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Revista chilena de infectología

Print version ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.26 no.4 Santiago Aug. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182009000500016 

Rev Chil Infect 2009; 26 (4): 378-381

REVISTAS DE REVISTAS

 

Resistencia a inhibidores de neuraminidasa

Neuraminidase inhibitor resistance after oseltamivir treatment of acute influenza A and B in children. Stephenson I, Democratis J, LackenbyA, McNally T, Smith J, PareekM, et al. Clin Infecí Dis 2009; 48: 389-96.

Introducción. Oseltamivir, inhibidor de la neuraminidasa (IN) aprobado para el tratamiento y profilaxis de influenza estacional, podría disminuir la transmisión y mortalidad en el escenario de una nueva pandemia. La resistencia post-tratamiento es < a 0,5%) y 4%> en adultos y niños, respectivamente. En Japón la resistencia de A/ H1N1 y A/H3N2 es 16 y 18%> en cada caso y los niños tratados con influenza B mantienen una excreción persistente. En comparación con los adultos, los niños tienen una excreción prolongada, con concentraciones de antivirales disminuidas. En Japón la dosificación utilizada es de 2 mg/kg dos veces al día. Este estudio tiene como objetivo evaluar el uso de oseltamivir dosificado en base al peso y la aparición de resistencia.

Metodología. El estudio fue realizado en Leicester, Reino Unido, de abril a junio de los años 2006 y 2007. Se enrolaron niños con influenza entre 1 a 12 años, que fueron tratados con oseltamivir en base a un rango de peso, cada 12 horas por 5 días con el siguiente esquema: < 15 kg 60 mg/d, 15-23 kg 90 mg/d, 24-40 kg 120 mg/d y > 40 kg 150 mg/d. Se excluyeron aquellos con alergia a oseltamivir, inmunocomprometidos, tratamiento concomitante en que fuera necesario un ajuste de dosis o problemas en obtener una muestra respiratoria. Aislamiento viral. Se realizó un aspirado nasofaríngeo al momento de la consulta, a los 4-7 días y 8 a 12 post tratamiento. Durante el segundo año se tomaron muestras a los 13-16 días. La sintomatología se registró durante las visitas. En el año 2007 se estudió a los contactos a los 5-16 días de diagnosticada la influenza del caso índice. Pacientes: se estudiaron 64 niños, dos fueron excluidos por una infección mixta con influenza A y B y seis en que no fue posible aislar el virus. Se determinó la concentración inhibitoria 50%> a oseltamivir y zanamivir. La subtipificación de influenza se realizó por RPC de la hemaglutinina en tiempo real y los genes de resistencia se determinaron por secuen-ciación. Análisis estadístico: se usó pruebas de %2 para variables no continuas y Fisher con observaciones esperadas < a 5. En variables con distribución normal se usó T de Student y Mann Whitney en las no normales.

Resultados. Se estudiaron 64 niños, 35 en el año 2006 y 29 el año 2007. De éstos, 34 tenían A/H3N2, 11 A/H1N1 y 19 influenza B. En 58 se aisló el virus pre-tratamiento. El promedio de edad fue de 3 años. A los 4-7 días se detectó el virus por RPC en 73,4 % y por cultivo en 40,6%. A los 8-12 días 33,9% por RPC y 1,9% por cultivo. En el año 2007, 79,3% de las muestras obtenidas los días 13-16 fueron negativas por RPC y cultivo, todas H3N2. Los niños con resistencia a oseltamivir fueron manejados en forma ambulatoria, con evolución afebril al 5-6° día y asintomáticos al 8-10° día. La media de edad fue de 3 años. Todos eran sanos a excepción de una niña con miastenia gravis. No había diferencias demográficas en los niños enrolados, uno de origen asiático con A/H1N1. Un 15,6%o de los padres adhirieron al tratamiento en forma parcial. Los niños con influenza resistente no presentaron síntomas de mayor gravedad o duración, en comparación con los afectados por cepas sensibles. De estos últimos, estaban sintomáticos al 4°-5° día: 62,5 % H3N2, 66,7% H1N1 y 62,5%o influenzaB. Alos 8-12 días la infección sintomática disminuyó a 25%o, 28,6%oy 0%, respectivamente; todos eran H3N2. La resistencia encontrada fue de 27,3% en H1N1; 2,9% H3N1 y 0% en influenza B. La mutación en H3N2 fue R292K y en H1N1 H274Y. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa en relación a la duración de la excreción, de acuerdo al subtipo estudiado. En los contactos se detectó 16% de H3N2 por RPC y 14%o por cultivo, sin disminución de la concentración inhibitoria 50%o y sin evidencias de resistencia.

Discusión y conclusiones. Con el uso de oseltamivir en una dosificación basada en rangos de peso, se detectó resistencia en 4 niños: 3 con H1N1, 1 H3N2 y ninguno con influenza B. La resistencia es mayor en el subtipo H1N1, que es consistente con estudios realizados en Japón. No se observó diferencias en la excreción y aclaramiento de la infección, lo que se contrapone a otros estudios que demuestran una excreción prolongada y disminución de la eficacia de oseltamivir en influenza B. La dosificación en mg/kg alcanza 20%o menos del valor plasmático, especialmente en pacientes bajo 5 años de edad. La vigilancia de la susceptibilidad a IN del virus influenza A es necesaria para establecer recomendaciones de tratamiento, especialmente con el subtipo H1N1.

Comentario. Algunos subtipos de influenza presentan resistencia a amantadina que va en aumento, en el país entre los años 2001 y 2002 se encontró 0% resistencia y el año 2005 92,3%o. La resistencia a oseltamivir es menor a la de amantadina y más frecuente que a zanamivir. Este fenómeno es descrito en niños más que en adultos, los que excretan el virus por períodos prolongados. El uso en Japón de oseltamivir en dosis por kilo de peso, al tener una mayor eliminación, favorece el uso de dosis sub-óptimas de oseltamivir y la aparición de resistencia. La dosificación por escala de rangos de peso en cambio aporta dosis mayores. La resistencia a oseltamivir se creía que no era prevalente en la comunidad, pero por estudios fenotípicos y genotípicos se ha determinado un aumento de la resistencia, que no parece estar relacionada al uso de antivirales. El subtipo H3N2 se mantiene sensible a los IN y resistente a amantadina. El H1N1 no ocasiona cuadros de mayor gravedad pero sí complicaciones en inmunosuprimidos. La aparición del nuevo subtipo A/H1N1 a partir de una cepa porcina, obliga a mantener la vigilancia de la susceptibilidad a Plos IN y evitar su uso en profilaxis y tratamientos que no sean justificados, para evitar la aparición de resistencia. Se debe considerar en algunos casos el uso de zanamivir y tratamientos asociados con amantadina.

 

Leonor Jofré M.

Laboratorio de Microbiología Clínica ISP

 

Referencias

1.- Moscona A. Global transmission of oseltamivir resistant influenza. New Engl J Med 2009; 10: 353-6.        [ Links ]

2.- Poland G A, Jacobson R M, Ovsyannikova IG. Influenza virus resistance to antiviral agents: a plea for rational use. Clin Infect Dis 2009; 28: 1254-6.        [ Links ]

3.- Meijer A, Lackenby A, Hungnes O, Lina B, van der Werf S, Schweiger B, et al. Oseltamivir resistant influenza virus A(H1N1), Europe, 2007-08 season. Emerg Infect Dis 2009; 15: 552-60.        [ Links ]