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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.20 n.2 Santiago  2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182003000200002 

Rev Chil Infect (2003); 20 (2): 89-98

 

Antibióticos intratecales en pacientes adultos

ALBERTO FICA C.1

Intrathecal administration of antibiotics in adult patients

Intrathecal administration of antibiotics can be accomplished either by intralumbar or intraventricular route allowing a high and/or prolonged antibiotic concentration in the cerebrospinal fluid (CSF). Increase of ventriculitis rates associated to CNS shunts that involve multiresistant microorganisms has made relevant this route of administration due to the limited penetration of antibiotics active against multiresistant organisms through the blood brain barrier. Aminoglycosides and vancomycin are the most common antibiotics used for this purpose. In order to accomplish bactericidal activity and due to its concentration-dependent mechanism, aminoglycosides should reach concentrations 8 to 10 times above the MIC of a given Gram negative bacilli. Doses of 2 to 5 mg for gentamicin and 30 mg for amikacin every 24 h allow this purpose and has been associated to clinical cure in several reports. Vancomycin attains its bactericidal activity by a time-dependent mechanism and the best predictor of clinical efficacy is the time area under the curve (AUC) above the MIC. Doses of 20 mg every day assure an adequate temporal exposition to the drug if trough concentrations of 5 to 10 µg/ml are obtained, and have been related to clinical efficacy. Intrathecal concentrations for these antibiotics are higher and therapeutically effective when they are administered through intraventricular route than by intralumbar puncture. Intraventricular antibiotics are indicated when a patient affected by ventriculitis does not improve despite maximal-doses systemic antibiotic therapy and/or CSF remains positive for microorganisms. In order to secure efficacy, intraventricular antibiotics should be implemented with removal of the ventricular drain associated to infection. Experience with quinuspristin/dalfopristin or linezolid for the treatment of staphylococcal ventriculitis is yet scarce.

Key words: Ventriculitis, Intratechal antimicrobials, Cerebrospinal fluid, Vancomycin, Aminoglycosides.

Introducción

Los antimicrobianos administrados por vía intratecal son necesarios en algunas infecciones del sistema nervioso central (SNC) para proveer, en un medio carente de mecanismos fagocíticos, concentraciones bactericidas de compuestos que tienen una baja penetración por la barrera hematoencefálica.

La administración intratecal considera la administración intralumbar o intraventricular de medicamentos y no reemplaza la terapia sistémica para controlar la infección fuera del SNC.

Los compuestos intratecales más utilizados corresponden a aminoglucósidos y vancomicina debido a la existencia y emergencia de infecciones asociadas a bacilos Gram negativos o cocáceas Gram positivas resistentes. Estos procesos incluyen meningitis o ventriculitis, en general de carácter nosocomial y asociadas a procedimientos neuroquirúrgicos y/o derivaciones ventriculares externas o internas. Las intervenciones quirúrgicas para efectuar un drenaje del LCR en pacientes con hidrocefalia hipertensiva se han expandido progresivamente en el país y las complicaciones infecciosas agregan una morbilidad o mortalidad considerable, de allí la relevancia de conocer esta forma terapéutica. Este documento trata especialmente de las ventriculitis e infecciones asociadas a drenajes ventriculares externos.

Aspectos diagnósticos de las ventriculitis

El diagnóstico de ventriculitis asociada a un drenaje ventricular no ha sido estandarizado. El espectro de alternativas incluye un cultivo del LCR, más de un cultivo positivo o la asociación de cultivos positivos con pleocitosis e hipoglucorraquia (o aumento de proteínas)1. Algunos autores exigen además la existencia de fiebre a cambios en el estado mental y otros consideran la pleocitosis y la hipoglucorraquia en ausencia de cultivos positivos. Lozier et al, proponen discriminar entre sospecha de infección, infección asociada a un drenaje ventricular o ventriculostomía y ventriculitis propiamente tal (Tabla 1). Para estos autores, en presencia de un drenaje ventricular, la simple alteración de los niveles de glucosa, proteínas o un aumento en la celularidad del LCR, no es evidencia suficiente para asegurar la existencia de infección. La sospecha se establece cuando estos cambios son progresivos y los cultivos son negativos. La infección asociada a drenaje requiere que estos cambios progresivos se asocien a un resultado microbiológico positivo pero sin evidencias de síntomas neurológicos atribuibles. Finalmente, el diagnóstico de ventriculitis se establece ante la presencia de síntomas neurológicos, fiebre, y cambios citoquímicos en el LCR, aún cuando no exista confirmación microbiológica. También se ha propuesto utilizar determinaciones de lisozima (> 2,5 mg/mL) y lactato (> 2,1 mmol/L) en el LCR para detectar casos de ventriculitis2.

No se puede establecer un valor absoluto de parámetros citoquímicos para indicar o sospechar infección, ya que algunas patologías provocan cambios evolutivos en las características del LCR. Por ejemplo, la hemorragia subaracnoidea se acompaña de hipoglucorraquia progresiva y un cultivo aislado puede indicar sólo contaminación. Tampoco se ha demostrado que el cultivo o estudio citoquímico rutinario del LCR a través del drenaje, permita identificar los casos de infección en forma más precoz que lo permitido por las manifestaciones clínicas y por ello no se recomienda su uso1,3.

Agentes microbianos asociados a ventriculitis

Diferentes autores señalan a las cocáceas Gram positivas como los agentes más frecuentes de infección asociada al drenaje ventricular1. El más importante de ellos corresponde a Staphylococcus epidermidis, secundado por Staphylococcus aureus. Los bacilos Gram negativos entéricos (por ejemplo Escherichia coli, Serratia sp o Enterobacter sp) o no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii) son etiologías de importancia progresiva que han complicado las posibilidades terapéuticas por su estrecha asociación con multiresistencia4,5.

Los reportes sobre la presencia de diferentes especies de cándida en el LCR son infrecuentes e incluyen C. albicans, C. parapsilosis y otras. Su relevancia clínica no es discutida cuando aparecen varios cultivos positivos para levaduras; sin embargo, un cultivo aislado probablemente sólo refleja una colonización y no una infección. Estos casos se asocian a valores de glucorraquia y celularidad normales en el LCR y ambas condiciones se pueden discriminar mediante una punción lumbar, ya que en casos de colonización, los cultivos del LCR obtenidos por vía lumbar son negativos6.

Penetración de antibióticos al LCR

El volumen de LCR alcanza aproximadamente a 130 ml en pacientes adultos y se recambia 4 a 5 veces cada día. La penetración de los antimicrobianos administrados por vía sistémica depende fundamentalmente de su lipofilia o hidrofilia. Otros factores contribuyentes incluyen la magnitud de la inflamación meníngea, sistemas de transporte activo hacia el LCR, la unión a proteínas plasmáticas o el efecto de los corticoesteroides. Compuestos lipofílicos como quinolonas y rifampicina penetran fácilmente al LCR, en forma independiente al grado de inflamación meníngea. En contraste, la penetración de b-lactámicos y vancomicina depende de la existencia de una barrera hematoencefálica inflamada.

Los antimicrobianos no son metabolizados en el SNC y la concentración de los compuestos administrados por vía sistémica depende de su penetración y eliminación. Las concentraciones máximas no son alcanzadas al mismo tiempo que las logradas en el plasma, aunque la vida media de estos compuestos (ya sea si son aplicados vía sistémica o intraventricular) es, en general, superior a la observada en el plasma y ello permite intervalos de administración más prolongados. Se ha descrito un sistema de transporte activo para penicilina y ceftriaxona, de baja capacidad, que explica la obtención de concentraciones máximas en el LCR más rápido que lo permitiría su hidrofilia7.

A pesar de la entrada limitada de los b-lactámicos al LCR, la alta susceptibilidad de los patógenos comunitarios clásicos de meningitis bacteriana aguda (MBA), asegura que se sobrepase varias veces la CIM descrita para estos agentes8. Por ejemplo, para Haemophilus influenzae el rango de concentración descrito en LCR para ceftriaxona es de 2,1 a 7,2 µg/mL, varias veces superior a los valores descritos de CIM90 para este fármaco (0,01 µg/mL). De la misma manera, el rango de concentraciones obtenidas con penicilina en el LCR es de 0,8 a 9,6 µg/mL, también superior al valor de CIM90 para cepas de Streptococcus pneumoniae susceptibles a este compuesto (0,03 µg/mL). El fenómeno es similar con Neisseria meningitidis, universalmente susceptible a penicilina. Concentraciones activas o útiles de antimicrobianos también se pueden lograr con terapia sistémica para algunos bacilos Gram negativos entéricos no resistentes tales como E. coli, con un valor de CIM90 0,25 µg/mL para cefotaxima o ceftriaxona9.

Tratamiento de agentes resistentes por vía
sistémica para bacilos Gram negativos y
cocáceas Gram positivas

La disponibilidad de quinolonas, cefalosporinas de cuarta generación (cefepime), carbapenémicos (meropenem), y combinaciones de b-lactámicos con inhibidores de b-lactamasas (sulbactam/ampicilina), han permitido en algunos casos el tratamiento de infecciones del SNC por bacilos Gram negativos multiresistentes. Estos compuestos logran concentraciones apropiadas en el LCR para agentes comunitarios de MBA y han sido utilizados en ensayos comparativos con resultados similares a los obtenidos con cefalosporinas de tercera generación o con otros esquemas disponibles9-11. Estudios randomizados con meropenem en altas dosis (40 mg/kg dosis equivalentes a 2 g cada 8 h en adultos) han logrado concentraciones en el LCR entre 0,3 y 6,5 µg/mL, superiores a las concentraciones obtenidas con dosis inferiores (0,1 a 2,8 µg/mL con dosis de 20 mg/kg dosis)12. En adultos sin meninges inflamadas, la concentraciones máximas de meropenem en el LCR han sido menores (~0,6 µg/mL); sin embargo, las concentraciones obtenidas en el LCR con altas dosis de meropenem (con o sin meninges inflamadas), permiten asegurar la inhibición de las enterobacterias que se manifiestan susceptibles en el antibiograma para este compuesto10,13. No obstante, estas concentraciones pueden ser marginales o claramente insuficientes para superar las CIM90 de meropenem contra P. aeruginosa (CIM90 ~ 3 µg/mL) o A. baumannii (4 a 6,4 µg/mL), también involucrados como posibles agentes de ventriculitis10,14,15. Meropenem ha sido utilizado exitosamente en pacientes con ventriculitis por P. aeruginosa16, pero con selección de cepas resistentes in vivo en el manejo de pacientes con ventriculitis por A. baumannii17.

A pesar de que imipenem comparte las bondades antibacterianas asociadas a meropenem, no se considera una alternativa terapéutica en el tratamiento de las infecciones del SNC por su asociación ocasional con cuadros convulsivos en pacientes adultos con factores predisponentes que reciben altas dosis o en pacientes pediátricos previamente sanos18. Cefepime también ha sido asociado a neurotoxicidad con convulsiones y coma en pacientes que desarrollan insuficiencia renal sin ajuste de dosis19.

Este último compuesto, también puede ser considerado como una alternativa en el tratamiento de infecciones del SNC por especies bacterianas multiresistentes; posee una penetración al LCR semejante a las cefalosporinas de tercera generación y las concentraciones obtenidas en equilibrio antes de la siguiente dosis (> 1 µg/mL) superan los valores de CIM90 de algunos agentes nosocomiales tales como E. coli (CIM90 0,06 µg/mL), Citrobacter freundii (CIM90 0,5 µg/mL) o Enterobacter sp. (CIM90 1 µg/mL). Sin embargo, estos valores resultan insuficientes para Klebsiella pneumoniae (CIM90 2 µg/mL) o P. aeruginosa (CIM90 32 µg/mL)20. Este compuesto ha sido utilizado exitosamente en algunos casos de infecciones por bacilos Gram negativos en altas dosis (2 g cada 8 h e.v.)21.

Ampicilina/sulbactam también ha sido utilizado en el tratamiento por vía sistémica de meningitis por A. baumannii multiresistentes o por agentes comunitarios11. La penetración de sulbactam al LCR es adecuada cuando éste es aplicado por vía endovenosa22 y menor cuando es aplicado por vía intramuscular o cuando no hay inflamación meníngea23,24. Las concentraciones de sulbactam/ampicilina deben sobrepasar los 4 y 8 µg/ml, respectivamente en el LCR, ya que estos valores representan el punto de corte para cepas susceptibles. Estudios en pacientes pediátricos con meningitis han permitido corroborar la penetración de ambos compuestos al LCR y la obtención de concentraciones útiles para agentes susceptibles23. La utilización de altas dosis (ampicilina 2 g - sulbactam 1 g cada 3 ó 6 horas por vía e.v.), ha permitido el tratamiento de pacientes con infecciones del SNC por A. baumannii, algunos de ellos asociados a ventriculitis o drenajes ventriculares25,26. Los valores de CIM90 de sulbactam sobre esta especie se aproximan a 8 µg/mL, sin presentar este compuesto una actividad sinérgica con ampicilina, aunque ha sido utilizado exitosamente en infecciones no severas por este agente27. El efecto bactericida de sulbactam sobre A. baumannii es transitorio y resulta ser más pronunciado con concentraciones superiores a la CIM (4 x CIM), las que son difíciles de obtener en el LCR15; ello podría explicar resultados parciales obtenidos en el manejo de infecciones del SNC por esta especie25.

Las fluoroquinolonas tienen una buena penetración al LCR y no requieren dosis intratecales complementarias. Concentraciones bactericidas efectivas contra bacilos Gram negativos pueden lograrse con aumentos de las dosis parenterales a 400 mg cada 8 horas. Estas dosis permiten concentraciones cercanas a 1 µg/ml en el LCR28.

La reciente disponibilidad de linezolid y de quinupristin/dalfopristin, antimicrobianos activos contra cocáceas Gram positivas resistentes a cloxacilina o vancomicina, podría facilitar el manejo de las ventriculitis asociadas a estos agentes29,30. A pesar de que teóricamente estos compuestos podrían reemplazar la necesidad de vancomicina intratecal y que se ha descrito su uso exitoso por vía intravenosa para el manejo de pacientes afectados por meningitis o ventriculitis, la experiencia con ambos compuestos es aún anecdótica y no han sido aprobados para infecciones del SNC31-33. Las concentraciones valle de linezolid obtenidas en el LCR luego de su administración endovenosa (1,46 a 7 µg/mL) tienden a superar la CIM90 descrita para Staphylococcus spp resistentes o susceptibles a meticilina y Enterococcus faecium o E. faecalis (2 µg/mL); este compuesto ejerce un efecto sólo bacteriostático contra ellos y podría limitar el éxito terapéutico en este compartimiento34-36. Por otra parte, quinupristin/dalfopristin también carece de un efecto bactericida contra E. faecium, no es activo contra E. faecalis, requiere una vía central para su aplicación, está asociado a mialgias y artralgias en un número significativo de pacientes (~10%) y su penetración al LCR parece ser limitada29,30. Dosis de quinupristin/dalfopristin de 1 a 5 mg al día por vía intratecal han sido utilizadas con éxito ocasional junto a otras terapias para el tratamiento de pacientes con meningitis causada por E. faecium resistente a vancomicina33. Un resumen de las alternativas terapéuticas por vía sistémica para infecciones por agentes resistentes se presenta en la Tabla 2.

Los límites de la terapia sistémica con antimicrobianos están dictados por la existencia de infecciones del SNC provocadas por bacilos Gram negativos o por cocáceas Gram positivas resistentes a las alternativas por vía sistémica y por la baja penetración de los antimicrobianos aún activos para estos agentes. En estas condiciones, sólo la administración intratecal asegura concentraciones terapéuticas adecuadas. La emergencia de infecciones nosocomiales del SNC por bacilos Gram negativos entéricos o no fermentadores e integrantes del género Staphylococcus resistentes, ha hecho relevante el conocimiento y manejo de la administración intratecal de antimicrobianos. Los compuestos propios de este escenario corresponden a gentamicina, amikacina y vancomicina. La resistencia de los bacilos Gram negativos a cloranfenicol o ampicilina, compuestos que tienen una buena penetración, impide su uso actualmente.

Aspectos farmacocinéticos y
farmacodinámicos

Los principios terapéuticos de las infecciones del SNC señalan que la eficacia está relacionada con la obtención de concentraciones bactericidas apropiadas en el sitio de infección, ya que la inhibición bacteriana es insuficiente en un ambiente con mecanismos fagocíticos ausentes o a lo más, presentes en forma transitoria. Sin embargo, el efecto bactericida de un antimicrobiano no se logra de la misma forma para todos los antimicrobianos. Dos grandes modelos de acción han emergido sobre el efecto bactericida y la eficacia terapéutica. Uno de ellos, propio de los b-lactámicos, relaciona el efecto bactericida al tiempo en que la concentración del compuesto está sobre la CIM entre 2 dosis (T > CIM). Para un efecto apropiado y dependiendo del agente y antimicrobiano específico, estos fármacos deben estar sobre la CIM al menos 40 a 60% del intervalo de tiempo entre 2 dosis7,37,38. Los carbapenémicos requieren menos tiempo sobre la CIM que las penicilinas (T > CIM ~40% para estos últimos) y éstas a su vez menos tiempo que las cefalosporinas (T > CIM ~50%) para asegurar un efecto bactericida y una eficacia terapéutica38. El otro modelo, denominado concentración-dependiente, indica que el efecto bactericida está determinado por la cantidad de veces que la concentración máxima o pico del antimicrobiano sobrepasa la CIM (C pico/CIM). Este modelo es propio de los aminoglucósidos y de las fluoroquinolonas38. Sin embargo, las fluoroquinolonas evidencian un comportamiento mixto en las infecciones del SNC con un patrón tiempo-dependiente y también concentración-dependiente7. Vancomicina no tiene un efecto bactericida concentración-dependiente, se comporta bajo un modelo tiempo-dependiente y el mejor predictor de su eficacia terapéutica es el tiempo en que el área bajo la curva se encuentra sobre la CIM (AUC > CIM)38.

Aminoglucósidos. Como se ha mencionado, el efecto bactericida de los aminoglucósidos es dependiente de la concentración del antimicrobiano y ella debe sobrepasar la CIM ~ 8 a 10 veces para asegurar un efecto bactericida adecuado. Este principio es pivotal para lograr la erradicación microbiológica y permitir la curación. El valor de CIM ante gentamicina para cepas susceptibles de bacilos Gram negativos, incluyendo P. aeruginosa, es de 4 £ µg/mL y para amikacina, de 16 µg/mL. Las cepas susceptibles de estas especies tienen en general cifras de CIM muy inferiores a estos límites.

La concentración de estos compuestos luego de la administración intratecal debe permitir alcanzar ³ 8-10 x [CIM] en el LCR (³ 32-40 µg/mL para gentamicina y ³ 128-160 µg/mL para amikacina)39,40. El efecto bactericida no es tiempo-dependiente en los aminoglucósidos y sólo es necesario alcanzar transitoriamente estas concentraciones elevadas.

La aplicación de una dosis ventricular de 10 mg de gentamicina ha permitido alcanzar concentraciones máximas de 80 µg/mL y dosis de 2,5 mg han estado asociadas a concentraciones máximas entre 10 a 130 µg/mL30,41. La dosis intraventricular recomendada de gentamicina es de 2 a 5 mg por día. En el caso de amikacina, la dosis intraventricular recomendada es de 30 mg al día o 0,3 µg/mL estimado de LCR. Estas dosis han permitido alcanzar concentraciones superiores a los 140 µg/mL en el LCR42. En contraste, la terapia sistémica con estos compuestos no permite alcanzar concentraciones bactericidas en el LCR (£ 3 µg/mL para gentamicina o £ 6 µg/mL de amikacina).

Diferentes series de casos han demostrado la eficacia terapéutica de gentamicina o amikacina intratecal para el tratamiento de infecciones por agentes susceptibles y la seguridad y baja toxicidad de este antimicrobiano40-45. A pesar de que el único estudio randomizado disponible para este antimicrobiano (desarrollado con lactantes) no logró demostrar un efecto positivo para gentamicina, la literatura y evidencia respalda mayoritariamente su uso, debido a los sesgos descritos en el trabajo original (ver más adelante)46-49. La relación establecida entre un aumento de los niveles de endotoxina e interleukina-1b y un pronóstico desfavorable en aquellos pacientes lactantes que recibieron terapia intraventricular con gentamicina, también esta influenciada por estos sesgos ya que fueron elaborados con una fracción de los pacientes incluidos en el estudio criticado50.

Vancomicina. Las concentraciones de vancomicina en el LCR no superan en general, 5 a 6 µg/mL, luego de la administración parenteral de este compuesto. En contraste, las concentraciones alcanzadas con una dosis intratecal de 20 mg llegan en promedio a los 200 a 300 µg/mL de LCR y niveles valle de 20 µg/mL. Estas concentraciones son superiores a los valores de CIM90 descritos para cepas estafilocóccicas resistentes a cloxacilina o meticilina. Para S. aureus resistentes a cloxacilina esta cifra es 1 µg/mL y para Staphylococcus coagulasa negativa también resistentes, esta cifra es de 2 µg/mL. Aproximadamente 20% de las cepas del género Staphylococcus son tolerantes a vancomicina, es decir presentan una gran diferencia entre la concentración bactericida mínima (CBM; hasta 16 µg/mL) y la CIM51.

El efecto bactericida de vancomicina está asociado a la exposición mantenida del compuesto sobre las cepas susceptibles, y concentraciones antes de la siguiente dosis de 5 a 10 µg/mL implican que se ha logrado esta exposición y un valor adecuado de AUC > CIM52. En este sentido, el efecto bactericida de vancomicina es tiempo-dependiente y no se incrementa al aumentar las dosis y concentración máxima en forma local. El efecto bactericida de vancomicina no es modificado por la presencia de proteínas en el sitio de infección. Sin embargo, la presencia de biopolímeros (slime), como ocurre por ejemplo en la superficie de un drenaje ventricular externo colonizado por Staphylococcus coagulasa negativa, incrementa la CBM en varias diluciones aunque no modifica la CIM. En estas condiciones es fácil lograr una inhibición bacteriana pero no la esterilidad del LCR, a no ser que se remueva el cuerpo extraño. El efecto bactericida de vancomicina se obtiene lentamente y se requieren ~ 48 horas para lograr una reducción significativa de una población bacteriana determinada52.

En un paciente pediátrico con alergia a vancomicina se utilizó exitosamente teicoplanina sistémica e intratecal (10 mg) para el manejo de ventriculitis por Staphylococcus coagulasa negativa53. Sin embargo, teicoplanina es menos activa que vancomicina contra aislamientos de Staphylococcus coagulasa negativa (CIM90 de 1 a 12 µg/mL con teicoplanina versus valores de 1 a 4 µg/mL para vancomicina). Lo opuesto ocurre con S. aureus. Es probable que en adultos se requieran dosis intraventriculares > a 10 mg (similares a vancomicina) en caso de plantearse su uso contra diferentes especies estafilocóccicas, en parte por la menor actividad contra el grupo coagulasa negativa, porque teicoplanina tiene un menor efecto bactericida que vancomicina y porque su efecto disminuye en presencia de proteínas54. Al igual que para los aminoglucósidos, diferentes series de casos demuestran la eficacia terapéutica del uso de vancomicina intratecal55,56.

Cefalosporinas, anfotericina B y otros antimicrobianos. La aplicación de b-lactámicos intratecales ha sido relegada a un nivel histórico por la disponibilidad de compuestos similares con buena penetración al LCR (por ejemplo cefotaxima, ceftriaxona o cefepime) y por la toxicidad asociada al uso intratecal de ellos. Las manifestaciones adversas del uso intratecal incluyen paraplejia, hemiplejia, radiculitis o convulsiones y han sido observadas ante penicilina, cefazolina y otros b-lactámicos39. De la misma manera, el uso intratecal de anfotericina B no es necesario en la mayor parte de las infecciones fúngicas debido a los resultados obtenidos con la terapia sistémica con este compuesto57, a la disponibilidad de antimicóticos alternativos como fluconazol o voriconazol58,59 y a la descripción de efectos adversos mayores con el uso intratecal, tales como mielopatía, delirio, parkinsonismo, radiculitis y alteraciones visuales39. En casos de mala respuesta al tratamiento sistémico se puede utilizar una dosis intratecal diaria de 0,1 a 0,5 mg por aproximadamente 10 días, en el caso de infecciones por Candida sp asociadas a un drenaje ventricular39. Las fluoroquinolonas evidencian un comportamiento mixto del efecto bactericida en las infecciones del SNC por lo que se debe asegurar una dosis efectiva7.

Variaciones en la concentración local de
antimicrobianos en el LCR

El LCR es un ultrafiltrado del plasma, producido en los plexos coroideos y que circula en un sentido céfalo-caudal. Esta dirección determina varios aspectos que modifican la concentración local de antimicrobianos, de acuerdo a su lugar de administración:

· La concentración de un antimicrobiano en los ventrículos cerebrales es mayor cuando el compuesto se administra directamente en ellos. En contraste, su concentración es notoriamente menor cuando el compuesto se aplica por vía intralumbar. Por ejemplo se ha señalado que la concentración promedio en ventrículos alcanza un rango de 0,0 a 2,1 µg/mL con la administración intralumbar versus cifras de 12 a 40 µg/mL con la administración intraventricular directa de gentamicina41.

· La llegada de antimicrobianos hacia caudal está limitada desde el territorio ventricular en aquellos casos donde hay obstrucciones al flujo del LCR.

· La presencia de hidrocefalia aumenta el volumen de distribución y disminuye la concentración local del antimicrobiano. La magnitud de esta disminución no es importante siempre y cuando se utilicen dosis apropiadas60.

· La existencia de limitaciones al flujo céfalo-caudal del LCR prolonga la vida media de los compuestos administrados por vía intratecal en el compartimiento donde fueron administrados.

· La existencia de un drenaje ventricular externo facilita la eliminación de un antimicrobiano determinado, disminuyendo su vida media.

La importancia de la remoción del drenaje
ventricular

La presencia de un drenaje ventricular externo o interno asociado especialmente a una infección por S. epidermidis, Candida sp o Pseudomonas sp, permite la formación de una biopelícula que aumenta notoriamente la CBM del microorganismo y limita la esterilización del LCR61. En estas circunstancias, la remoción del catéter de drenaje asegura la curación de la infección. La tasa de curación puede superar el 90% cuando se considera el retiro del catéter de drenaje en el tratamiento versus cifras inferiores a 50% cuando éste permanece in situ55.

En el caso de infecciones por levaduras, la remoción del catéter o drenaje ventricular es fundamental para asegurar las posibilidades de una terapia eficaz. El género Candida, también está asociado a la síntesis de una película de biopolímero que antagoniza el efecto fungistático o fungicida de diferentes compuestos. A pesar de que la terapia sistémica con anfotericina B está asociada a una baja penetración al LCR39, los reportes indican que una remoción del catéter asociada a una terapia sistémica con este compuesto, ha permitido curar una fracción importante de los pacientes afectados62.

Toxicidad

La información sobre la toxicidad de los aminoglucósidos intraventriculares es discordante. Los reportes derivados del estudio cooperativo sobre meningitis neonatal que señalaban una evolución adversa con mayor letalidad asociada a gentamicina intraventricular en comparación a gentamicina más ampicilina sistémica en el manejo de pacientes con meningitis neonatal, han sido criticados por la multiplicidad de sesgos en el diseño del trabajo en desmedro del grupo que recibió terapia intratecal. En efecto, se critica que los pacientes con gentamicina intratecal iniciaron su tratamiento en forma más tardía, presentaron una mayor frecuencia de bacilos resistentes a gentamicina, alcanzaron a recibir un escaso número de dosis por diferencias en la severidad inicial del cuadro, se incluyeron muertes no relacionadas al uso de antimicrobianos en el grupo intratecal y se efectuaron más cambios de tratamiento no especificados en el grupo sin terapia intratecal46,47,49,63. Por otra parte, la gentamicina era aplicada con punciones repetidas sobre los ventrículos, una forma de administración que aporta un riesgo intrínseco al procedimiento y que no es utilizada actualmente por el riesgo de porencefalia. Esta información es diferente a la obtenida con numerosos otros estudios que señalan que los aminoglucósidos administrados por vía intratecal se asocian en general a escasos efectos adversos y que se consideran compuestos relativamente seguros39,42,44,60. En particular no están asociados a nefrotoxicidad cuando son utilizados en forma intratecal aislada y los posibles efectos ototóxicos han sido inconstantes y sólo observados en algunos reportes. No obstante, la administración de gentamicina intralumbar ha provocado en ocasiones dolor radicular y aracnoiditis39.

De la misma manera, la experiencia señala que el uso de vancomicina es, en general, bastante seguro y sólo existe un reporte aislado de confusión mental transitoria39,55.

Forma de administración y duración del
tratamiento

Los antimicrobianos intratecales deben ser administrados diluidos en solución salina al 9‰ estéril y sin preservantes. El volumen habitual a utilizar es de 2 ó 5 mL y se debe remover inicialmente un volumen similar antes de colocar la dosis, para evitar aumentos de la presión intracerebral. Para asegurar la entrada del antimicrobiano, la dosis administrada puede ser seguida de un volumen equivalente de solución salina (por ejemplo 2 ml de solución con antimicrobiano seguido de 2 ml de solución salina). Parte del volumen extraído puede ser enviado a cultivo y/o estudio citoquímico, teniendo cuidado de no enviar los primeros 2 ml de muestra que representan el espacio muerto del drenaje. Para asegurar la distribución adecuada del antimicrobiano en todo el LCR, se debe interrumpir el circuito por 1 a 3 horas aproximadamente56,64. Los antimicrobianos intratecales han sido mayoritariamente usados hasta obtener una mejoría clínica y varios cultivos negativos de LCR, aunque la duración precisa del tratamiento no ha sido establecida. Las dosis habituales y las diluciones para los tres antimicrobianos más usados se señalan en la Tabla 3.

Indicaciones potenciales de antimicrobianos
intratecales

El uso de antimicrobianos intratecales no es imperativo en todas las infecciones del SNC, incluso aquellas asociadas a agentes resistentes. Su uso está claramente indicado en aquellos casos con infección asociada a un drenaje o ventriculitis donde no existen alternativas sistémicas disponibles y donde a pesar de la terapia sistémica no se ha logrado una mejoría del paciente o una esterilización del LCR. Otras indicaciones potenciales incluyen el tratamiento de una infección asociada a un drenaje ventricular cuando no es posible plantear su retiro o reemplazo. La eficacia del uso profiláctico de antimicrobianos intratecales en presencia de un drenaje ventricular, no ha sido claramente demostrado65,66. Un resumen de los aspectos comentados en esta publicación se entrega en la Tabla 4.

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1 Sección de Infectología. Departamento de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile.

Recibido: 8 de enero 2003
Aceptado: 7 de mayo 2003

Correspondencia a:
Alberto Fica Cubillos
E-mail: afica@ns.hospital.uchile.cl