativa en la mediana del recuento linfocitario diario medido a partir del 3er día y mortalidad. También hubo diferencia entre el promedio acumulado del recuento linfocitario a partir de los cuatro primeros días, y el promedio del recuento linfocitario de la estadía completa, con mortalidad (valor de p < 0,05) (Tabla 2). El ABC de la curva ROC del recuento linfocitario medido al 3er día fue de 0,68 (IC 95% 0,53-0,82), con sensibilidad y especificidad de 75 y 52% respectivamente para un punto de corte de 510 linfocitos/mm3. El recuento linfocitario medido al cuarto día tuvo un ABC de 0,71 (IC 95% 0,59-0,84), con sensibilidad de 81% y especificidad de 57% para un punto de corte de 570 linfocitos/mm3 (Figura 1 y Tabla 3).

El ABC de la curva ROC para el promedio del recuento linfocitario de los cuatro primeros días fue de 0,63 (IC95% 0,51-0,76), mientras que el ABC del promedio del recuento de la estadía completa fue 0,66 (IC95% 0,53-0,78) (Figura 1 y Tabla 3).


Figura 1. Pacientes con sepsis. Curvas ROC del recuento linfo-citario vs mortalidad.

Al comparar el ABC de las curvas ROC para las variables: recuento linfocitario al tercer día, recuento al cuarto día, promedio de los recuentos linfocitarios de los cuatro primeros días y promedio de la estadía completa, no se observó diferencia significativa entre ellas (valor de p > 0,05) (Figura 2).


Figura 2. Pacientes con sepsis. Comparación entre curvas ROC de recuento linfocitario. *χ2 = 3,07 (valor de p = 0,38); *z de Hanley y McNeil < 1,96 (valor de p > 0,05).

Las mediciones diarias de las globulinas plasmáticas no dieron diferencia significativa entre fallecidos y sobrevivientes en relación a mortalidad (valor p > 0,05). Sí se observó diferencia en el promedio acumulado de las mediciones diarias de las globulinas totales plasmáticas a partir del día 22 (valor de p = 0,049), y el promedio de las mediciones diarias de las globulinas durante la estadía completa, con la mortalidad (valor de p = 0,042). Sin embargo, se descartó profundizar en su análisis por no ser diferencias clínicamente relevantes.

Al realizar el análisis multivariado de los recuentos lin-focitarios vs mortalidad, se consideraron como variables confundentes la edad, estadía, y scores APACHE y SOFA al ingreso. Sin embargo, el método stepwise sólo estimó el score SOFA como variable a considerar en el modelo de regresión logística. Al incluir las variables en estudio en el modelo de regresión, el recuento linfocitario bajo medido desde el primer día apareció como factor de riesgo de mayor mortalidad (OR 3,67, IC 95% 1,027-13,11) (valor de p < 0,05) (Tabla 4). No hubo co-linealidad entre las variables del modelo.


Discusión

En el presente estudio se demostró una asociación significativa entre un recuento linfocitario bajo y mayor mortalidad a partir del tercer día de medición, pero también en el cálculo del promedio acumulado del recuento linfocitario a partir de los cuatro primeros días y en el promedio linfocitario del total de días que el paciente residió en UCI (valor de p < 0,05). Se determinó una capacidad diagnóstica global de 68% para la medición del recuento linfocitario al tercer día, con una sensibilidad aceptable (75%) y especificidad baja (52,2%). Estos resultados podrían a futuro permitir utilizar al recuento linfocitario como una herramienta diagnóstica que ayude al clínico a reconocer aquellos pacientes con mayor riesgo de fallecer, cuando se obtiene un recuento linfocitario menor a 510 linfocitos/mm3 en el tercer día de estadía en UCI. Estos hallazgos no deben ser interpretados con la intención de trasmitir que la presencia de un recuento linfocitario bajo al tercer día deba sellar el pronóstico de un enfermo, ni fomentar una conducta menos agresiva en estos pacientes. La importancia de identificar pacientes con elevado riesgo de morir como consecuencia de la injuria séptica, a través de la determinación del recuento linfocitario, permitiría reconocer enfermos que podrían requerir monitoreo o intervenciones de mayor complejidad para reducir su mortalidad. En otras palabras, los potenciales resultados de esta investigación pueden constituir un elemento para optimizar el cuidado de los pacientes críticos con sepsis grave. El recuento de linfocitos bajos pareciera ser entonces sólo un marcador de gravedad de la injuria séptica, pero no debe entenderse como un factor pronóstico inicial (primeras 48 hrs).

La comparación entre curvas ROC para las mediciones de los recuentos linfocitarios a distintos días demostró que no existe un rendimiento significativamente diferente entre ellas. No obstante, en el contexto clínico de un paciente con sepsis o shock séptico, aquella medición que asocie precozmente un pronóstico más ominoso para el paciente será la herramienta más útil, y entre las analizadas, el recuento linfocitario a partir del tercer día se presenta como la medición más temprana y confiable. El análisis multivariado demostró además que el recuento linfocitario medido precozmente sería un parámetro independiente de riesgo de mayor mortalidad.

El recuento diario de globulinas plasmáticas bajo su valor normal no demostró una diferencia significativa con mayor mortalidad. El promedio acumulado de las mediciones diarias de globulinas a los 22 y 30 días sí lo hizo, pero clínicamente no es útil ni relevante como parámetro predictor de mortalidad por ser muy tardío. Es posible que un tamaño de muestra insuficiente no haya permitido establecer una diferencia significativa, ó que exista un proceso fisiopatológico de base donde el papel de los linfocitos B productores de inmunoglo-bulinas no haya sido el principal evento en el proceso inflamatorio.

Los mecanismos y las bases moleculares para la inmu-nosupresión inducida por sepsis aún no están totalmente establecidos. Se han descrito alteraciones tanto en la respuesta inmune innata como adaptativa44. Se ha observado, en forma particular, un aumento de la apoptosis de células efectoras inmunes45. Dos importantes vía para la apoptosis son activadas: la extrínseca o mediada por el receptor iniciador de muerte caspasa-8, que involucra la superfamilia de los receptores de FNT; y la vía intrínseca o vía caspasa-9 mitocondrial, que interactúa con los miembros pro-apoptosis y los anti-apoptosis de la familia de los BCL-246. Se ha descrito además un shift desde un fenotipo inmune TH1 hacia un fenotipo TH2 anérgico, y se ha sugerido que podría existir una regulación hacia arriba de proteínas inhibitorias, ó una regulación hacia abajo de proteínas co-estimuladoras47. Recientemente se han identificado moléculas que parecieran tener un rol inmunomodulador esencial, tales como el receptor PD-1 (programmed death-1), miembro de la superfamilia B7-CD28, expresada en la superficie de células T CD4 y CD8 y cuya activación inhibiría la proliferación de las células T, la producción de citoquinas, y atenuaría la función de las células T citotóxicas47.

Se ha visto una marcada pérdida de linfocitos B, células T CD4 y células dendríticas, lo cual disminuye la producción de anticuerpos, activación de macrófagos y presentación de antígenos, respectivamente48. Se ha observado además un aumento de las células T reguladoras y de células supresoras derivadas de líneas mieloides, que han sugerido un rol importante de estas células en la progresión y disfunción inmune47. La importancia potencial de la depleción de linfocitos es ilustrada en estudios con animales, que muestran que la prevención de apoptosis de linfocitos aumentaría la sobrevida49. El enfoque de los esfuerzos en el diseño de nuevas terapias dirigidas a bloquear el proceso pro-apoptótico, mejoraría entonces la sobrevida de los pacientes con sepsis.

El seguimiento de los pacientes por 30 días podría ser una limitación que este estudio presentó. Se requiere entonces de estudios que realicen seguimientos por un período de tiempo más largo. En cuanto a la recolección de datos, un estudio multicéntrico permitiría extrapolar las conclusiones obtenidas a una población mayor. Respecto al tamaño de muestra, sería conveniente aumentar el número de participantes en el estudio para disminuir posibles errores aleatorios.

Sería interesante a futuro estudiar la asociación entre recuento linfocitario bajo y mayor mortalidad, analizando según el origen de la sepsis. Además sería sugestivo considerar dicha asociación por subgrupos de linfocitos, ya que el papel fisiopatológico de este tipo de leucocito pudiese ser distinto según el origen de la sepsis.

Nuestros resultados orientan hacia nuevas líneas de investigación que busquen la existencia de un posible mecanismo inhibidor o bloqueador de la apoptosis linfocitaria en sepsis, el cual podría mejorar la sobrevida en este grupo de pacientes.

Agradecimientos. Cordialmente agradecemos a Carlos Merino, médico Intensivista y Hematólogo del Hospital Dr. Gustavo Fricke, a Victoria Novik, Endocrinóloga del Hospital Dr. Gustavo Fricke, y a Felipe Martínez, becario de Medicina Interna de la Universidad de Valparaíso, por su constante colaboración, esfuerzo y dedicación en la corrección y análisis de este trabajo; y a todos los médicos y becarios residentes de la Unidad de Cuidados Intensivos de dicho hospital por su disposición.

 

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Fuente de financiamiento: ninguna. Conflictos de interés: ninguno.

Recibido: 19 de enero de 2011 Aceptado: 30 de enero de 2012

Correspondencia a: Rodrigo Conlledo Villalobos rodrigoconlledo@hotmail.com