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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.26 n.3 Santiago jun. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182009000400003 

Rev Chil Infect 2009; 26 (3): 220-226

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Estudio multicéntrico de la vigilancia de la susceptibilidad in vitro a tigeciclina en Santiago de Chile

Multicenter study on the monitoring of in vitro susceptibility to tigeeyeline in Santiago, Chile

 

Patricia García C., Chrystal Juliet L., Alejandra Fernández V., Marcela San Martín S., Marcela Cifuentes D., Lorena Porte T., Stephanie Braun J., Loriana Castillo D., Maggie Vechiola H., Cecilia Tapia P., Andrea Sakurada Z., Leonardo Chanqueo C., Marusella Lam E., Mónica Espinoza P., y Daniel Curcio F.

Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago
Departamento de Laboratorios Clínicos (PGC, MLE, MEP)
Hospital Del Salvador, Santiago (CJL,AFV)
Hospital Barros Luco Trudeau, Santiago (MSMS)
Hospital San Borja-Arriarán, Santiago (MCD)
Hospital Militar, Santiago (LPT, SBJ)
Hospital Mutual de Seguridad, Santiago (LCD)
Hospital San José, Santiago (MVH)
Hospital San Juan de Dios, Santiago (CTP, LCC).
Hospital Sótero del Río, Santiago (AS)
SRL, Buenos Aires, Argentina
(DCF)

Dirección para correspondencia


The objective of this multicenter study was to determine tigeeyeline susceptibility rates, measured by agar diffusion, in nine hospitals in Santiago and to compare these rates with other antimicrobials. Each center studied 20 strains per month. All intermedíate and fully resistant strains as well as 10% of susceptibile strains were also studied by the broth microdilution method. Overall, 2301 strains were studied displaying the foliowing susceptibility rates for tigeeyeline: 100% for Streptococcus sp, Enterococcus sp, and E. coli respectively, 99.8% for Staphylococcus sp, 93% for Klebsiella and 80% for Acinetobacter baumarmii. For Proteus, Providencia and Morganella the susceptibility rates were 4%. For cefotaxime-resistant Klebsiella and imipenem-resistant A. baumarmii susceptibility rates were 95% and 80% respectively. The agar diffusion and broth dilution method were 100% concordant for tigeeyeline susceptible strains but only 27% for resistant or intermedíate strains represented mostly by Acinetobacter baumannii. The majority of these strains (57/59) proved to be susceptible after retesting. The great majority (96,6%) of strains tested from nine Chilean hospitals proved to be susceptible to tigeeyeline with exception for Proteus, Providencia and Morganella (66% resistance). Using the agar diffusion method for measuring tigeeyeline susceptibility to A. baumannii may be misleading.

Key words: Tigeeyeline, susceptibility, agar diffusion method.


Resumen

Para conocer la susceptibilidad a tigeciclina por difusión en agar en nueve hospitales de Santiago y comparar la susceptibilidad con otros antimicrobianos, se diseñó este estudio multicéntrico. Cada centro estudió 20 cepas mensualmente. Las intermedias, resistentes y 10%o de las susceptibles se re-testearon y estudiaron por microdilución en caldo. Se incluyeron 2.304 cepas. Fueron susceptibles a tigeciclina Strep-tococcus sp (100%o), Enterococcus sp (100%), E. coli (100%o), Staphylococcus sp (99,8%), Klebsiella pneumoniae (93%) y Acinetobacter baumannii (80%). En Proteus, Providencia y Morganella la susceptibilidad fue 4%o. Klebsiella resistente a cefotaxima y Acinetobacter resistente a imipenem, 95%o y 80%o fueron susceptibles a tigeciclina, respectivamente. La concordancia en cepas susceptibles y en las enviadas como resistentes o intermedias (A. baumannii) fue 100%o y 27%o respectivamente. El re-testeo confirmó que la mayoría eran susceptibles. Los patrones de susceptibilidad bacteriana muestran muy buena actividad in vitro a tigeciclina. La resistencia in vitro de A. baumannii por difusión en agar debe interpretarse con precaución.

Palabras clave: Tigeciclina, susceptibilidad, difusión en agar.


INTRODUCCIÓN

Tigeciclina (Tygacil®, Wyeth Pharmaceuticals) es un antimicrobiano que pertenece a la familia de las glicilciclinas, derivada de la molécula de minociclina, emparentada con las tetraciclinas, que presenta al igual que éstas, un amplio espectro antibacteriano. El desarrollo de este derivado, que incorpora el radical N,N-dimetilglicilamido en la posición 9 de la minociclina, evita los dos principales mecanismos de resistencia a tetraciclinas: la protección ribosomal (genes tetM o tetO), y los condicionados por bombas de eflujo (como tetA-tetE de enterobacterias y Acinetobacter sp y tetK en Staphylococcus sp) y ha mejorado el espectro de acción antibacteriana1,2.

El mecanismo de acción, al igual que las tetraciclinas, es la inhibición de la síntesis proteica por unión a la sub-unidad ribosomal 30S (uniéndose en una orientación diferente que las tetraciclinas), donde bloquea la entrada del ARN-t al ribo soma3.

Su comercialización fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) en junio de 2005, y posteriormente, por la European Medicines Agency (EMEA) en abril de 2006, para el tratamiento empírico, en monoterapia, de infecciones intra-abdominales, de piel y tejidos blandos, tanto en el hospital como las adquiridas en la comunidad, incluyendo apendicitis complicadas, perforaciones y abscesos intra-abdominales, infecciones profundas de tejidos blandos, quemaduras y úlceras infectadas4-6.

Tigeciclina representa un gran avance en la terapia antimicrobiana ya que es activa frente a bacterias resistentes grampositivas y gramnegativas. La actividad de tigeciclina se ha estudiado ampliamente, tanto in vitro como in vivo, sobre una gran variedad de patógenos7-13. Entre los microorganismos gramposi-tivos aerobios es activa sobre Streptococcus pneumoniae, incluyendo las cepas resistentes a penicilina; Staphylococcus aureus (sensibles y resistentes a meticilina, VISA y VRSA), Staphylococcus epidermidis (sensibles y resistentes a meticilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes y Streptococcus grupo anginosus (S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus avium, Enterococcus casseli-flavus y Enterococcus gallinarum (sensibles y resistentes a vancomicina) y histeria monocytogenes.

La actividad sobre bacterias gramnegativas incluye a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Enterobacter sp, Ci-trobacter freundii, Citrobacter sp, Serratia marcescens, Serratia sp y Aeromonas hydrophila, con buena actividad sobre las enterobacterias productoras de (ß-lactamasas de espectro expandido (BLEE). También es activa sobre Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Eikenella corrodens y algunos no termentadores como Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia y Burk-holderia cepacia. La actividad sobre Pseudomonas aeruginosa y sobre especies de Proteus y Providencia es limitada presentando CIM90 > 8 µg/ml.

Existen los siguientes puntos de corte aprobados por la FDA para microdilución en caldo: categoría sensible para S. aureus (sensible o resistente a meticilina) con CIM < 0,5 µg/ml, categoría sensible para Streptococcus grupos A, B, C y G y para E. faecalis con CIM < 0,25 µg/ml. Enterobacterias, A. baumannii y Proteus sp, Providencia sp y Morganella sp se consideran sensibles si la CIM es < 2 µg/ml, intermedias si la CIM es de 4 µg/ml y resistentes si la CIM es > 8 µg/ml14. Para el método de difusión en agar se utilizan discos con una carga de 15 µg de tigeciclina15. En algunas cepas de Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp y Morganella sp se han descrito CIMs a tigeciclina más elevadas, explicado por la presencia de algunas bombas de eflujo complejas16-18.

Dado que en Chile se estaban efectuando estudios clínicos fase 3, era necesario conocer el comportamiento in vitro de cepas chilenas causantes de infección. Con la colaboración de Wyeth-Argentina, se diseñó un estudio multicéntrico cuyos objetivos fueron conocer la sensibilidad in vitro a tigeciclina mediante el método de difusión en agar, determinar los patrones de susceptibilidad bacteriana a tigeciclina en diferentes hospitales de Santiago y comparar las cifras de susceptibilidad a tigeciclina con la de otros agentes antimicrobiano s.

MATERIAL Y MÉTODO

El estudio fue diseñado para realizar la vigilancia de la susceptibilidad in vitro de cepas chilenas en nueve hospitales de Santiago de Chile, con una duración de 14 meses (desde octubre de 2005 a diciembre de 2006). Se incluyeron las cepas obtenidas de pacientes hospitalizados con infecciones clínicamente significativas, aisladas en cualquier tipo de muestra exceptuando orina. Se consideró sólo una cepa por paciente.

Cada centro determinó la susceptibilidad a tigeciclina a 20 aislados de 20 muestras clínicas procesadas mensualmente, por el método de difusión en agar con discos de 15 ug de tigeciclina provenientes del mismo lote. Las cepas intermedias y resistentes a tigeciclina más 10% de las cepas susceptibles (dos cepas por centro al mes) fueron derivadas al laboratorio de microbiología de la Pontificia Universidad Católica de Chile (centro coordinador). Además se derivaron las planillas con todos los datos individuales de los pacientes y los resultados de los datos locales obtenidos por difusión.

El laboratorio de microbiología de la Universidad Católica realizó el re-testeo de las cepas susceptibles mediante técnica de difusión. Para la evaluación de las cepas intermedias y resistentes se estudió difusión con discos y microdilución en caldo (JustOne, TREK®). Se definió cepas concordantes si la valoración de la susceptibilidad (susceptible, intermedio y resistente) eran exactamente igual entre ambos métodos probados. El control de calidad de los discos se realizó en forma semanal y de los paneles de microdilución en caldo cada vez que éstos eran utilizados. Las cepas discordantes fueron congeladas a -80°C. Para el análisis final de los datos, se completó la base de datos enviada desde Argentina, en un programa Access.

Para la categorización de las cepas se utilizaron los puntos de corte recomendados por la FDA (Tabla 1) y para el control de calidad los recomendados por el CLSI (Tabla 2) durante 200619.




RESULTADOS

En el período de estudio se incluyeron 2.304 cepas provenientes de los nueve centros hospitalarios participantes de Santiago de Chile. El análisis de los datos generales se efectuó considerando el total de las cepas. Además, se realizó un análisis de las cepas enviadas para re-testeo con el fin de evaluar concordancia entre los centros participantes y el centro coordinador (Figura 1).


La mayoría (45%) de las muestras desde donde se aislaron las cepas en estudio fueron hemocultivos, es decir, correspondían a infecciones sistémicas (Tabla 3).


Distribución de las bacterias aisladas (Tabla 4). Un 44% correspondió a Enterobacterias, excluyendo Proteus sp, Providencia sp y Morganella sp, que sólo representaron 3,6% de los microorganismos estudiados. Un 39,4% de las cepas fueron cocáceas grampositivas (Staphylococcus sp, Enterococcus sp y Streptococcus sp). Un 9% de las bacterias estudiadas correspondieron a A. baumannii y sólo 2,2% a P. aeruginosa.


Susceptibilidad a tigeciclina por difusión en agar, categorizada por género bacteriano (Tabla 5). El 100% de Streptococcus sp, Enterococcus sp y E. coli fueron susceptibles a tigeciclina, al igual que 99,8% de Staphylococcus sp, 93% de Klebsiella sp y 80% de A. baumannii. En cambio, en el grupo Proteus sp, Providencia sp y Morganella sp, la susceptibilidad fue 4% y en P. aeruginosa fue 2%.


Resultado comparativo de tigeciclina versus otros antimicrobianos en Klebsiella sp y A. baumannii (Figuras 3 y 4). En Klebsiella sp resistente a cefotaxima (91 cepas), 95% fueron sensibles a tigeciclina y en A. baumannii resistente a imipenem (50 cepas), 80% fueron sensibles a tigeciclina.




 

Concordancia y discordancia entre centros evaluados

Con respecto a las cepas que fueron derivadas al centro coordinador para re-testeo por discos, todas las cepas enviadas como sensibles fueron confirmadas como tales (100% de concordancia) (Figura 2). Sin embargo, de las 300 cepas enviadas como resistentes (101) o intermedias (199), hubo 218 cepas discordantes (73%). De estas 218 cepas, hubo 162 catalogadas por los centros participantes como intermedias y que resultaron sensibles al ser evaluadas en el centro coordinador y 56 cepas consideradas resistentes por los hospitales que fueron catalogadas como susceptibles o intermedias en el centro coordinador (Tabla 6). Para definir las discordancias se tomó una muestra representativa de 59 cepas que se re-testearon por el método de referencia (microdilución en caldo). La mayoría de las cepas discordantes correspondieron a A. baumannii (40%), seguidos de K. pneumoniae (24%) (Figura 5). De las 59 cepas re-testeadas, 47 habían sido catalogadas como resistentes por los centros. La micro-dilución en caldo determinó que 45 eran sensibles y que dos eran intermedias. Las 12 cepas restantes catalogadas como intermedias por los centros, resultaron sensibles en la evaluación realizada por el centro coordinador.




DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio multicéntrico muestran que la susceptibilidad bacteriana a tigeciclina mediante el método de difusión en agar con discos de 15 µg, en nueve hospitales de Santiago es alta en el grupo de las cocáceas grampositivas y en las enterobacterias tipo E. coli y K. pneumoniae. Esto es coincidente con lo reportado en la literatura científica, en que las CIM90 de S. aureus, Staphylococcus coagulasa negativa, Enterococcus sp y S. pneumoniae fluctúan entre ≥ 0,06 y 0,5 ug/mL y, aproximadamente 95% de todas las Enterobacteriaceae son susceptibles a tigeciclina20. Como era esperable, en el grupo Proteus sp, Providencia sp y Morganella sp, la susceptibilidad fue menor al 5%, probablemente debido a la presencia de bombas de eflujo del tipo AcrAB. Un fenómeno similar explicaría la alta resistencia observada en P. aeruginosa, en que los sistemas multibomba MexXY-OprM, MexAB-OprM, MexCD-OprJ y MexEF-OprN le confieren resistencia intrínseca a tigeciclina21.

Es importante destacar que la mayoría de las cepas incluidas en el estudio chileno fueron aisladas de hemocultivos, lo que comprueba la trascendencia clínica de los aislados. Además, la distribución por grupo bacteriano fue relativamente homogénea: 44% de las enterobacterias no Proteus sp, Providencia sp y Morganella sp, 40% de las cocáceas grampositivas y 12% de los bacilos gramnegativos no fermentadores, con un número importante de cepas de A. baumannii estudiadas, lo cual confiere mayor validez a los resultados obtenidos.

En el análisis comparativo de la susceptibilidad a tigeciclina en A. baumannii resistente a carbapené-micos y Klebsiella sp resistente a cefalosporinas de tercera generación, destaca que tigeciclina muestra una excelente susceptibilidad in vitro (80 y 95%, respectivamente), tal como lo describe la literatura médica (Henwood et al. reportan actividad contra 80% de los aislados de Acinetobacter sp)22-24. Este hecho permite considerar a tigeciclina como una buena alternativa de tratamiento en bacterias multiresistentes, que ya son una realidad en las Unidades de Cuidados Intensivos de nuestro país.

El análisis inicial de las concordancias permitió evidenciar una concordancia total con las cepas susceptibles; las discordancias se produjeron sólo en las cepas enviadas por los centros como intermedias y resistentes. Sin embargo, el porcentaje más alto correspondió a cepas informadas inicialmente como intermedias, en que los errores fueron menores. En las cepas derivadas al centro coordinador como resistentes hubo 30% de errores mayores, siendo todas éstas corroboradas como errores mayores por microdilución en caldo. La gran mayoría de estas discordancias se observaron en cepas de A. baumannii.

Debido a lo anterior, los autores consideran que la valoración de la susceptibilidad a tigeciclina mediante el método por difusión en agar requiere precaución para A. baumannii, más aún a la luz de la reciente descripción de bombas de eflujo25,26 en esta especie bacteriana. Además, está en estudio un cambio en los puntos de corte para difusión en agar en A. baumannii, pues investigaciones recientes muestran mejor correlación con el método de referencia27,28. No obstante, debe considerarse la eventual ocurrencia de errores primarios en el método por difusión que pueden ser explicados por la pérdida de potencia de los discos de tigeciclina en el tiempo y por factores inherentes al medio de cultivo29. Por esto, los autores recomiendan el re-testeo con microdilución en caldo frente a cepas de A. baumannii intermedias o resistentes a tigeciclina. Este estudio multicéntrico permitió conocer las cifras locales de susceptibilidad a tigeciclina en cepas de pacientes hospitalizados con infecciones clínicamente significativas. La susceptibilidad observada es coincidente con la literatura científica. El método de difusión en agar requiere ser corroborado por técnica de dilución en cepas resistentes, especialmente A. baumannii.

 

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Este estudio fue financiado por Laboratorios Wyeth Inc. y corresponde a los datos chilenos de un trabajo colaborativo con Argentina.

Recibido: 30 de junio 2008 Aceptado:21 de enero 2009

Correspondencia a:
Patricia García C. pgarcia@med.puc.cl