MESA REDONDA

Moderador: MIGUEL O'RYAN
L. MIGUEL NORIEGA R., MARCELO WOLFF R., HÉLIO S. SADER y JOSÉ COFRÉ G.

Asistente: ¿Están utilizando en Brasil los aminoglucósidos en una dosis diaria o los utilizan en la dosificación convencional?.

H. S. Sader: No en infecciones por enterococo, sí la utilizamos para infecciones por Gram negativos, pero para Gram positivos en general preferimos las dosificaciones convencionales porque pienso que no hay muchos estudios que avalen la dosis única diaria contra Gram positivos.

P. González: Este año el Ministerio de Salud envío una norma que debería ser aplicada en todos los hospitales, consistente en una pesquisa activa de colonización por enterococo resistente a vancomicina. Algunos hospitales ya las están llevando a cabo, nosotros como grupo de Epidemiología de la Sociedad estamos trabajando para entregar una forma más fácil que la preconizada por el Ministerio para realizar una buena detección in vitro. Existen problemas técnicos y lo más probable es que tengamos que disponer de placas de screening de vancomicina, ya que tal como lo demostró el Dr. Sader, los discos no están validados como una forma fácil de hacer una selección de la cepa.

M. O'Ryan: Me gustaría una opinión de los infectólogos sobre su experiencia con Enterococcus resistente.

M. E. Pinto: Este tema es relevante dentro de la literatura nacional y una vedette dentro de todos los congresos internacionales de Infectología. En Chile nos parecía una situación bastante remota, sin embargo está cambiando. En el año 98 se hizo un estudio de la prevalencia de enterococo resistente a vancomicina en flora intestinal y ya encontramos algunas cepas con sensibilidad intermedia a vancomicina. Correspondían a E. faecium, no hemos detectado hasta la fecha E. faecalis resistentes a vancomicina y continúa siendo una bacteria tratable con ampicilina. En términos generales no existiría resistencia a ampicilina en nuestro país. En E. faecium la resistencia a ampicilina es de 20 a 30%; la opción terapéutica después de ampicilina es vancomicina.

Ahora, la existencia de enterococos resistentes a vancomicina parecía una cosa lejana; sin embargo, a raíz de una investigación de colonización intestinal por este agente, apareció ya en el primer semestre de 2000 el primer caso de E. faecium resistente en alto nivel a vancomicina, en un paciente con un absceso renal como agente único, teniendo la certeza que era el causal de la infección. Ahora, según la norma que el Ministerio elaboró, ya tenemos 4 cepa de resistencia a alto nivel y 18 cepas con resistencia intermedia. De tal manera que la aparición de resistencia a vancomicina en cepas de Enterococcus es una realidad en nuestro país. Si en este minuto el enterococo es relativamente infrecuente dentro de las patologías clínicas, podría transformarse en un patógeno hospitalario mucho más frecuente, llegando a los niveles que tiene en EUA: segundo o tercer lugar como causa de infección intra hospitalaria. De tal modo que todas las recomendaciones que vienen en la norma ministerial deben ser revisadas muy cuidadosamente por todos los grupos clínicos y de laboratorio de los distintos hospitales, adoptando una posición muy activa frente al problema para evitar la diseminación de estas cepas al interior de los hospitales.

H. S. Sader: La vigilancia es extremadamente importante. En el Hospital Santa Marcelina ya teníamos más de 100 casos de colonización mucho antes de aparecer los primeros casos de infección; estos casos fueron detectados por la vigilancia de muestras de heces de pacientes internados en terapia intensiva. Es importante efectuar esta vigilancia para impedir la diseminación de enterococos porque cuando se detecta la infección normalmente ya ha ocurrido la diseminación.

M. O'Ryan: ¿Cuál es la posibilidad que esta resistencia a vancomicina que surgió para ente-rococo sea transferida a otros microorganismos como S. pneumoniae y veamos resistencia de neumococo a vancomicina por transferencia de genes?.

H. S. Sader: Es una pregunta muy interesante. Se ha conseguido transferir los genes de resistencia a vancomicina desde enterococo a S. aureus en laboratorio, pero tan solo como situación experimental. Parece no ser muy fácil la transferencia de ese gen in vivo a cepas de neumococo, se trata de un gen muy grande que difícilmente la bacteria consigue transferir, pero no es imposible. Hemos de tener cuidado para que esto no ocurra, reduciendo el uso de vancomicina y otros glicopéptidos.

Pregunta: En la asociación establecida de estenosis hipertrófica del piloro y uso de eritromicina en recién nacidos, ¿qué porcentaje de niños tuvo hipertrofia pilórica?, Si practico la prevención de coqueluche con azitromicina o claritromicina ¿se podría esperar que también se produjera ese evento?

M. Morales: Este fenómeno fue descrito en EUA. Se trató a 121 niños en el esquema profiláctico y de ellos, 7 fueron los casos afectados. Como se explicó, era una incidencia bastante mayor que la conocida históricamente en esa zona del país. Cuando llamó la atención esto, se revisó la literatura encontrándose 2 reportes previos que habían tratado de encontrar una relación entre eritromicina y estenosis hipertrófica del piloro del período de recién nacidos. Un reporte del año 80 citaba el caso en un niño expuesto por lactancia materna a eritromicina, y después había reporte de 2 casos más. La explicación para esta reacción adversa estaría en la exposición a receptores gástricos de motilina común para todos los macrólidos; por lo tanto, toda la familia de macrólidos tendría el mismo problema. De ahí que surgiera la inquietud de buscar otras alternativas terapéuticas para este grupo etario.

Moderador: Dr. Cofré, por favor ¿cuál sería su comentario sobre el uso de macrólidos alternativos para Bordetella pertussis?.

J. Cofré: Al día de hoy el grupo de fármacos de elección para B. pertusssis sigue siendo los macrólidos, superan la actividad in vitro de otros grupos como cotrimoxazol, cloranfenicol, amoxicilina y ampicilina y los estudios de eficacia en erradicación bacteriológica favorecen a los macrólidos. Segundo punto interesante es que la resistencia de B. pertussis a macrólidos es excepcional, hay tan solo 3 casos reportados en la literatura hasta el presente, de resistencia in vitro documentado por altísimas CIMs a macrólidos y estrechamente correlacionada con fracaso en la erradicación bacteriológica. Sin embargo, y a pesar de que no se ha implementado una vigilancia sistemática a lo largo del mundo, los antecedentes reportados por centros de referencias europeos y americanos, no apoyan la tesis de una resistencia diseminada. Hago este comentario porque muchos médicos están pensando en nuestro medio que es planteable la resistencia a macrólidos cuando hacen el diagnóstico de enfermedad por B. pertussis a través de una IFD positiva, tratan al paciente y el test vuelve a salir positivo; entonces vuelven a hacer tratamiento y entran en una confusión conceptual. Sería peculiar que en Chile estuviéramos viendo un fenómeno que no está descrito prácticamente en el mundo, de manera que la explicación debería ir por otro lado.

Ahora, otras alternativas a la eritromicina dentro del grupo de macrólidos tienen actividad in vitro similar, no existe ventaja in vitro de los nuevos macrólidos miocamicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina, etc. Se han efectuado algunos ensayos en Italia y Japón, en pequeños grupos de no más de 30 enfermos, que demuestran una eficacia bacteriológica similar de azitromicina y de claritromicina respecto de eritromicina. En un protocolo se ensayó claritromicina durante 7 días, y en el otro fue azitromicina en dosis mayores a las habituales, 15 mg/kg/día durante 7 días, pero la información es bastante reducida. De manera que si uno pone la balanza a la amplísima experiencia que hay con eritromicina y la poca información que hay con otros macrólidos, usar macrólidos alternativos a eritromicina sería más bien una indicación basada en una hipotética similar eficacia bacteriológica, con el aval de una buena actividad in vitro y estimulados por una más cómoda posología.

M. Morales: Respecto a la pregunta, el problema se centra fundamentalmente en el niño muy pequeño. Quizás la mayor cantidad de casos de coqueluche o al menos los casos más graves, suelen ocurrir alrededor del período de recién nacidos y hasta dos meses de edad, antes que el niño reciba la primera dosis de vacuna. En ese grupo etario tan particular no existen estudios farmacocinético de los macrólidos nuevos, entre ellos claritromicina, y como sabemos, parte de la acción de la claritromicina está mediada por su metabolito hidroxilado en el hígado; por la inmadurez enzimática hepática me parecería aventurado utilizar en ese grupo etario la claritromicina como alternativa.

Pregunta: Ayer veíamos que en los antimicrobianos había muy poca experiencia en humanos, ¿cómo se autoriza para que un antimicrobiano sea empleado en pacientes, ¿y en Chile, quién lo autoriza?

M. Wolff: No comparto del todo esta afirmación. El desarrollo de un producto farmacéutico desde que se inicia el estudio de una molécula hasta que está en un estante de farmacia demora en promedio hasta 15 años, plazo que ha ido creciendo. Es posible que con nuevas tecnologías y cambios administrativos y en los estudios clínicos, este período se pueda abreviar, pero son tantas las regulaciones vigentes incluyendo las distintas fases preclínicas, las fases clínicas I, II, III, y después que ser licenciados, la fase IV, en todas las cuales se observa un protocolo tremendamente estricto y con un número cada vez más creciente de exigencias. En la fase clínica II se evalúa la farmacocinética de un medicamento y su primera evidencia de efecto terapéutico, en la fase III se tratan miles de personas con un acumulo de medidas de seguridad para el medicamento, en la fase IV o de postlicencia se superan las aproximadamente 10.000 personas en que se ha usado el medicamento, llegando a centenares de miles. Es en esta cuarta fase cuando efectos no descritos antes, pueden ocurrir. En este momento es básica la fármaco-vigilancia, durante ella es posible que se retiren medicamentos por efectos adversos no conocidos en las fases previas de desarrollo. Hay una serie de hitos en la historia del desarrollo de medicamentos que han determinado que se vayan aumentando los criterios de seguridad; primero fueron normas impuestas en su mayoría por EUA, luego en Europa surgieron en relación a las sulfas, después fue la talidomida que causó realmente una revolución en cuanto a los márgenes de seguridad que se les exige. Por otro lado, hay enfermedades que sin tener aún un tratamiento útil, hacen perentoria el desarrollo por lo que se establecen los llamados "fast track", caminos rápidos de investigación y tramitación, como es el caso de la terapia antiretroviral. Diría en resumen que se toma un número razonable de medidas para minimizar el riesgo de efectos adversos no esperados y evitar que acontezcan cuando el medicamento sea lanzado al uso masivo. Hay tres comisiones que dan la pauta en el mundo: la FDA en E.U.A, una comisión en Europa y la japonesa (Pharmaceutical and Food Safety Bureau), y de esas derivan todas las demás. Es muy excepcional que en Chile el Instituto de Salud Pública apruebe medicamentos que no hayan sido aprobados por ninguna de estas tres agencias corporativas.

Pregunta: ¿Por qué el segundo caso de varicela en una familia se recomienda tratar en forma intensiva o no el primero?.

J. Cofré: El aciclovir estaría indicado en un segundo caso en un grupo familiar según la Academia Americana de Pediatría. Su fundamento está en varios ensayos de eficacia clínica de aciclovir en huéspedes inmunocompetente; se demostró lo que era antiguamente observado por clínicos acuciosos: con frecuencia la varicela adquiere mayor intensidad en sus manifestaciones exantemáticas en un segundo caso familiar en comparación con el primero. Según esto el segundo paciente está en un riesgo de hacer la enfermedad más severa. Yo no comparto esa indicación, no siempre sucede así ni es clínicamente relevante la mayor intensidad de esta segunda varicela.

Pregunta: Mi consulta, más que sobre antimicrobianos, tiene que ver con los microorganismos. ¿Existe algún tipo de infección en que la población chilena sea especialmente susceptible o diferente a lo que ocurre en otras partes en el mundo?.

H.S. Sader: Con relación a las bacterias hay un aspecto interesante en Acinetobacter baumannii, no sé exactamente si sucede en Chile, pero en los países más cálidos y con alta humedad, existe una mayor incidencia en hospitales de A. baumannii. No se sabe muy bien cómo explicar esto, pero en EUA esta especie es muy excepcional y cuando aparece es en los estados del sur, lo mismo se observa en Europa. En América latina y Hong Kong es extremadamente alta la prevalencia y con tasas de resistencia muy elevadas. Algunos estudios mostraron también una variación estacional de las infecciones nosocomiales ocasionadas por A. baumannii, ocurrirían más frecuentemente en los meses más cálidos, pero no hay explicación para eso.

Moderador: El resto de la Mesa ¿tiene alguna sugerencia o alguna situación particular que le haya llamado la atención o sea relevante en nuestro país?.

J. Cofré: Bueno, una enfermedad emergente en nuestro país es el síndrome cardiopulmonar por hantavirus que tiene algunas características clínicas peculiares que no están descritas en la presentación de la enfermedad cardiopulmonar de Norte América: las manifestaciones hemorrágicas. El virus Andes está emparentado con el virus Sin Nombre descrito en EUA aunque es un poco diferente, creo que hay muchas líneas para investigar en los hantavirus en el Cono Sur de Latinoamérica.

A. Fernández: ¿Tienen experiencia ustedes sobre cefalosporinas de cuarta generación versus inhibidores de ß lactamasas frente al tratamiento de A. baumannii?. ¿Son mejores las cefalosporinas de 4^a generación?. Como microbiólogos observamos muchas veces susceptibilidad a cefepime y a sulperazona o a sulbactam/ampicilina.

L. M. Noriega: La respuesta no es fácil, no bastan impresiones de experiencias clínicas que no tabulan las diferencias observadas. Siempre debemos manejar los pacientes en forma lo más focalizada posible, si tenemos un agente identificado como es el caso de Acinetobacter. Muchas veces el uso de combinaciones con inhibidores de ß lactamasa activos sobre Acinetobacter podría ser una elección adecuada, pero es difícil adquirir una opinión clínica sólida comparativa sin haber tabulado la experiencia terapéutica. Probablemente también sean distintos los porcentajes de susceptibilidad en los diferentes centros, información imprescindible para tomar decisiones terapéuticas.

M. Wolff: Comparto totalmente lo recién expresado. Vislumbro un problema adicional con algunos medicamentos de los cuales sulperazona es un buen ejemplo. Me refiero a la dosis que usamos en adultos, en particular en los hospitales públicos. Si uno compara la dosis que se usa de sulperazona independiente de la diátesis hemorrágica que pueda inducir, las dosis usadas en otras partes son mucho más altas que las que usamos en nuestro medio, sucede con las cefalosporina en general, pero con sulperazona ocurre también. Es posible que un cierto porcentaje de los fracasos terapéuticos con sulperazona se deban a que se usan dosis muy bajas.

J. Cofré: Quiero agregar un antecedente, hace unos 5 años atrás, Vjera Triantafilo hizo una evaluación in vitro a solicitud del Laboratorio Hoechst para traer cefpirome, una cefalosporina de cuarta generación. La Dra. Triantafilo trabajaba en esa época en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile e hizo una evaluación in vitro de bacilos Gram negativos incluyendo no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa y Acinotobacter, especies con alta incidencia en su institución, y tuvo una evaluación muy desfavorable de cefpirome. En ese período, los carbapenems eran superiores a nuevas cefalosporina, específicamente a cefpirome en el Hospital J. J. Aguirre.

Asistente: Ayer se habló de las indicaciones en el uso de valaciclovir, entre ellas se citó el herpes zoster y la neuralgia post herpética, pregunto ¿si tiene algún sentido dar este medicamento en el período de neuralgia post herpética, una vez transcurrido el período agudo de la enfermedad?.

L. M. Noriega: Esta pregunta no tiene respuestas muy claras. El concepto surgió de algunas publicaciones que mostraron no sólo disminución de neuralgia post herpética con tratamiento precoz del herpes zoster, sino que demostraron que en neuralgia post herpética tardía la repetición del tratamiento podría tener algún grado de eficacia. Eso desgraciadamente no pasa de reportes no hay una evidencia sólida que lo reafirme y está en una etapa de impresiones por el momento.

Asistente: Dr. Wolff, ¿ha visto alguna relación entre terapia anti retroviral y el síndrome de reconstitución inmune con la aparición de cánceres en el paciente infectado con VIH?.

M. Wolff: Terapia anti retroviral y reconstitución inmune y cáncer. Diría que, si bien hay cáncer que claramente con la terapia anti retroviral tienen una respuesta espectacular, el sarcoma de Kaposi es uno de ellos, -personalmente pienso que a un sarcoma de Kaposi hay que tratarlo con terapia anti retroviral lo más compleja posible antes de pensar en quimioterapia y con eso, más o menos en la mitad de las veces hay hasta desaparición-, el tema fundamental es los linfomas. Si bien la experiencia de estos 4 a 5 años ha demostrado disminución de la incidencia de linfomas, esta disminución de ninguna forma tuvo la caída espectacular y drástica observada con las infecciones oportunistas. Claramente en la proporción de complicaciones que se ven ahora en los pacientes VIH, en terapia anti retroviral, los linfomas proporcionalmente ocupan un mayor porcentaje. Pero tiene que analizarse en el contexto de la tremenda reducción de infecciones oportunistas. La reducción del linfoma es real, ha sido más lenta y es posible que haya un rebote de los linfomas cuando estemos hablando de terapia anti retroviral con plazos de 10 o más años. Acaso el cáncer se exacerba así como se exacerba la tuberculosis, el "síndrome paradojal", no, no he visto eso.

Asistente: Una consulta que no se relaciona con antimicrobiano pero sí con efecto adverso a medicamento, el asunto de cisaprida y los efectos que aparecieron ahora, y de fenilpropa-nolamina porque hizo tanto eco en este último tiempo, ¿habían pasado las etapas rigurosas que decía el Dr. Wolff?. ¿Es una voz de alarma sobre la base de una estadística bien fundamentada y cuáles serían los efectos más graves que produce la fenilpropanolamina usada durante tanto tiempo en clínica?, ¿cómo que no se habían visto antes en los servicios hospitalarios estos efectos colaterales?.

M.Wolff: No tengo respuesta para la fenilpropanolamina, pero en el caso de cisaprida, creo que se ha dado fundamentalmente por sus interacciones más que por un efecto individual. La población cada vez toma más medicamentos, uno, dos o más medicamentos, y diría que la mencionada manifestación de efectos adversos se está dando no porque hay más tiempo de observación o mayor número de personas que la estén tomando sino que existe hoy un mayor número de personas que están tomando otros medicamentos.

M. Morales: En relación a la fenilpropa-nolamina, en nuestro sistema nacional de notificación de reacciones adversas, hemos recibido 5 reportes de casos de reacciones adversas graves en mujeres jóvenes constituyendo accidentes vasculares encefálicos hemorrágicos. Las pacientes la estaban tomando para reducir su peso. Además tenemos 6 reportes de reacciones adversas provocadas en niños por uso de descongestionantes orales, uno de ellos con producción de paro respiratorio que determinó una secuela neurológica importante. Con esos antecedentes pedimos una revisión de todos estos casos -si recuerdan el Comité de Fárma-covigilancia tiene una acción consultiva, le propone a la autoridad algunas medidas- y propusimos una revisión de la indicación para el uso de estos antihistamínicos, y estaban en proceso de esa revisión cuando apareció la información de la FDA. Un estudio de relación causa-efecto de la Universidad de Yale, consistió en una cohorte para demostrar la relación entre fenilpropanolamina y la aparición de estos fenómenos hemorrágicos cerebrales. La frecuencia es muy baja pero la FDA concluyó que no se justifica asumir este riesgo existiendo medicamentos alternativos. En el estudio de Yale se comprobó la evidencia de fenómenos severos hemorrágicos tanto en la administración como anti obesidad (dosis mucho mayores) como con el descongestionante nasal. Aunque es muy infrecuente la relación, poniendo en la balanza el riesgo versus beneficios, la FDA recomendó su retiro. Esperemos qué hará la autoridad sanitaria local, acaso acoge esta recomendación o si va a permitir que las personas con grandes obesidades mórbidas sean manejadas por un grupo de especialistas pudiendo recibir este medicamento.

Asistente: ¿Hay algún mecanismo o alguna organización que se esté preocupando del uso de los antibióticos en Medicina Veterinaria, en la Agricultura, que pueda estar vigilando el uso y abuso de este tipo de antimicrobianos?.

M. Wolff: Sí, hay organismos de la OMS que se preocupan de esto y de hecho se han tomado medidas importantes como prohibir el uso de ciertas quinolonas y otros medicamentos similares a vancomicina, en la producción animal, ganadera y agrícola. En Chile se habla poco de eso pero es un tema trascendente. Para quienes estén interesado en revisar este punto, se acaba de sacar un reportaje de la Academia Americana de Microbiología, no la Asociación, acerca de este tema de resistencia global en que se toca mucho ese tema, lo podemos ver en la página de Internet. Hay mucha información también en la Alianza para el Uso Prudente de Antibióticos (APUA). Uno de los temas más relevante es el uso de antimi-crobianos en la agricultura y en particular en la ganadería. Existe una tendencia a eliminarlos, hay países europeos que ya han eliminado totalmente el uso de antimicrobianos para fomentar el crecimiento animal - no se sabe con exactitud cómo actúan-, inducirían un incremento no mayor de un 10% de peso.

El sitio en internet es www.ASM.org (Asociación Americana de Microbiología) y ahí se debe hacer link con la Academia.

M. O'Ryan: Damos por terminado nuestro 1^er Curso de "Terapia Antimicrobiana", gracias por su asistencia.